Vähentää verenpainelääkkeiden vaikutusta. Tehostaa sympatomimeettien hypertensiivisiä vaikutuksia. Samanaikainen käyttö altretamiinin kanssa voi aiheuttaa ortostaattista hypotensiota. Saattaa lisätä haitallisia CV-vaikutuksia käytettäessä yhdessä amfetamiinien kanssa. Saattaa nostaa karbamatsepiinin seerumipitoisuuksia. Lisääntynyt sydämen rytmihäiriöiden riski käytettäessä yhdessä β-agonistien kanssa. Imeytyminen voi heikentyä käytettäessä yhdessä kolestyramiinin, kolestipolin tai sukralfaatin kanssa. Additiiviset sedatiiviset vaikutukset käytettäessä yhdessä keskushermostoa lamaavien lääkkeiden kanssa. Samanaikainen käyttö CYP2D6-inhibiittoreiden (esim. klooripromatsiini, delavirdiini, fluoksetiini, mikonatsoli, paroksetiini) kanssa voi nostaa amitriptyliinin seerumipitoisuuksia. Saattaa lisätä tolatsamidin, klooripropamidin tai insuliinin antidiabeettista vaikutusta. Saattaa vähentää levodopan imeytymistä. Lisääntynyt neurotoksisuuden riski käytettäessä litiumin kanssa. Lisääntynyt kouristuskohtausten riski käytettäessä yhdessä tramadolin kanssa. Saattaa lisätä varfariinin antikoagulanttivaikutusta. Saattaa aiheuttaa QT-ajan pidentymistä ja kuolemaan johtavia rytmihäiriöitä käytettäessä yhdessä QT-väliä pidentävien lääkkeiden kanssa. mahdollisesti kuolemaan johtava: QT-ajan pidentymisen ja rytmihäiriöiden lisääntynyt riski käytettäessä yhdessä sisapridin kanssa. Vakavia haittavaikutuksia, esim. hyperpyreksiaa, hypertensiota, takykardiaa, sekavuutta, kouristuksia ja kuolemantapauksia voi esiintyä käytettäessä yhdessä MAO:n estäjien kanssa.