Acute Cardiorenal Syndrome: Models and Heart-Kidney Connectors

Abstract

Cardiorenal syndrome type 1 (CRS-1) on akuutti munuaisvaurio (AKI), joka johtuu sydämen toiminnan akuutista heikkenemisestä. Yli 20 %:lle akuuttia sydämen vajaatoimintaa sairastavista potilaista kehittyy AKI, ja AKI ennustaa huonoa lopputulosta. Vaikka useita mahdollisia reittejä on ehdotettu sydämen ja munuaisten välisinä yhdyskäytävinä, jotka saattaisivat ohjata oireyhtymää, tutkimukselle on merkittäviä esteitä, kuten eläinmallien vähäisyys, spesifisten biomarkkereiden puute sekä epäjohdonmukainen ajallinen ja syy-yhteys sydämen virtauksen muutosten ja munuaisten toimintahäiriön kehittymisen välillä. Näin ollen sydämen ja munuaisten vuorovaikutusmekanismit ovat edelleen epäselviä, eikä CRS-1:een ole olemassa spesifistä tai tehokasta hoitoa. Siksi tässä katsauksessa keskitytään näiden haasteiden lieventämiseen CRS-1:n tutkimuksessa. Tarkastelemme käytettävissä olevia malleja ja keskitymme näistä malleista saatuihin mekaanisiin näkemyksiin. Keskitymme erityisesti CRS-1:n muihin kuin virtausmekanismeihin ja endokriinisiin välittäjiin, kuten sydämestä peräisin oleviin sanansaattajiin, jotka muuttavat munuaisten toimintaa ja jotka voivat edustaa tavoiteltavia reittejä tässä oireyhtymässä. Koska sydämen ja munuaisten vuorovaikutuksen tarkat liittimet ovat edelleen epäselviä, tarvitaan eläin- ja asianmukaisia soluviljelymalleja ja lisätutkimuksia.

© 2020 S. Karger AG, Basel

Esittely

Akuutti kardiorenaalinen oireyhtymä tyyppi 1 (CRS-1) on yleinen ja sairaalloinen akuutin sydän- ja verisuonitaudin komplikaatio. Sille on ominaista akuutti munuaisvaurio (AKI) sydämen toiminnan nopean heikkenemisen jälkeen, kuten akuutin sydäninfarktin, akuutin dekompensoituneen sydämen vajaatoiminnan ja sydänleikkauksen yhteydessä (kuva 1a). CRS-1:n esiintyvyys sydän- ja verisuonitaudeissa on raportoitu hyvin. Esimerkiksi 43 prosenttia sydänpysähdyksestä toipuvista potilaista kärsii CRS-1:stä. Sydämen vajaatoimintapotilailla, joilla on AKI, kuolleisuus on paljon suurempi kuin potilailla, joilla ei ole AKI:tä, ja CRS-1 liittyy myös pidempään sairaalassaoloaikaan ja suurempaan takaisinottoriskiin. Näin ollen CRS-1 on sydän- ja verisuonitautipotilaiden kuolleisuutta ja sairastavuutta lisäävä tekijä. Lisäksi AKI-potilailla, myös niillä, joilla on CRS-1, on kohonnut CKD:n riski. Siksi CRS-1:n ymmärtäminen on ratkaisevan tärkeää.

Sydänvirtauksen yhteys AKI:n kehittymiseen CRS-1:ssä

Munuaissuodatuspaineen ja -nopeuden autoregulaatio kuvattiin ensimmäisen kerran lähes sata vuotta sitten; autoregulaatiokynnyksen alapuolella pienentynyt sydämen ulostulovirtaama johtaa pienentyneeseen munuaissuodatukseen. Vähentyneen virtauksen ja munuaissoluvaurion välinen suhde ei kuitenkaan ole yhtä selvä. Munuaisten verenkierron säilyttäminen/parantaminen näyttää todennäköisesti ehkäisevän AKI:tä, ja hemodynaaminen tavoitteellinen hoito on suositeltavaa. Näyttö näistä strategioista on kuitenkin heikko, ja joidenkin tutkimusten mukaan niistä ei ole hyötyä. Esimerkiksi septistä sokkia sairastavilla potilailla korkean eteisen keskipaineen (80-85 mmHg) ylläpitäminen ei vähentänyt AKI:n esiintyvyyttä, munuaisten korvaushoidon tarvetta tai kuolleisuutta verrattuna matalampaan eteisen keskipaineeseen (65-70 mmHg). Vastaavasti intraoperatiivinen hypotensio on laajalti tunnustettu AKI:n ennakoijaksi. Postoperatiivisen AKI:n ajoitus on kuitenkin heterogeeninen, ja myös muut etiologiat, kuten nefrotoksiinialtistus, sepsis ja kirurginen toimenpide, vaikuttavat siihen. Nämä havainnot osoittavat, että vähentynyt munuaisten verenkierto voi vain osittain selittää CRS-1:n patofysiologian. Siksi on tarpeen ymmärtää muiden kuin virtauksen aiheuttamien kardiorenaalisten liittimien merkitys.

