Aivomalarian hermovaurioiden mekanismit tunnetaan huonosti. Vaikka aivomalarian patogeneesi tunnetaan puutteellisesti, sen ymmärtäminen voi antaa johtolankoja aivovamman mekanismeihin. Lisäksi neurokognitiivisten seurausten ennustetekijöiden kuvaukset ja post mortem -tutkimukset ovat tuoneet jonkin verran ymmärrystä. Kolme havaintoa herättää kuitenkin seuraavat kysymykset: 1) Miten suurelta osin verisuonensisäinen loinen voi aiheuttaa niin paljon hermoston toimintahäiriöitä? 2) huolimatta loisten suuresta määrästä useimpien potilaiden aivoissa, miksi kooma on niin nopeasti palautuva hoidon avulla ja hyvin vähän osoitettavissa olevaa kudosnekroosia? ja 3) huolimatta samankaltaisesta esitystavasta, miksi joidenkin lasten neurologinen lopputulos on huono, kun taas toisilla se paranee niin, että heillä ei ole juuri lainkaan vajaatoimintaa?
Aivojen malarian patogeneesin arvioinnissa on perustavanlaatuinen ongelma se, että ihmisillä on suhteellisen vähän keskushermostoa koskevia patologisia tai fysiologisia tietoja. Koska aivokudoksen invasiivinen tutkiminen ei ole turvallista, käytettävissä olevat tiedot ovat suurelta osin peräisin ruumiinavaustutkimuksista. Näiden tutkimusten otoskoko on kuitenkin rajallinen, eikä niissä voida käsitellä eloonjääneiden mahdollisia eroja verrattuna kuolleisiin potilaisiin. Tämän rajoituksen vuoksi suurin osa patogeneesitutkimuksista on tehty eläinmalleissa, erityisesti hiirimalleissa, joissa on käytetty C57BL/6- tai CBA-hiiriä, jotka ovat saaneet P. berghei ANKA -tartunnan. Vaikka ne ovatkin antaneet runsaasti tietoa, merkittävät erot ihmisten patogeneesistä hiiriin verrattuna viittaavat siihen, että tulosten suora ekstrapolointi ihmisen aivomalariaan ei ehkä ole asianmukaista (19).
Parasiitin sulkeutuminen aivoihin
Parasiitin sulkeutumisen aivojen mikrovaskulaatioon uskotaan olevan keskeinen tekijä patogeneesissä ja siitä johtuvissa patofysiologisissa muutoksissa kudoksessa sulkeutuneiden parasiittien ympärillä, mikä saattaa selittää, miksi intravaskulaarinen loinen voi aiheuttaa neuraalisia toimintahäiriöitä ja miksi joillakin potilailla lopputulos voi olla huono. On selvää, että muitakin tekijöitä on olemassa, koska sekvestraatiota on havaittu myös potilailla, jotka kuolevat falciparummalarian muihin komplikaatioihin (20).
Sekvestraatio johtuu pRBC:iden kiinnittymisestä endoteelin limakalvoon (sytoadherenssi), jossa käytetään erytrosyytin pinnalla näkyviä loisperäisiä proteiineja (21). Ryhmä loisantigeenejä, mukaan lukien Plasmodium falciparum erytrosyyttien kalvoproteiini-1 (PfEMP-1), välittää sitoutumista isännän reseptoreihin, joista tärkein on solujenvälinen adheesiomolekyyli-1 (ICAM-1), jonka ilmentyminen lisääntyy sekvestroituneiden loisten vieressä olevilla alueilla. Sekvestoituneen loisen massa kasvaa entisestään, kun tarttuvat erytrosyytit agglutinoituvat muiden pRBC-solujen kanssa, muodostavat ruusukkeita ei-parasiittiytyneiden erytrosyyttien kanssa tai käyttävät verihiutaleiden välittämää paakkuuntumista sitoutuakseen toisiinsa. Sequestraatio heikentää perfuusiota ja voi pahentaa koomaa hypoksian vuoksi. Lisäksi pRBC-solujen kyky deformoitua ja kulkea mikrovaskulaation läpi heikkenee (22). Näin ollen hypoksia ja riittämätön kudosperfuusio voivat olla merkittäviä patofysiologisia tapahtumia. Vaikka aineenvaihduntatuotteiden (hapen ja glukoosin) saannin kriittinen väheneminen voi tapahtua, suurimmalla osalla lapsista merkittävä hermokudosnekroosi on epätodennäköinen, koska spesifisellä malarialääkehoidolla kooma on nopeasti palautuva. Jos aineenvaihdunnan tarve kuitenkin lisääntyy, kuten kouristusten ja kuumeen aikana, hermovaurion riski on suurempi, ja se voi olla pahempi, jos potilas on hypoglykeeminen (23) tai jos kallonsisäinen hypertensio heikentää verenkiertoa entisestään (24).
