Síndrome cardiorrenal agudo: Modelos y conectores corazón-riñón

Abstract

El síndrome cardiorrenal tipo 1 (SCR-1) es una lesión renal aguda (LRA) debida a un empeoramiento agudo de la función cardíaca. Más del 20% de los pacientes con insuficiencia cardíaca aguda desarrollan LRA, y la LRA predice un mal resultado. Aunque se han sugerido varias vías potenciales como conectores corazón-riñón que podrían impulsar el síndrome, existen importantes obstáculos para la investigación, como la escasez de modelos animales, la falta de biomarcadores específicos y una relación temporal y causal inconsistente entre los cambios en el flujo cardíaco y el desarrollo de la disfunción renal. Así pues, los mecanismos de la interacción entre el corazón y el riñón siguen sin estar claros, y no existe una terapia específica o eficaz para la RSC-1. Por lo tanto, esta revisión se centra en mitigar estos retos en la investigación de la RSC-1. Revisamos los modelos disponibles y nos centramos en los conocimientos mecánicos obtenidos de esos modelos. En particular, nos centramos en los mediadores no fluidos y endocrinos del SRC-1, como los mensajeros derivados del corazón que alteran la función renal y que pueden representar vías abordables en este síndrome. Dado que los conectores precisos de la interacción entre el corazón y el riñón siguen sin estar claros, se requiere el establecimiento de modelos animales y de cultivos celulares pertinentes y una mayor investigación.

© 2020 S. Karger AG, Basilea

Introducción

El síndrome cardiorrenal agudo tipo 1 (CRS-1) es una complicación común y mórbida de la enfermedad cardiovascular aguda. Se caracteriza por ser una lesión renal aguda (LRA) tras un rápido empeoramiento de la función cardíaca, como el infarto agudo de miocardio, la insuficiencia cardíaca aguda descompensada y la cirugía cardíaca (Fig. 1a). La frecuencia de la RSC-1 en las enfermedades cardiovasculares está bien documentada. Por ejemplo, el 43% de los pacientes que se recuperan de una parada cardíaca sufren RSC-1 . Los pacientes con insuficiencia cardíaca con LRA sufren una mortalidad mucho mayor que los que no tienen LRA, y la RSC-1 también se asocia con una estancia hospitalaria más larga y un mayor riesgo de reingreso. Así pues, la RSC-1 es un factor de mortalidad y morbilidad en los pacientes con enfermedades cardiovasculares. Además, los pacientes con LRA, incluidos los que presentan RSC-1, presentan un riesgo elevado de ERC. Por lo tanto, comprender la RSC-1 tiene una importancia crítica.

Relación del flujo cardíaco con el desarrollo de IRA en la RSC-1

La autorregulación de la presión y la tasa de filtración renal se describió por primera vez hace casi un siglo; por debajo del umbral de autorregulación, la reducción del gasto cardíaco conduce a la reducción de la filtración renal. Sin embargo, la relación entre la disminución del flujo y la lesión celular renal está menos clara. Parece probable que preservar/mejorar el flujo sanguíneo renal prevenga la LRA, y se recomienda un tratamiento hemodinámico dirigido a objetivos. Sin embargo, las pruebas de estas estrategias son escasas y algunos ensayos no indican ningún beneficio. Por ejemplo, en pacientes con shock séptico, el mantenimiento de una presión auricular media alta (80-85 mm Hg) no redujo la incidencia de IRA, la necesidad de tratamiento renal sustitutivo o la mortalidad en comparación con una presión auricular media más baja (65-70 mm Hg). Del mismo modo, la hipotensión intraoperatoria está ampliamente reconocida como un presagio de IRA. Sin embargo, el momento en que se produce la IRA postoperatoria es heterogéneo, y también contribuyen otras etiologías, como la exposición a nefrotoxinas, la sepsis y la intervención quirúrgica. Estos resultados indican que la reducción del flujo sanguíneo renal puede explicar sólo en parte la fisiopatología de la RSC-1. Por lo tanto, es necesario comprender el papel de los conectores cardiorrenales sin flujo.

