Anemian biologia, erotusdiagnostiikka ja hoitovaihtoehdot ihmisen immuunikatovirusinfektiossa

Abstract

Anemia on ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektion ja hankitun immuunikato-oireyhtymän tavallisin hematologinen oire. HIV:hen liittyvän anemian syyt ovat monitekijäisiä, ja niihin kuuluvat HIV-infektion suorat ja epäsuorat vaikutukset. HIV:hen liittyvä anemia johtuu yleensä punasolujen vähentyneestä tuotannosta, joka on seurausta useista eri syistä, mutta siihen voi liittyä myös ravitsemuksellisia puutteita, lisääntynyttä punasolujen tuhoutumista tai näiden ongelmien yhdistelmää. Diagnoosin tekeminen edellyttää hemoglobiinipitoisuuden, retikulosyyttien määrän, bilirubiinin ja keskimääräisen korpuskulaarisen tilavuuden arvon arviointia sekä perifeerisen verinäytteen tarkastelua. HIV:hen liittyvän anemian hoidossa olisi puututtava häiriön korjattavissa oleviin perussyihin, kuten haitallisten lääkkeiden muuttamiseen, ravitsemuspuutoksiin ja parvovirusinfektioon. HIV-infektiota sairastavien potilaiden erytropoietiinivaste anemiaan on heikentynyt. Hoitomuotoja anemiaan, jota ei voida korjata, ovat verensiirto ja rekombinantti-ihmisen erytropoietiini (epoetiini alfa).

Esittely

Hematologiset poikkeavuudet, mukaan lukien anemia, ovat yleisiä ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektion ja aidsin ilmenemismuotoja. Anemia voi vaikuttaa päivittäiseen elämänlaatuun aiheuttamalla sellaisia oireita kuin jaksamisen heikkeneminen, nopea syke ja hengenahdistus . Anemian on osoitettu olevan AIDS-potilaiden varhaisen kuoleman riskitekijä. Anemian diagnosointi ja hoito ovat olennaisen tärkeitä hiv-tartunnan saaneen potilaan hoidossa; siksi on ratkaisevan tärkeää, että hiv-tartunnan saaneita potilaita hoitavat lääkärit ymmärtävät anemian biologian, tämän tilan erotusdiagnostiikan ja hiv-tartuntaan liittyvää anemiaa sairastavien potilaiden hoitovaihtoehdot.

Hiv-tartuntaan liittyvän anemian biologia

Hiv-tartuntaan liittyvän anemian syyt ovat monitekijäisiä . HIV voi vaikuttaa suoraan luuytimen stroomasoluihin tai aiheuttaa sytokiinien eritystä, mikä johtaa punasolujen ja muiden luuytimen osien tuotannon vähenemiseen. Tumorinekroositekijä ja muut sytokiinit estävät hematopoieesia, ja sytokiinipitoisuudet ovat koholla HIV-taudissa. HIV:n hoito ja viruskuorman vähentäminen erittäin aktiivisen antiretroviraalisen hoidon avulla voi parantaa hematopoieesia . HIV-potilaat voivat saada myös kroonisen parvovirus B19 -infektion, jolloin punasolujen määrä vähenee huomattavasti. Lisäksi anemia voi johtua HIV-infektion epäsuorista vaikutuksista, kuten lääkkeiden haittavaikutuksista, opportunistisista infektioista, kasvaimista tai anoreksiasta, imeytymishäiriöistä tai aineenvaihduntahäiriöistä johtuvista ravitsemushäiriöistä. Vaikka monet HIV:hen liittyvien sairauksien hoitoon käytettävät lääkkeet ovat myelosuppressiivisia, vakava anemia liittyy useimmiten tsidovudiinin käyttöön .