Sytokiinit, kemokiinit ja eksitotoksisuus
Sytokiineilla ja kemokiineillä on monimutkainen rooli patogeneesissä, ja niillä on sekä suojaavia että haitallisia vaikutuksia. Skitsogoniassa vapautuvat loisantigeenit laukaisevat sekä pro- että antiinflammatoristen sytokiinien vapautumisen. Vaikka näiden välittäjäaineiden välinen tasapaino on kriittinen loisen hallinnan kannalta, niiden rooli hermostovaurioiden patogeneesissä on epäselvä. TNF, laajimmin tutkittu sytokiini aivojen malariassa, säätelee ICAM-1:n ilmentymistä aivojen verisuonten endoteelissä, mikä lisää pRBC:iden sytoadheesiota. Lähellä sekvestraatioalueita paikallinen synteesi lisääntyy. Tämän ajoitus on tärkeää, koska taudin alkuvaiheessa TNF voi olla suojaava, mutta pitkittyneet korkeat tasot edistävät komplikaatioita (25). TNF osallistuu myös synaptisen siirtymisen säätelyyn (voimakkuus, skaalautuminen ja pitkäaikaispotentiaatio) (10). Siten sytokiinivälitteiset synaptiset muutokset voivat osaltaan vaikuttaa aivomalarian oireyhtymään. Huolimatta TNF:n merkittävästä merkityksestä patogeneesissä pentoksifylliini, joka vähentää makrofagien TNF-tuotantoa (26,27), ja TNF:n MAb (28) eivät onnistuneet vähentämään kuolleisuutta.
Monilla muilla sytokiineilla ja kemokiineilla on merkitystä, erityisesti interleukiini (IL)-1b:llä, IL-6:lla ja IL-10:llä (29), mutta matalat kemokiinipitoisuudet RANTES:ia yhdistetään itsenäisesti kuolleisuuteen (30). NO:n rooli on kiistanalainen. NO-aktiivisuuden ja indusoituvan NO-syntaasin yhteys patogeneesiin on ollut epäjohdonmukainen (31,32). NO osallistuu isännän puolustukseen, verisuonten tilan ylläpitämiseen ja neurotransmissioon, ja sen ajatellaan olevan TNF:n vaikuttaja. On ehdotettu, että tulehdussytokiinit säätelevät indusoituvaa NO-syntaasia aivojen endoteelisoluissa, mikä johtaa lisääntyneeseen NO-tuotantoon. NO voi läpäistä veri-aivoesteen (BBB), diffundoitua aivokudokseen ja häiritä neurotransmissiota, ja siksi se voi olla osittain vastuussa palautuvasta koomasta (33).
Muut tulehdustuotteet, kuten kynureniinireitin aineenvaihduntatuotteet – kinoliinihappo ja kynureniinihappo – voivat myös olla tärkeitä patogeneesissä. Kinoliinihappo on NMDA-reseptoriagonisti ja eksitotoksiini. Se aiheuttaa kouristuksia aivosairauksien eläinmalleissa, kun taas kynureniinihappo on antagonisti, ja sitä pidetään yleisesti neuroprotektiivisena. Kinoliinihapon aiheuttama eksitaatio voi osaltaan aiheuttaa kouristuksia aivojen malariassa. Lapsilla aivo-selkäydinnesteen (CSF) pitoisuudet lisääntyvät asteittain eri tulosryhmissä vakavuuden kasvaessa (34), vaikka aikuisilla lisääntyneet pitoisuudet liittyivät munuaisten toiminnan heikkenemiseen (35). Koska NMDA-reseptoreilla on tärkeä rooli neurotransmission säätelijänä ja agonistina, korkeilla kinoliinihappopitoisuuksilla voi olla pitkäaikaisia haitallisia vaikutuksia kognitiivisiin toimintoihin.
