Síndrome de Cockayne

¿Qué causa el síndrome de Cockayne?

El síndrome de Cockayne es el resultado de mutaciones en los genes de la complementación cruzada de la reparación por escisión (ERCC). Existe una considerable heterogeneidad genética. Se ha clasificado como CSA y CSB en función del gen afectado, ERCC8 o ERCC6 respectivamente. La CSB debida a mutaciones en el ERCC6 representa el 80% de los casos de síndrome de Cockayne. El complejo de superposición de Xeroderma pigmentoso-Síndrome de Cockayne (XP/CS) es un genotipo/fenotipo distinto con mutaciones en otros genes ERCC (ERCC2, ERCC3, XPD).

Las mutaciones en los genes ERCC pueden causar una reparación defectuosa del ADN tras la exposición a la radiación UV. Sin embargo, la patogénesis del síndrome de Cockayne es más compleja que esto, ya que los cambios pueden observarse en el feto y en el nacimiento antes de que haya habido una exposición a los rayos UV, y suele implicar al sistema nervioso en células nunca expuestas a los rayos UV. Clínicamente, el síndrome de Cockayne se parece a las enfermedades mitocondriales.

Genética del síndrome de Cockayne

¿Cuáles son las características clínicas del síndrome de Cockayne?

El síndrome de Cockayne se caracteriza por la microcefalia y la falta de crecimiento después del nacimiento, en asociación con otros signos clínicos. Se clasifica en tres tipos en función de la edad de presentación y las características clínicas, pero esto no se correlaciona necesariamente con la clasificación genética.

• Síndrome de Cockayne tipo 1 (CS-1): la forma clásica se presenta en la primera infancia (1-2 años de edad) tras un desarrollo y crecimiento intrauterinos normales.
• Síndrome de Cockayne tipo 2 (CS-2): la forma grave se presenta al nacer o en la primera infancia, normalmente con fallo de crecimiento intrauterino.
• Síndrome de Cockayne tipo 3 (CS-3) – forma leve o atípica con presentación tardía después de los 2 años de edad.

Sin embargo, existe una considerable variabilidad fenotípica incluso entre hermanos afectados con el mismo genotipo, y hay un espectro continuo de características clínicas.

Características cutáneas del síndrome de Cockayne

• Fotosensibilidad* – característica diagnóstica principal pero variable en grado, incluyendo quemaduras solares incluso con una exposición mínima.
• Extremidades frías* – manos y pies persistentemente fríos que pueden ser desproporcionadamente grandes
• Pérdida de grasa subcutánea*
• Envejecimiento prematuro de la piel con arrugas
• Pelo fino y seco con encanecimiento prematuro
• Hipohidrosis.

Características comunes del síndrome de Cockayne

• Rasgos faciales típicos* – nariz en pico, ojos hundidos, rasgos similares a los de la progeria
• Pérdida auditiva bilateral neurosensorial de tono alto*
• Temblor de intención*
• Contracciones articulares* – más comúnmente de las extremidades inferiores
• Cataratas a los 4 años de edad*
• Talletismo proporcionado
• El desarrollo temprano puede parecer normal, pero los retrasos posteriores darán lugar a un deterioro progresivo del comportamiento y el intelecto
• Ojo – además de las cataratas, la pigmentación progresiva de la retina en forma de «sal y pimienta» es característica del síndrome de Cockayne. Otros signos oculares señalados son el nistagmo y el estrabismo.

¿Cuáles son las complicaciones del síndrome de Cockayne?

Las complicaciones derivadas del síndrome de Cockayne pueden ser las siguientes:

• Anomalías dentales – caries, hipoplasia del esmalte, forma anormal de los dientes, o número
• Hipertensión
• Insuficiencia renal
• Aterosclerosis prematura
• El reflujo gastroesofágico puede ser grave causando dificultades de alimentación
• Neuropatía periférica motora y sensorial progresiva causando dificultad para caminar, alteraciones de la vejiga y del intestino
• Cáncer de piel, pero no otros tumores malignos
• Insuficiencia hepática aguda, a veces mortal, debida al metronidazol, que está por tanto contraindicado en el síndrome de Cockayne.

¿Cómo se diagnostica el síndrome de Cockayne?

El síndrome de Cockayne debe sospecharse en un niño con fallo de crecimiento postnatal, microcefalia y dos de los otros hallazgos clínicos estrellados (*).

El diagnóstico se confirma en las pruebas genéticas y la demostración de mutaciones en los genes ERCC. Esto puede orientar las pruebas genéticas de los padres y el diagnóstico prenatal en embarazos posteriores.

Las exploraciones por TAC y RMN pueden demostrar una variedad de neuropatologías, incluida la atrofia grave de la sustancia blanca cerebral que conduce a la microcefalia, la atrofia cerebelosa, la calcificación de los ganglios basales y la desmielinización en parches («leucodistrofia tigroide»).

¿Cuál es el diagnóstico diferencial del síndrome de Cockayne?

• Xeroderma pigmentosum
• Progeria
• Síndrome de Rothmund-Thomson
• Síndrome de Bloom.

¿Cuál es el tratamiento del síndrome de Cockayne?

No existe cura para el síndrome de Cockayne. El tratamiento es de apoyo y está dirigido a prevenir y manejar las complicaciones.

Medidas generales

• Protección solar para la piel y los ojos
• Fisioterapia/terapia ocupacional
• Apoyo nutricional.

Medidas específicas

Se recomienda una vigilancia regular para el desarrollo de complicaciones, incluyendo:

• Cuidado dental
• Cuidado de los ojos
• Evaluación de la audición
• Monitoreo de la presión arterial
• Análisis de sangre – función renal, función hepática, azúcar en sangre.

Puede recomendarse el asesoramiento genético a los miembros de la familia.

¿Cuál es el pronóstico del síndrome de Cockayne?

El síndrome de Cockayne se asocia a una menor esperanza de vida con una edad media de muerte de 12 años: CS-1, 16 años; CS-2, 5 años; CS-3, más de 30 años. La causa más común de muerte son las complicaciones respiratorias como la neumonía.