Modelos experimentales del SRC-1

Un reto importante en la investigación del SRC-1 es el establecimiento de modelos que imiten la fisiopatología del síndrome. Los modelos experimentales de enfermedad renal y cardíaca se reducen a sistemas únicos (por ejemplo, la oclusión de la arteria coronaria utilizada para estudiar la enfermedad cardíaca y la oclusión vascular renal para estudiar la isquemia/reperfusión renal). Aunque estos modelos aportan conocimientos considerables, sólo se han estudiado de forma muy limitada los efectos de la lesión cardíaca en la fisiología renal. Es muy probable que estas investigaciones expliquen los hallazgos clínicos. Un paso fundamental es la caracterización de los modelos de lesión cardíaca con respecto a sus efectos sobre la función renal tanto a corto como a largo plazo, seguida de la investigación de los posibles mecanismos de conexión.

Para investigar en profundidad la fisiopatología de la interacción corazón-riñón en la RSC-1, se han utilizado varios modelos in vivo. Por ejemplo, se han observado la fibrosis intersticial renal y la elevación del nivel de lipocalina asociada a la gelatinasa de neutrófilos en la orina y en el plasma en un modelo de ligadura de la arteria coronaria , y se detectó una lesión podocitaria en un modelo de regurgitación aórtica . También se ha informado de que el 60% de las ratas hipertensas espontáneas (SHR) desarrollan insuficiencia cardíaca. Dado que estos animales también desarrollan proteinuria y disfunción renal, los cambios agudos en la función cardíaca de las SHR pueden ofrecer otro modelo candidato de RSC-1.

Nosotros y otros hemos modelado la disfunción cardíaca aguda y reversible utilizando la parada cardíaca y la reanimación cardiopulmonar (AC/RCP; Fig. 1b, c) en ratones. La AC se induce mediante una inyección de cloruro de potasio. Ocho minutos después, el animal es reanimado con compresiones torácicas y epinefrina. Tras la recuperación, se observa una LRA grave. Este modelo parece imitar bien la RSC-1 clínica porque la IRA inducida por la AC/RCP se debe a la isquemia sistémica y al shock cardiogénico transitorio. La RCP/AC provoca de forma fiable una disfunción renal en ratones jóvenes y viejos de ambos sexos, con una protección de las hembras que se corresponde con las observaciones clínicas. En las primeras 24 horas tras la reanimación, se observa una reducción de la diuresis y de la filtración glomerular. Histológicamente en este momento, se observa vacuolización epitelial tubular, borrado del borde en cepillo tubular proximal, cilindros celulares y necrosis, concentrados en la unión corticomedular. Además, 7 semanas después de la AC/RCP, se observa fibrosis tubulointersticial, reducción de la función renal y proteinuria. Curiosamente, la tasa de filtración glomerular se recupera temporalmente hasta alcanzar la normalidad después de la IRA inducida por la PCR/AC, y luego disminuye gradualmente. Este curso temporal es similar al de los casos de pacientes recuperados de la IRA, conocidos como IRA a la ERC subclínica. Otro hallazgo de interés es la vacuolización tubular, que rara vez se ve en la isquemia/reperfusión renal, pero que se observa comúnmente en los modelos de sepsis, lo que sugiere que los mediadores sistémicos como los que median la lesión renal en la sepsis pueden estar involucrados en la IRC-1 debida a la AC/RCP . Fu et al. han informado de hallazgos similares en un modelo de PCR/AC de rata. Indujeron un paro cardíaco mediante una descarga eléctrica de corriente alterna. La Cr sérica y la lesión tubular fueron máximas a las 24 horas, con una mejora en momentos posteriores. Estos hallazgos sugieren que la PC/RCP puede imitar perfectamente la RSC-1 clínica.

En general, los modelos in vivo varían en términos de dificultad, gravedad de la lesión y mecanismo de la insuficiencia cardíaca (Tabla 1). Por ejemplo, la ligadura de la arteria coronaria y la regurgitación aórtica causan cierta insuficiencia cardíaca permanente, lo que significa que estos modelos incluyen potencialmente tanto la RSC-1 como la 2 . El SHR es un modelo genético e hipertensivo sistémico, por lo que la etiología de la lesión renal puede no ser el efecto directo de la injuria cardíaca, excepto en el caso del empeoramiento agudo de la insuficiencia cardíaca causado por la hipertensión . Dado que el síndrome es heterogéneo, los modelos dispares pueden proporcionar una visión importante de la fisiopatología del SRC-1.