Endoteelin vaurioituminen, apoptoosi, BBB:n toimintahäiriö ja kallonsisäinen hypertensio
PRBC:iden kiinnittyminen endoteeliin käynnistää tapahtumakaskadin, joka alkaa tulehdukseen, solujen väliseen signalointiin ja signaalinsiirtoon osallistuvien geenien transkriptiosta, mikä johtaa endoteelin aktivoitumiseen, endoteelimikropartikkeleiden vapautumiseen ja isäntäsolujen apoptoosiin (36). Endoteelin aktivoituminen on laajalle levinnyttä pRBC:tä sisältävissä verisuonissa, ja verrattuna muihin falciparummalarian komplikaatioihin verenkierrossa olevien EMP:iden määrä lisääntyy merkittävästi koomapotilailla (37). Lisäksi pRBC:iden ja verihiutaleiden (jotka tuottavat verihiutaleiden mikropartikkeleita) väliset vuorovaikutukset aiheuttavat endoteelisoluille lisävahinkoa suoran sytotoksisen vaikutuksen kautta (38). Vaurioituneen endoteelin korjautuminen on myös heikentynyt, koska ei saada mobilisoitua riittävästi verenkierrossa olevia endoteelin esiasteen soluja (39), ja endoteelin säätelijöiden, angiopoietiini-1:n ja angiopoietiini-2:n, pitoisuudet plasmassa ovat muuttuneet (40).
Hiirimalleissa apoptoosia havaitaan ensin endoteelisoluissa ja sitten neuroneissa ja glioissa (41); ärsykkeenä on pRBC-solujen kosketus endoteeliin (42) (kuva 1). Aktivoituneita/vaikuttavia CD8-lymfosyyttejä kertyy. Apoptoosi saattaa indusoitua perforiinista riippuvaisen prosessin kautta, koska aivo-oireita ei esiinny perforiinipuutteellisissa malleissa vaan ainoastaan luonnonvaraisissa muodoissa, joissa perforiinin mRNA:n määrä kasvaa voimakkaasti (43). On kuvattu neljä aksonivaurion mallia: yksittäiset aksonit, diffuusi tai useampi fokaalinen parenkyymilaikku ja hermosolujen solurungot (44), ja aksonivaurio korreloi plasman laktaatin ja kooman syvyyden kanssa. Lasten aksonit näyttävät olevan alttiimpia vaurioille, koska aivoselkäydinnesteen mikrotubulukseen assosioituneen proteiinin tau:n mediaanitaso on kolminkertainen aikuisiin verrattuna (45). Lisääntynyt alttius vammoille saattaa selittää seurausten suuremman esiintyvyyden lapsilla.
Muutokset aivojen mikroverisuonessa ja sen ympärillä, johon on sekventoitunut Plasmodium falciparum -loisia. Kaaviokuva, jossa esitetään muutokset aivoverisuonessa ja sen ympärillä, johon on sekventoitunut pRBC-parasiitteja. Parasiittiutuneiden erytrosyyttien kiinnittyminen endoteelisolujen limakalvoon ja parasiittiutuneiden ja ei-parasiittiutuneiden solujen sekvestoituminen aivokapillaariin tai postkapillaariseen laskimoon käynnistää tulehdusprosessin, endoteelin aktivoitumisen, EMP:n vapautumisen ja apoptoosin altistuneella alueella. Sytoadherenssikohdassa BBB mahdollisesti häiriintyy, ja perivaskulaarisella alueella esiintyy lisääntynyt tulehdusreaktio, johon liittyy lisääntynyt proinflammatoristen sytokiinien vapautuminen.
Perivaskulaariset makrofagit parasiitteja sisältävien verisuonten ympärillä ilmentävät reseptoreja, kuten sialoadhesiineja, joita esiintyy normaalisti vain silloin, kun on ollut kontakti plasman proteiinien kanssa (46). Vaikka sekvestraatiokohtien häiriöt voivat altistaa neuronit plasmaproteiineille, merkittävää plasmaproteiinien vuotoa perivaskulaarisiin tiloihin ei ole havaittu (47). Tästä huolimatta kallonsisäinen verenpainetauti on yleinen afrikkalaisilla lapsilla; jopa 40 prosentilla syvää koomaa sairastavista lapsista on aivojen turvotusta tietokonetomografiakuvauksissa (48). BBB:n toimintahäiriö voi myötävaikuttaa hypertensioon, vaikka lisääntynyt aivotilavuus voi johtua sekvestraatiosta ja lisääntyneestä aivoverenkierrosta, joka johtuu kohtauksista, hypertermiasta tai anemiasta.