CRS-1:n kokeelliset mallit

Yksi CRS-1:n tutkimuksen suurimmista haasteista on sellaisten mallien luominen, jotka jäljittelevät oireyhtymän patofysiologiaa. Munuais- ja sydänsairauksien kokeelliset mallit redusoituvat yksittäisiin järjestelmiin (esim. sepelvaltimoiden tukkeutumista käytetään sydänsairauksien tutkimiseen ja munuaisverisuonten tukkeutumista munuaisten iskemian/reperfuusion tutkimiseen). Vaikka näistä malleista saadaan huomattavaa tietoa, vain hyvin harvoissa tutkimuksissa on tutkittu sydänvaurion vaikutuksia munuaisten fysiologiaan. Tällaiset tutkimukset selittävät todennäköisimmin kliinisiä löydöksiä. Kriittinen vaihe on sydänvauriomallien karakterisointi niiden vaikutusten osalta munuaisten toimintaan sekä lyhyellä että pitkällä aikavälillä, minkä jälkeen tutkitaan mahdollisia yhdistäviä mekanismeja.

Sydän-munuaisvuorovaikutuksen patofysiologian syvälliseksi tutkimiseksi CRS-1:ssä on käytetty useita in vivo -malleja. Esimerkiksi munuaisten interstitiaalista fibroosia ja virtsan ja plasman neutrofiilien gelatinaasi-assosioituneen lipokaliinipitoisuuden kohoamista on havaittu sepelvaltimon ligatuurimallissa , ja podosyyttivaurio havaittiin aortan regurgitaatiomallissa . On myös raportoitu, että 60 prosentille spontaanisti hypertensiivisistä rotista (SHR) kehittyy sydämen vajaatoiminta. Koska näille eläimille kehittyy myös proteinuriaa ja munuaisten toimintahäiriöitä, akuutit muutokset SHR-eläinten sydämen toiminnassa voivat tarjota toisen ehdokkaan CRS-1-malliksi .

Me ja muut olemme mallintaneet akuuttia, palautuvaa sydämen toimintahäiriötä hiirten sydänpysähdyksellä ja kardiopulmonaalisella elvytyksellä (CA/CPR; kuva 1b, c). CA indusoidaan kaliumkloridi-injektiolla. Kahdeksan minuuttia myöhemmin eläin elvytetään rintapainalluksilla ja adrenaliinilla. Elvytyksen jälkeen havaitaan vaikea AKI. Tämä malli näyttää jäljittelevän hyvin kliinistä CRS-1:tä, koska CA/CPR:n aiheuttama AKI johtuu systeemisestä iskemiasta ja ohimenevästä kardiogeenisesta sokista. CA/CPR aiheuttaa luotettavasti munuaisten toimintahäiriöitä nuorilla ja vanhoilla hiirillä molemmissa sukupuolissa, ja naaraat suojaavat niitä, mikä vastaa kliinisiä havaintoja. Ensimmäisten 24 tunnin aikana elvytyksen jälkeen virtsaneritys ja glomerulussuodatus ovat vähentyneet. Histologisesti tässä vaiheessa on havaittavissa tubulaarisen epiteelin vakuolisoitumista, proksimaalisen tubulaarisen harjasrajan häviämistä, soluvalmisteita ja nekroosia, jotka keskittyvät kortikomedullaariseen liitoskohtaan. Lisäksi 7 viikkoa CA/CPR:n jälkeen havaitaan tubulointerstitiaalista fibroosia, munuaisten toiminnan heikkenemistä ja proteinuriaa . Mielenkiintoista on, että glomerulussuodatusnopeus palautuu väliaikaisesti normaaliksi CA/CPR:n aiheuttaman AKI:n jälkeen ja laskee sitten vähitellen. Tämä ajan kulku on samanlainen kuin AKI:stä toipuneiden potilaiden tapauksissa, joita kutsutaan AKI:ksi subkliiniseen CKD:hen. Toinen kiinnostava havainto on tubulaarinen vakuolisoituminen, jota nähdään harvoin munuaisten iskemiassa/reperfuusiossa, mutta jota havaitaan yleisesti sepsismalleissa, mikä viittaa siihen, että systeemiset välittäjät, kuten ne, jotka välittävät munuaisvaurioita sepsiksessä, voivat olla mukana CA/CPR:n aiheuttamassa CRS-1:ssä. Fu ym. ovat raportoineet samankaltaisista havainnoista rotan CA/CPR-mallissa. He aiheuttivat sydänpysähdyksen vaihtosähköiskulla. Seerumin Cr-arvo ja tubulaarivaurio olivat suurimmillaan 24 tunnin kuluttua ja paranivat myöhempinä ajankohtina . Nämä havainnot viittaavat siihen, että CA/CPR voi hyvin jäljitellä kliinistä CRS-1:tä.