Muutokset normaalin erytropoieesin osatekijöissä, joihin kuuluvat riittävä raudan, folaatin ja B12-vitamiinin saanti, ehjä luuydin ja välttämätön hematopoieettinen kasvutekijä, erytropoietiini, voivat aiheuttaa anemiaa . Punasolujen tuotanto edellyttää luuytimen normaalia toimintaa, joten luuytimen on oltava vapaa infektioista ja kasvaimista. Munuaisten erytropoietiinituotantoa tarvitaan, jotta erytroideja luuytimen esiasteita voidaan stimuloida lisääntymään ja lisäämään RBC-tuotantoa. Näin ollen vakava munuaisten vajaatoiminta edistää anemiaa myös HIV-tartunnan saaneilla potilailla. Normaalioloissa erytropoietiinin tuotanto muuttuu hapen saannin mukaan. Jos esimerkiksi hemoglobiinipitoisuus laskee alle 12 g/dl, erytropoietiinipitoisuudet nousevat .

Vaikka HIV:hen liittyvä anemia johtuu viime kädessä usein vähentyneestä RBC-tuotannosta, on tärkeää muistaa, että näillä potilailla voi esiintyä myös muita tiloja, kuten hemolyysiä tai ruoansulatuskanavan verenvuotoa . Esimerkiksi tromboottista trombosytopeenista purppuraa, vasta-ainevälitteistä mikroangiopaattista hemolyyttistä anemiaa, esiintyy yhä useammin HIV-positiivisilla potilailla . Kolmasosalla HIV-tartunnan saaneista potilaista voi olla positiivinen Coombsin testi, joka osoittaa immunoglobuliinin päällystämiä punasoluja. Näillä potilailla on kuitenkin harvoin kliinisesti ilmeinen autoimmuuninen hemolyyttinen anemia .

Monilla HIV:hen liittyvää anemiaa sairastavilla potilailla on niin sanottu ”kroonisen sairauden anemia”, koska krooninen HIV-infektio on usein vähentänyt RBC-tuotantoa ja tukahduttanut retikulosyyttivasteen . Tähän liittyy tylsistynyt erytropoietiinivaste hemoglobiinitasoa kohti, mikä ei liity krooniseen tulehdukseen tai infektioon, kuten raudanpuuteanemiassa .

Hiv-tartunnan saaneiden potilaiden anemian erotusdiagnostiikka

Hiv-tartunnan saaneiden potilaiden anemian erotusdiagnostiikka on usein monitekijäinen, ja se voi lopulta vaatia useita kliinikon tekemiä arvioita. Usein potilaita hoidetaan useilla lääkkeillä, ja heillä voi olla useampi kuin yksi samanaikainen sairaus. Kuvissa 1 ja 2 esitetään algoritmit HIV-infektiopotilaiden anemian arvioimiseksi. Anemia määritellään hemoglobiinipitoisuudeksi <14 g/dl miehillä ja <12 g/dl naisilla . Retikulosyyttien määrä erottaa potilaat, joilla on aktiivinen luuydin, joka reagoi anemiaan (esim. yli 2 %:n määrä), potilaista, joiden luuydin on suppressoitunut (esim. alle 2 %:n määrä). Monilla HIV-infektiopotilailla retikulosyyttien määrä on alhainen, mikä viittaa suppressoituneeseen luuytimeen. Tällaiset potilaat voidaan edelleen erottaa toisistaan MCV-arvojen (Mean Corpuscular Volume) perusteella. Potilailla, joilla on matalat MCV-arvot, voi olla kroonisesta verenhukasta johtuva raudanpuute tai talassemia. Talassemiaa esiintyy todennäköisemmin afrikkalaisilla, Välimeren alueen tai Kaakkois-Aasian syntyperää olevilla potilailla. Potilailla, joilla on normaalit MCV-arvot, voi olla kroonisen sairauden tukahduttaman luuytimen anemia, joka johtuu kroonisesta sytokiinien vapautumisesta infektion tai tulehduksen aikana, anemiaa aiheuttavien lääkkeiden käytöstä tai luuytimen poikkeavuuksista, kuten infektiosta tai kasvaininfiltraatiosta. Viimeksi mainitut potilaat ovat yleensä neutropeenisia ja/tai trombosytopenisia. Potilailla, joilla on korkea MCV-arvo ja alhainen retikulosyyttien määrä, voi olla lääkkeiden aiheuttama anemia (tavallisimmin tsidovudiinin tai vastaavien lääkkeiden aiheuttama) tai B12-vitamiinin tai foolihapon puutteesta johtuva anemia. Maksasairaus ja alkoholin väärinkäyttö aiheuttavat myös makrosytoosia. Myelodysplasia voi joskus ilmetä kohonneella MCV:llä, vaikka tämän luuydinpoikkeavuuden ei tiedetä olevan suora seuraus HIV-infektiosta.