Kallonsisäinen hypertensio alentaa aivojen perfuusiopainetta sekä ravinteiden ja hapen saantia, ja se voi johtaa globaaliin iskeemiseen vammaan, aivotyrään, aivorungon puristukseen ja kuolemaan (24,49). Iskeeminen vaurio näkyy akuutissa tietokonetomografiassa, ja vaurion malli on yhdenmukainen perfuusiopaineen kriittisen alenemisen kanssa (48). Näiden potilaiden toipilaskuvauksissa näkyy aivojen surkastumista. Monet vaikeaa verenpainetautia sairastavat lapset kotiutuvat spastisen neliraajahalvauksen ja myöhemmin vaikean oppimisvaikeuden vuoksi (24).
Aivoverenkierto ja perfuusio
Aivoverenkiertopotilailla aivoverenkierto on lisääntynyt. Tämä lisääntyminen on todennäköisesti sopeutumisreaktio suureen metaboliseen kysyntään, jotta hapen ja ravintoaineiden tarjonta vastaisi tarpeita, koska kaulalaskimon laskimon happisaturaatio pysyy normaalin rajoissa (50). Viimeaikaiset verkkokalvolla tehdyt tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että paikallinen perfuusio on heikentynyt (51,52). Useimmilla aivomalariaa sairastavilla lapsilla havaitaan silmässä useita erillisiä verkkokalvon valkeusalueita (100-1000 μm). Näillä alueilla kapillaariperfuusio on heikentynyt fluoresceiini-angiografiassa (51), Kuva 2. Fysiologisesti heikentynyt paikallinen perfuusio liittyy epänormaaliin elektroretinografiaan (52). Jos verkkokalvo peilaa aivojen tapahtumia, aivoissa voi esiintyä samankaltaisia esteitä, ja aivomalarian aiheuttama kooma voi osittain johtua aliperfuusiosta useilla mutta pienillä aivoalueilla. Koska vaurioituneet aivojen alueet ovat pieniä, varhaisessa hoidossa ja tukoksen nopeassa poistamisessa kudosnekroosi on minimaalinen, ja perfuusion varhainen palautuminen voi selittää neurologisten toimintojen lähes täydellisen palautumisen suurimmalla osalla potilaista. Hypoksialle altistuminen jättää kuitenkin edelleen monille lapsille hienovaraisia (esim. kognitiivisia) puutteita. Niillä, jotka kuolevat tai joille kehittyy vakava aivovamma, sekventoitunut massa voi olla suurempi, verenkierron estyminen ei ole helposti palautettavissa ja hypoksinen ja iskeeminen vaurio laajempi (53).
Retinaalimuutokset ja fluoresceiini-angiografia lapsella, jolla on aivomalaria. Päivä 1 (sisäänotto on d 0): (A) Aivomalariaa sairastavan lapsen värillinen silmänpohjakuva; useita verkkokalvon verenvuotoja on näkyvissä. Ei merkittävää muutosta sairaalaan tuloon verrattuna. (B) Fluoresceiini-angiografiassa näkyy useita verkkokalvon nonperfuusioalueita. Nämä ovat selkeämmin rajattuja kuin d 0:ssa (sisäänpääsy). (C) Suuremmalla suurennoksella ja angiografia-ajon myöhemmässä vaiheessa perfusoituneen ja ei-perfusoituneen alueen rajalla on lievää vuotoa. Vuoto voi viitata veren ja verkkokalvon välisen esteen toimintahäiriöön. Kolmas koomapäivä: (D) Ulkonäössä on vain vähän muutoksia verrattuna päivään 1. (E) Mutta ei-perfuusiossa olevilla alueilla on huomattavaa elpymistä. (F) Suuremmalla suurennoksella ja angiografia-ajon myöhemmässä vaiheessa havaitaan edelleen fluoresceiinin vuotoa reperfusoituneista kapillaareista ja aiemmin ei-perfuusion rajalla olleista kapillaareista. Valokuvat ovat tohtori Nicholas Beare-Royal Liverpool University Hospital ja Wellcome Trust-Liverpool School of Hygiene and Tropical Medicine Program in Malawi.