Conectores cardiorrenales candidatos

Los conectores cardiorrenales -reguladores y mecanismos con acciones interactivas sobre la función cardíaca y renal- son fundamentales para la investigación del síndrome cardiorrenal agudo (Fig. 1a). Ejemplos de mediadores no relacionados con el flujo en el SCR-1 son la presión venosa, el flujo de salida simpático, las señales endocrinas de otros órganos y la señalización inflamatoria. La presión venosa renal elevada probablemente altera la función renal en la insuficiencia cardíaca y en modelos animales . Sin embargo, las intervenciones para reducir la presión venosa renal pueden verse dificultadas por el bajo gasto cardíaco en la RSC-1. Dado que algunas características de la RSC-1 imitan a las de la sepsis (véase más arriba) y que otros órganos, además del riñón, se lesionan cuando la función cardíaca está deteriorada, la lesión renal también puede estar impulsada por la respuesta neurológica, endocrina o inflamatoria sistémica. Zhang et al. informaron de que el TLR4 contribuye a la LRA inducida por la AC/RCP en ratones. Observaron que la gravedad funcional e histológica de la LRA después de la RCP/AC se atenuaba en los ratones knockout de TLR4, en los que disminuía la expresión de las señales descendentes de TLR4. Un informe que indica que el plasma de los pacientes con RSC-1 induce la apoptosis de los monocitos y que la actividad de la caspasa-8 en el plasma se asocia con la gravedad de la RSC-1 sugiere además que la respuesta inmunitaria sistémica puede ser un conector cardiorrenal . Del mismo modo, Ramchandra et al. informaron de que las interacciones neurohumorales contribuyen a la vasoconstricción renal y a la reducción del flujo sanguíneo renal en un modelo de insuficiencia cardíaca en ovejas. El trabajo de nuestro laboratorio en CA/CPR ha revelado la importancia de la proteína cardíaca en las conexiones corazón-riñón, identificando la proteína LIM cardíaca, también conocida como proteína rica en cisteína-glicina-3 (CSRP3), como un conector putativo . En el corazón, la CSRP3 (también conocida como proteína LIM muscular) es un factor crítico de diferenciación miocárdica que regula la transcripción de los genes del tejido conectivo (como la α-actina del músculo liso). La CSRP3 aumenta drásticamente en el plasma de los supervivientes de paradas cardíacas humanas y de los ratones después de una PCR. Al evaluar la CSRP3 filtrada por vía renal, encontramos un aumento significativo después de la PCR/AC. La administración de CSRP3 recombinante a ratones sanos provocó disfunción renal, proteinuria y expresión de α-actina muscular lisa tubulointersticial. Sobre la base de estas observaciones, la CSRP-3 filtrada renalmente y específica para el corazón parece ser un mecanismo de señalización en la RSC-1. En conjunto, estos hallazgos sugieren que los nuevos conectores humorales pueden desempeñar un papel importante en la RSC-1, y que la interrupción de dicha señalización puede proporcionar una vía de prevención.

Conclusión

Es ampliamente reconocido que la RSC-1 empeora el resultado de la enfermedad cardiovascular aguda. Además, estudios recientes han puesto de manifiesto la interacción en la IRA entre el riñón y otros órganos, lo que puede conducir a una disfunción orgánica múltiple. En conclusión, se requiere una elucidación cuidadosa y escalonada de la compleja fisiopatología de la interacción entre el corazón y el riñón y puede ser clave para descubrir nuevos enfoques terapéuticos y preventivos en la RSC-1, mejorando potencialmente los resultados a corto y largo plazo.

Declaración de conflicto de intereses

Los autores no tienen conflictos de intereses.

Fuentes de financiación

Este material fue apoyado en parte por el Departamento de Asuntos de los Veteranos, Administración de Salud de los Veteranos, Oficina de Investigación y Desarrollo, Investigación y Desarrollo de Laboratorios Biomédicos (Premio al Mérito del VA #1I01BX004288 a MPH).

Contribuciones de los autores

Yoshio Funahashi: concibió, redactó y editó el manuscrito y realizó la investigación crítica. Sheuli Chowdhury: realizó la investigación crítica y editó el manuscrito. Mahaba Eiwaz: realizó la investigación crítica y editó el manuscrito. Michael Hutchens: concibió, redactó y editó el manuscrito y realizó la investigación crítica.

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