Harvinaisilla potilailla, joilla esiintyy matalia hemoglobiinipitoisuuksia ja korkeita retikulosyyttiarvoja, on harkittava tiloja, jotka johtavat RBC:n tuhoutumiseen tai häviämiseen. Tällaisia tiloja voivat olla autoimmuuninen Coombs-positiivinen hemolyysi ja mikroangiopaattinen hemolyyttinen anemia, joka kehittyy disseminoituneen intravaskulaarisen koagulaation tai tromboottisen trombosytopeenisen purpuran seurauksena. Verisolujen tuhoutumista tai häviämistä voi esiintyä myös glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasipuutteisilla miespuolisilla potilailla, joille annetaan hapettavia lääkkeitä (esim. trimetopriimi-sulfaami-oksatsolia, diafenyylisulfonia). Verenhukka voi johtua ruoansulatuskanavan verenhukasta potilailla, joilla on erilaisia syitä, kuten kirroosi, Kaposin sarkooma tai lymfooma. Lopuksi retikulosytoosia odotettaisiin esiintyvän potilailla, joilla on ravitsemuspuutoksia ja jotka reagoivat hoitoon.

Anemiaa sairastavaa potilasta arvioitaessa on tärkeää erottaa toisistaan kroonisen sairauden aiheuttama anemia ja raudanpuutteen aiheuttama anemia, koska näiden tilojen kliiniset seuraukset ja hoito ovat varsin erilaisia. Vaikka molemmat sairaudet aiheuttavat alhaisen seerumin rautapitoisuuden, muut laboratoriolöydökset eroavat toisistaan. Potilailla, joilla on alhainen raudan kokonaissitomiskyky ja seerumin ferritiinipitoisuus >100 µg/l, ei todennäköisesti ole raudanpuutetta. Jos diagnoosi on epäselvä laboratoriolöydösten perusteella, on hyväksyttävää antaa potilaalle rautaa 7-10 päivän ajan ja arvioida anemia uudelleen rautatilanteen muutosten perusteella. Luuydintutkimus voi olla tarpeen rautavarastojen arvioimiseksi.

Parvovirus B19, joka on ubiikki virus, jolla on tropismi erytroideja esiasteita kohtaan, voi aiheuttaa syvää anemiaa HIV-positiivisille potilaille . Koska nämä potilaat eivät pysty poistamaan virusta, hemoglobiinipitoisuus voi olla ⩽5 g/dl. Diagnoosi tehdään parhaiten luuydinbiopsian perusteella, jossa havaitaan jättiläismäisiä pronormoblasteja. Hoitoon kuuluu nopea verensiirto ja suonensisäinen gammaglobuliini. Jälkimmäinen sisältää korkeat tiitterit antiparvovirusvasta-aineita.

Hoitovaihtoehdot potilaille, joilla on HIV:n aiheuttama anemia Kuten minkä tahansa lääketieteellisen toimenpiteen yhteydessä, HIV:n aiheuttaman anemian hoito on valittava siten, että se kohdistuu tämän häiriön perimmäiseen syyhyn . Esimerkiksi potilaat, joilla on raudan tai B12-vitamiinin puutos, reagoivat asianmukaiseen korvaushoitoon. Potilaat voivat hyötyä ravintolisistä, tai potilaat, joiden anemia näyttää liittyvän myelosuppressiiviseen lääkehoitoon, voivat hyötyä siirtymisestä lääkkeisiin, joilla on vähemmän myelosuppressiivisia ominaisuuksia. Antiretroviraalisten lääkkeiden vaihtamisella voi kuitenkin olla vakavia vaikutuksia terapeuttiseen tehoon ja tulevaan hoitoon. Siksi sopivampi lähestymistapa voi olla anemian parantamiseen suunnitellun hoidon käyttäminen. Tällaisia hoitomuotoja ovat verensiirto, ihmisen rekombinantti erytropoietiini (epoetiini alfa) ja androgeenit.