Myös alueellinen verenkierto voi muuttua. Transkraniaalisessa Doppler-tutkimuksessa sonografiset poikkeavuudet liittyivät lateralisoiviin vajaatoimintoihin kuudella lapsella 11:stä, joille kehittyi toipuessaan vakavia toiminnallisia vajaatoimintoja (54), kun taas potilailla, joilla oli vakava kallonsisäinen hypertensio, havaittiin lineaarinen suhde aivojen perfuusiopaineen ja verenvirtausnopeuden välillä, mikä viittaa autoregulaation heikentymiseen. Lisäksi joillakin, jotka myöhemmin kuolivat, havaittiin sonografisia piirteitä, jotka viittasivat etenevään kallonsisäiseen hypertensioon.
Kouristuskohtaukset
Plasmodium falciparum on epileptogeeninen, ja kouristuskohtausten riski kasvaa parasitemian myötä (55). Kohtaukset ovat yleinen piirre lapsuusiän aivomalariassa; >80 %:lla potilaista todetaan kohtauksia, ja 60 %:lla kohtaukset uusiutuvat sairaalahoidon aikana (56). Muissa malleissa on kuvattu peruuttamatonta hermosolujen vaurioitumista pitkittyneen kohtausaktiivisuuden jälkeen; päivien kuluessa magneettikuvauksessa havaitaan turvotusta (57), mutta ajan mittaan se korvautuu paikallisella atrofialla ja glioosilla (58). Yksimielisyyttä ei kuitenkaan ole siitä, aiheuttavatko kohtaukset aivovaurion vai ovatko ne loukkaantuneiden aivojen ilmentymä (59,60). Näin ollen, vaikka profylaktiset kouristuslääkkeet traumaattisen aivovamman (TBI) yhteydessä estivät kohtausten välittömän uusiutumisen, ne eivät vähentäneet myöhemmän epilepsian riskiä (61). Vastaavasti suuriannoksinen profylaktinen fenobarbitaali aivomalariaa sairastavilla lapsilla vähensi merkittävästi kohtausten uusiutumista (62), mutta ei parantanut kognitiivisia tuloksia (63). Tässä tutkimuksessa ennaltaehkäisevään fenobarbitaaliin liittyi kuitenkin lisääntynyt kuolleisuus (hengityslaman vuoksi), ja kognitiivisia tuloksia koskevaan tutkimukseen osallistui vain puolet alkuperäisestä kohortista. Todennäköinen skenaario on, että aivovaurio aiheutuu kohtauksen käynnistävästä haitallisesta aineesta. Pitkittyneet kohtaukset voivat pahentaa tätä vammaa ja käynnistää hermovaurion ja uusien kohtausten noidankehän.
Kooman syvyys, kesto ja syy
On ehdotettu, että aivomalaria ei ole yksi yhtenäinen oireyhtymä, vaan pikemminkin neljä erillistä ryhmää: pitkittynyt postiktaalinen tila, peitelty statusepilepticus, vakava aineenvaihduntahäiriö ja primaarinen neurologinen oireyhtymä (64). Viidennen ryhmän voivat muodostaa potilaat, joilla on väärä aivomalaria ja joilla koomalla on muita syitä ja parasitemia on satunnainen (8).
Potilailla, joilla on pitkittynyt postictal-tila, kooma on sekundaarinen kouristuskohtausten vuoksi, he tulevat tajuihinsa kuuden tunnin kuluessa ja toipuvat neurologisesti hyvin. Vaikka kohtaukset ovat erilaisia kuin yksinkertaiset kuumeiset kohtaukset, taustalla voivat olla samat riskitekijät. Toisaalta ne, joilla on muuntunut status epilepticus, joutuvat koomaan pitkittyneiden kohtausten jälkeen. Kohtauksen fyysiset merkit ovat usein niin vähäisiä, ettei niitä välttämättä tunnisteta. Tilan havaitsematta jättäminen voi olla katastrofaalista, koska nämä potilaat ovat hypoventilaatiosta johtuen hypoksisia ja hyperkarboksisia ja aspiraatioriskissä. Neurokognitiivinen lopputulos voi riippua siitä, kuinka kauan kohtaukset ovat kestäneet.