Kaiken kaikkiaan in vivo -mallit vaihtelevat vaikeuden, vamman vakavuuden ja sydämen vajaatoimintamekanismin suhteen (taulukko 1). Esimerkiksi sepelvaltimon ligaatio ja aortan regurgitaatio aiheuttavat jonkin verran pysyvää sydämen vajaatoimintaa, mikä tarkoittaa, että nämä mallit sisältävät mahdollisesti sekä CRS-1:n että CRS-2:n . SHR on geneettinen ja systeeminen hypertensiivinen malli, joten munuaisvaurion etiologia ei välttämättä ole sydämen insultin suora vaikutus, paitsi jos kyseessä on hypertension aiheuttama sydämen vajaatoiminnan akuutti paheneminen . Koska oireyhtymä on heterogeeninen, erilaiset mallit voivat antaa tärkeää tietoa CRS-1:n patofysiologiasta.

Kandidaattieläinmallit CRS-1:lle

Kardiorenaaliset yhdistäjät – säätelijät ja mekanismit, joilla on vuorovaikutteinen vaikutus sydämen ja munuaisten toimintaan – ovat keskeisiä akuutin kardiorenaalisen oireyhtymää tutkittaessa (kuva 1a). Esimerkkejä CRS-1:n muista kuin virtauksen välittäjistä ovat laskimopaine, sympaattinen ulosvirtaus, endokriiniset signaalit muista elimistä ja tulehdussignaalit. Kohonnut munuaisten laskimopaine muuttaa todennäköisesti munuaisten toimintaa sydämen vajaatoiminnassa ja eläinmalleissa . Munuaisten laskimopaineen alentamiseen tähtääviä toimenpiteitä voi kuitenkin vaikeuttaa alhainen sydämen teho CRS-1:ssä. Koska jotkin CRS-1:n piirteet muistuttavat sepsiksen piirteitä (ks. edellä) ja koska muutkin elimet kuin munuaiset vaurioituvat, kun sydämen toiminta heikkenee, munuaisvaurio voi johtua myös systeemisestä neurologisesta, endokriinisestä tai tulehdusvasteesta. Zhang et at. raportoivat, että TLR4 vaikuttaa CA/CPR:n aiheuttamaan AKI:hen hiirillä. He havaitsivat, että AKI:n toiminnallinen ja histologinen vakavuus CA/CPR:n jälkeen lieveni TLR4:n tyrmäyshiirissä, joissa TLR4:n alavirran signaalien ilmentyminen väheni . Raportti, jonka mukaan CRS-1-potilaiden plasma indusoi monosyyttien apoptoosia ja että plasman kaspaasi-8-aktiivisuus liittyy CRS-1:n vaikeusasteeseen, viittaa edelleen siihen, että systeeminen immuunivaste voi olla kardiorenaalinen liitin . Samoin Ramchandra et al. raportoivat, että neurohumoraaliset vuorovaikutukset vaikuttavat munuaisten vasokonstriktioon ja munuaisten verenkierron vähenemiseen lampaan sydämen vajaatoimintamallissa. Laboratoriomme työ CA/CPR:n parissa on paljastanut sydänproteiinin merkityksen sydämen ja munuaisten välisissä yhteyksissä ja tunnistanut sydämen LIM-proteiinin, joka tunnetaan myös nimellä kysteiini-glysiinirikas proteiini-3 (CSRP3), mahdolliseksi liittimeksi . Sydämessä CSRP3 (tunnetaan myös nimellä lihas-LIM-proteiini) on kriittinen sydänlihaksen erilaistumistekijä, joka säätelee sidekudosgeenien (kuten α-sileän lihaksen aktiinin) transkriptiota . CSRP3:n määrä lisääntyy dramaattisesti ihmisen sydänpysähdyksestä selviytyneiden plasmassa ja hiirten plasmassa CA/CPR:n jälkeen. Kun arvioimme munuaisten kautta suodatettua CSRP3:a, havaitsimme merkittävää nousua CA/CPR:n jälkeen. Rekombinantti-CSRP3:n antaminen terveille hiirille johti munuaisten toimintahäiriöihin, proteinuriaan ja tubulointerstitiaaliseen α-sileän lihaksen aktiinin ilmentymiseen . Näiden havaintojen perusteella munuaisten suodattama, sydänspesifinen CSRP-3 näyttää olevan signaalimekanismi CRS-1:ssä. Yhdessä nämä havainnot viittaavat siihen, että uusilla humoraalisilla yhdistäjillä voi olla tärkeä rooli CRS-1:ssä ja että tällaisen signaloinnin keskeyttäminen voi tarjota väylän ennaltaehkäisyyn.