Verensiirto. Vakavan anemian perinteinen hoito on verensiirto . Vaikka verensiirtoihin liittyy etäisiä riskejä, kuten veren välityksellä tarttuvien virusten siirtyminen ja harvinainen verensiirtoreaktio , verensiirrot ovat yleensä hyvin siedettyjä . On raportoitu, että verensiirto on immunosuppressiivinen, mutta tämä on kiistanalaista. Verensiirtoa käytetään potilaille, joilla on anemiaoireita ja joilla voi olla sydän- tai hengitysvaikeuksia. Päätös verensiirrosta riippuu lääkäristä, mutta useimmat lääkärit siirtäisivät veren potilaille, joiden hemoglobiinipitoisuus on ⩽8 g/dl.

Epoetiini alfa. Epoetiini alfa ei aiheuta verensiirtoon liittyviä haittavaikutuksia . Kestää kuitenkin yleensä 4-8 viikkoa, ennen kuin epoetiini alfan vaikutukset ovat kliinisesti merkittäviä. Tätä ei ehkä voida hyväksyä oireilevalle anemiapotilaalle. Epoetiinialfalla tehtyjen kliinisten tutkimusten tulokset osoittavat sen tehon ja turvallisuuden potilailla, joilla on lievä oireinen tai keskivaikea HIV:n aiheuttama anemia, sekä sen kyvyn vähentää tai poistaa verensiirtojen tarve joiltakin vaikeasti aneemisilta potilailta. Tuoreessa tutkimuksessa osoitettiin, että epoetiinia käyttävien potilaiden elämänlaatumittaukset paranivat. Erytrosytoosia ja sekundaarista polysytemiaa voi seurata, jos potilasta ei seurata huolellisesti ja jos annoksia ei säädetä tarpeen mukaan .

Henry ym. tekivät yhdistetyn analyysin 255 HIV-infektoituneesta potilaasta, jotka saivat tsidovudiinihoitoa neljässä erillisessä mutta samankaltaisessa epoetiini alfaa koskeneessa tutkimuksessa. Tässä tutkimuksessa potilailla, joilla oli lähtötilanteessa matalat endogeeniset erytropoietiinipitoisuudet (esim. arvot ⩽500 IU/L) ja joita hoidettiin epoetiini alfalla (100-200 U 3 kertaa viikossa), keskimääräiset hematokriittiarvot nousivat merkittävästi verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin (P = .0002) (kuva 3). Keskimääräinen ero hematokriittiarvossa viikolla 121 oli 3,9 % (95 %:n luottamusväli 1,8-6,0). Hematokriittiarvot olivat suurempia epoetiini alfaa saaneilla potilailla kuin lumelääkettä saaneilla potilailla jo kolmen viikon kuluttua hoidon aloittamisesta. 12 viikon tutkimusjakson lopussa keskimääräiset hematokriittiarvot olivat epoetiini alfaa saaneilla potilailla >32 %, kun keskimääräinen lähtöarvo oli 27,5 %. Lisäksi epoetiini alfaa saaneilla potilailla tarvittiin huomattavasti vähemmän verensiirtoja kuin lumelääkettä saaneilla potilailla (3,2 vs. 5,3 U, P = 0,003). Kaiken kaikkiaan epoetiini alfaa saaneilla potilailla ei havaittu merkittäviä eroja haittavaikutusten esiintyvyydessä tai vakavuudessa verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin. Tämän analyysin tulokset viittaavat siihen, että hoito epoetiini alfalla on turvallista ja voi nostaa keskimääräisiä hematokriittiarvoja ja vähentää verensiirtotarvetta zidovudiinilla hoidetuilla potilailla, joilla on HIV:hen liittyvä anemia.