Potilaat, joilla on vakava aineenvaihdunnan häiriö, voivat tulla tajuihinsa muutaman tunnin kuluttua elvytyksestä. Tajunnan heikkeneminen on epäsuotuisan ympäristön toissijainen ilmiö. Pitkäaikainen hypoglykemia tai asidoosi voi taas aiheuttaa hermoston toimintahäiriöitä tai kuoleman, ja lopputulos voi riippua eloonjääneiden altistumisen kestosta.
Kuolema ja neurologiset seuraukset voivat johtua eri mekanismeista. Gambialaislapsilla neurologiset seuraukset liittyivät toistuviin kouristuskohtauksiin sekä syvään ja pitkittyneeseen koomaan, kun taas kuolema liittyi hypoglykemiaan ja asidoosiin, mikä viittaa siihen, että suurin osa aivomalariaan liittyvistä varhaisista kuolemantapauksista voi johtua ylivoimaisesta aineenvaihdunnan häiriöstä (65). Näiden häiriöiden varhainen korjaaminen voi antaa aikaa lopulliseen hoitoon. Viimeaikaiset vaiheen II tutkimukset albumiinista elvytysnesteenä ovat tukeneet tätä väitettä (66), ja ne ovat johtaneet meneillään olevaan nesteen paisuttamista tukihoitona koskevaan tutkimukseen erittäin sairaille lapsille useissa afrikkalaisissa sairaaloissa.
Potilaat, joilla on primaarinen neurologinen oireyhtymä ja joilla on kouristuskohtauksia, eivät useinkaan kärsi vakavista aineenvaihduntahäiriöistä, ja heillä on huonoimmin kehittynyt neurologinen tulos. He eivät ole vakavasti aneemisia, ja kooma jatkuu 24-48 tuntia huomattavasti kouristuskohtausten häviämisen jälkeen. Kallonsisäinen hypertensio on yleinen. Koma voi olla ensisijainen seuraus malariaparasiittien kallonsisäisestä sekvestoitumisesta.
Joidenkin spesifisten häiriöiden patogeneesi
Kognitiiviset seuraukset.
Prospektiivisessa tutkimuksessa pitkäaikainen kognitiivinen heikkeneminen kuvattiin 25 prosentilla lapsista (18). Retrospektiivisissä tutkimuksissa oli todettu 14-24 %:n osuus (17,67). Kognitiivisen heikentymisen riskitekijöitä olivat hypoglykemia, kouristuskohtaukset, kooman syvyys ja kesto sekä hyporeflektio (18,23,67,68). Vain yhdessä tutkimuksessa on tutkittu kognitiivisen heikentymisen immunopatogeneesiä (29). Tässä tutkimuksessa useiden sytokiinien ja kemokiinien seerumitasot eivät korreloineet vajaatoiminnan kanssa 6 kuukautta kotiutumisen jälkeen, mutta TNF:n CSF-tasot korreloivat työmuistin ja tarkkaavaisuuden kanssa, mikä viittaa siihen, että kohonneet keskushermoston TNF-tasot vaikuttavat haitallisesti kognitiivisiin tuloksiin pitkällä aikavälillä. Kognitiivisen heikentymisen riskitekijöitä koskevan kirjallisuuden vähäisyys korostaa lisätutkimusten tarvetta tällä alalla.
Puhe- ja kielihäiriöt.
Aivomalaria on johtava syy hankittujen kielihäiriöiden syntyyn tropiikissa; 11,8 %:lla eloonjääneistä lapsista on puutteita erityisesti sanavarastossa, reseptiivisessä ja ekspressiivisessä puheessa, sanojen löytämisessä ja fonologiassa. Useimmat puutteet havaitaan lasten alaryhmässä, josta joillakin on samanaikaisia puutteita nonverbaalisessa toiminnassa, muistissa tai tarkkaavaisuudessa (69). Patogeneesi tunnetaan huonosti; on epäselvää, ovatko kielelliset puutteet osa globaalia vammaa vai aiheuttaako vakava malaria vamman tiettyihin kielikeskuksiin. Toiminnallisella kuvantamisella tehdyistä tutkimuksista voi olla hyötyä patogeneesin rajaamisessa.
