El 17 de abril de 1492, Cristóbal Colón logró el primer paso hacia su sueño de partir hacia el oeste para encontrar una ruta más rápida hacia las islas Maluku, un centro de comercio de especias, cuando el viaje para el que el rey portugués había rechazado la financiación fue aprobado por los Reyes Católicos de España, Fernando e Isabel.
Columbus se había puesto en contacto con los monarcas españoles en 1486, y finalmente firmaron el contrato, conocido como las «Capitulaciones», en la localidad de Santa Fe, cerca de Granada, casi seis años después. En virtud del mismo, era nombrado almirante, virrey y gobernador de las tierras que descubriera y tenía derecho al diez por ciento de los beneficios de «toda clase de mercancías, ya sean perlas, piedras preciosas, oro, plata, especias y otros objetos y mercancías cualesquiera, de cualquier tipo, nombre y clase, que puedan comprarse, trocarse, descubrirse, adquirirse y obtenerse dentro de los límites del dicho Almirantazgo».
Las Capitulaciones también establecían que difundiría la palabra de Dios en sus viajes.
Columbus no perdió el tiempo. Partió en este viaje desde Palos de la Frontera, en la provincia de Huelva, el 3 de agosto. Iban 90 hombres en tres naves: la Pinta y la Niña, ambas pequeñas carabelas, y la mayor Santa María.
No consiguió su objetivo de llegar a las islas de las especias por esta inusual ruta, sino que llegó a una isla de las Bahamas a la que llamó San Salvador; los nativos la habían llamado Guanahani. La tierra fue avistada por primera vez el 12 de octubre, al parecer por un marinero a bordo de la Pinta, aunque parece que Colón afirmó que lo había hecho él, para evitar tener que pagar la recompensa que había prometido a la tripulación por ser el primero en hacerlo.
Después de llegar a Cuba el 26 de octubre, que Colón creía que era China, los barcos llegaron a la isla de La Española (los nativos la llamaban Haití) el 5 de diciembre.
El día 25, la Santa María encalló y tuvo que ser abandonada, y las demás zarparon hacia España el 16 de enero, llegando finalmente de vuelta vía Portugal a principios de marzo.