Johtopäätökset

On laajalti tunnustettu, että CRS-1 huonontaa lopputulosta akuutissa sydän- ja verisuonitaudissa. Lisäksi viimeaikaiset tutkimukset ovat korostaneet AKI:ssa munuaisten ja muiden elinten välistä vuorovaikutusta, joka voi johtaa useiden elinten toimintahäiriöön. Johtopäätöksenä voidaan todeta, että sydämen ja munuaisten vuorovaikutuksen monimutkaisen patofysiologian huolellinen ja vaiheittainen selvittäminen on tarpeen, ja se voi olla avainasemassa uusien terapeuttisten ja ennaltaehkäisevien lähestymistapojen löytämisessä CRS-1:ssä, mikä voi mahdollisesti parantaa sekä lyhyen että pitkän aikavälin tuloksia.

Esintäristiriitojen selvitys

Tekijöillä ei ole eturistiriitoja.

Rahoituslähteet

Tämä aineisto sai osittaista tukea Department of Veterans Affairs, Veterans Health Administration, Office of Research and Development, Biomedical Laboratory Research and Development (VA Merit Award #1I01BX004288 to MPH).

Author Contributions

Yoshio Funahashi: suunnitteli, laati ja muokkasi käsikirjoituksen ja suoritti kriittisen tutkimuksen. Sheuli Chowdhury: suoritti kriittisen tutkimuksen ja toimitti käsikirjoituksen. Mahaba Eiwaz: suoritti kriittisen tutkimuksen ja toimitti käsikirjoituksen. Michael Hutchens: ideoi, laati ja muokkasi käsikirjoituksen ja suoritti kriittisen tutkimuksen.

Tekijän yhteystiedot

Artikkeli / Julkaisun tiedot

Tekijänoikeudet / Lääkkeiden annostelu / Vastuuvapauslauseke

Tekijänoikeudet: Kaikki oikeudet pidätetään. Mitään tämän julkaisun osaa ei saa kääntää muille kielille, jäljentää tai käyttää missään muodossa tai millä tahansa tavalla, elektronisesti tai mekaanisesti, mukaan lukien valokopiointi, tallentaminen, mikrokopiointi tai millä tahansa tiedon tallennus- ja hakujärjestelmällä, ilman kustantajan kirjallista lupaa.
Lääkkeiden annostus: Kirjoittajat ja kustantaja ovat pyrkineet kaikin tavoin varmistamaan, että tässä tekstissä esitetyt lääkevalinnat ja annostukset vastaavat julkaisuhetkellä voimassa olevia suosituksia ja käytäntöjä. Jatkuvan tutkimuksen, viranomaismääräysten muutosten sekä lääkehoitoon ja lääkevaikutuksiin liittyvän jatkuvan tiedonkulun vuoksi lukijaa kehotetaan kuitenkin tarkistamaan kunkin lääkkeen pakkausselosteesta mahdolliset muutokset käyttöaiheissa ja annostelussa sekä lisätyt varoitukset ja varotoimet. Tämä on erityisen tärkeää silloin, kun suositeltu lääke on uusi ja/tai harvoin käytetty lääke.
Vastuuvapauslauseke: Tämän julkaisun sisältämät lausunnot, mielipiteet ja tiedot ovat yksinomaan yksittäisten kirjoittajien ja kirjoittajina olleiden henkilöiden eivätkä kustantajien ja päätoimittajan (päätoimittajien) omia. Mainosten ja/tai tuoteviittausten esiintyminen julkaisussa ei ole takuu, suositus tai hyväksyntä mainostetuille tuotteille tai palveluille tai niiden tehokkuudelle, laadulle tai turvallisuudelle. Julkaisija ja päätoimittaja(t) eivät ole vastuussa mistään henkilö- tai omaisuusvahingoista, jotka johtuvat sisällössä tai mainoksissa mainituista ideoista, menetelmistä, ohjeista tai tuotteista.