Epilepsia.
Epilepsia kehittyy ∼10 %:lle altistuneista lapsista kuukausista vuosiin altistumisen jälkeen (16), ja kumulatiivinen esiintyvyys lisääntyy ajan myötä (70). Vaikka aivomalariassa kohtaukset esiintyvät kuumeisen sairauden yhteydessä ja monilla on monimutkaisia piirteitä, ohimolohkoepilepsia on harvinaista; sen sijaan havaitaan enimmäkseen yleistyneitä toonis-kloonisia ja toissijaisesti yleistyneitä kohtauksia (71). Epilepsian patogeneesi tunnetaan huonosti, vaikka se voi olla seurausta fokaalisesta hypoksisesta/iskeemisestä vammasta aivoverenkierron raja-alueilla (56,72) tai globaalista iskeemisestä vammasta (48,72).
Uudemmat epileptogeneesiä koskevat käsitykset olettavat, että aivovammalle altistuneilla potilailla aivoihin voi kehittyä useita yliherkistettävien verkostojen alueita, joilla kullakin on erilainen kohtaustodennäköisyys ja toisistaan riippumattomat purkaukset. Kliiniset kohtaukset voivat kehittyä, kun nämä purkaukset yhdistyvät ja kattavat suuremman osan ympäröivistä normaaleista aivoista (73). Tätä käsitettä on tutkittu eläinmalleissa ja potilailla, joilla on vaikeasti hoidettavissa oleva ohimolohkoepilepsia ja joilla on laajaa hermosolukatoa, glioosia, aksonien itämistä ja uusien synapsien muodostumista hippokampuksessa. Eloonjääneet neuronit ja glia ilmentävät ionikanavia ja reseptoreita koodaavia geenejä – muutosten uskotaan olevan vastuussa vaurioituneen alueen muuttuneista fysiologisista ominaisuuksista (74). Jos käsitys pitää paikkansa, aivomalariassa hypoksinen/iskeeminen hermovaurio alueilla, joilla ei ole perfuusiota, voi olla satunnainen mekanismi.
Käyttäytyminen ja neuropsykiatriset häiriöt.
Lapsilla käyttäytymisongelmiin kuuluvat tarkkaamattomuus, impulsiivisuus ja hyperaktiivisuus, käytöshäiriöt ja sosiaalisen kehityksen häiriöt. Myös pakkomielteistä, itseä vahingoittavaa ja tuhoavaa käyttäytymistä on havaittu (17,55) (Richard Idro, henkilökohtaiset havainnot). Oireet kehittyvät 1-4 kuukautta altistumisen jälkeen, ja patogeneesi on epäselvä. Aikuisilla malarian jälkeinen neurologinen oireyhtymä (taulukko 1) kehittyy sen jälkeen, kun loiset ovat hävinneet (75). Patogeneesi on myös epäselvä. Tarvitaan prospektiivisia tutkimuksia näiden ongelmien selkeäksi kuvaamiseksi, patogeneesin tutkimiseksi ja terapeuttisten tutkimusten aloittamiseksi.
Yhteenvetona voidaan todeta, että pRBC:iden sytoadherenssi ja sekvestoituminen aivojen mikrovaskulaatioon käynnistää paikallisen endoteelivaurion ja apoptoosin, tulehduksen, BBB:n toimintahäiriön, aivojen turvotuksen ja kallonsisäisen hypertension. Sequestraatio heikentää paikallista perfuusiota ja voi aiheuttaa hypoksisen vaurion. Haitalliset loukkaukset ja epileptogeeniset loiset aiheuttavat kouristuksia, jotka puolestaan voivat käynnistää aivovaurion ja uusien kouristusten noidankehän. Vaikea aineenvaihdunnan häiriö voi pahentaa vammaa. Aivovamman laajuus voi riippua kooman aiheuttajasta, mikroverisuonitukoksen asteesta ja tulehdusreaktiosta, altistuksen kestosta, samanaikaisten komplikaatioiden, kuten sokin, esiintymisestä sekä toimenpiteiden saatavuudesta ja nopeudesta. Lopputuloksen parantamiseksi eri vammamekanismit saattavat vaatia erillisiä toimenpiteitä.