Toisessa tutkimuksessa 523 potilaan analyysi, joka koski 523 potilasta, jotka eivät käyttäneet tsidovudiinia lähtötilanteessa tai tutkimuksen aikana, osoitti, että sekä epoetiini alfan teho että turvallisuus näillä potilailla olivat samankaltaisia kuin zidovudiinia saaneilla potilailla . Tuoreesta tutkimuksesta saadut väliaikatiedot viittaavat siihen, että kerran viikossa annosteltu epoetiini alfa (40 000 U) voi parantaa HIV-tartunnan saaneiden potilaiden anemiaa siinä määrin kuin kolmesti viikossa annosteltaessa. Tämä tulos on samankaltainen kuin kemoterapiaa saavia aneemisia syöpäpotilaita koskevissa tutkimuksissa. Lopuksi on huomattava, että potilaat, joita hoidetaan epoetiini alfalla, tarvitsevat rautalisää vastatakseen raudan tarpeeseen lisääntyneen RBC-tuotannon aikana. Rautaa on annettava kahden ensimmäisen hoitokuukauden ajan, ja sitä saatetaan tarvita uudelleen tämän jälkeen.

Androgeenit . Oksimetolonia ja muita anabolisia steroideja on käytetty anemian hoitoon . Nämä aineet voivat lisätä erytropoietiinin tuotantoa ja erittymistä virtsaan potilailla, joilla on luuytimen vajaatoiminnan aiheuttama anemia, ja ne voivat stimuloida erytropoieesia potilailla, joilla on puutteellinen RBC-tuotanto. Androgeenit ovat vasta-aiheisia potilaille, joilla on rinta- tai eturauhassyöpä, raskaana oleville naisille ja lapsipotilaille, koska ne vaikuttavat luun kypsymiseen. Androgeenien pitkäaikaiseen käyttöön on yhdistetty maksatoksisuutta, hepatosellulaarista syöpää, peliosis hepatis, keltaisuutta, veren rasva-arvojen muutoksista johtuvaa ateroskleroosia ja virilisaatiota naisilla . Potilaita, jotka käyttävät tätä tai muita androgeenimuotoja kuihtumiseen tai kivesten vajaatoimintaan, on seurattava huolellisesti, erityisesti jos heille annetaan erytropoietiinia. Niiden käytöstä voi seurata polysytemiaa, joka edellyttää flebotomiaa.

Johtopäätökset

Anemia on yleinen ja heikentävä tila, joka liittyy HIV-infektioon. HIV:hen liittyvän anemian erotusdiagnostiikka mahdollistaa sopivien hoito-ohjelmien valinnan määrittämällä häiriön etiologian. HIV:hen liittyvän anemian hoito-ohjelmien tulisi kohdistua perimmäiseen syyhyn, ja niihin voi kuulua raudan lisääminen ruokavaliosta, lääkityksen muokkaaminen ja perimmäisten syiden, kuten parvoviruksen tai opportunististen infektioiden, erityishoito. HIV:hen liittyvän anemian hoitoon käytettäviä hoitomuotoja ovat verensiirto, epoetiini alfa ja androgeenit. Verensiirto on vakiohoito vakavasti aneemisille potilaille. Androgeenit voivat stimuloida erytropoieesia potilailla, joilla on puutteellinen RBC-tuotanto, mutta niiden käyttöön on liittynyt vakavia haittavaikutuksia, eikä niitä suositella HIV-anemian ensisijaiseksi hoidoksi. Epoetiini alfa voi parantaa HIV:hen liittyvää anemiaa, ja se on hyvin siedetty. Yhteenvetona voidaan todeta, että HIV:hen liittyvän anemian erotusdiagnostiikka ja asianmukainen hoito ovat kriittisiä osatekijöitä HIV-tartunnan saaneiden potilaiden terveydenhuollon hoidossa.