National Comorbidity Survey -tutkimuksesta saadut tiedot ovat osoittaneet, että kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavilla potilailla oli paljon akselin I liitännäissairauksia koko eliniän ajan ja että ahdistuneisuushäiriö ja päihteidenkäyttöhäiriö olivat kaksi yleisintä liitännäissairautta kaksisuuntaisen mielialahäiriön kanssa.1 BPI:tä sairastavista 59 potilaasta 93 prosentilla oli vähintään yksi ahdistuneisuushäiriö ja 61 prosentilla vähintään yksi päihdehäiriö.
Viime aikoina National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions (NESARC) -tutkimuksen havainnot ovat osoittaneet, että BPI:tä sairastavilla potilailla (n = 1411) oli runsaasti samanaikaisia ahdistuneisuushäiriöitä, joihin kuului spesifinen fobia (30 %), paniikkihäiriö, johon liittyi/ei liittynyt agorafobiaa (26 %), yleistynyt ahdistuneisuushäiriö (Generalized anxiety disorder, GAD) (25 %) ja sosiaalinen fobia (24 %).2 Bauer ja kollegat3 ovat raportoineet, että kliinisissä avohoidon näytteissä ahdistuneisuushäiriöiden elinaikaiset osuudet vaihtelivat 24 prosentista 53 prosenttiin kaksisuuntaisen mielialahäiriön (BPI) yhteydessä ja 16 prosentista 46 prosenttiin kaksisuuntaisen mielialahäiriön (BPII) yhteydessä.3 Nopeasti syklistä BPI:tä tai BPII:tä sairastavien potilaiden kohortista (n = 566) saadut tiedot ovat osoittaneet, että 35 prosentilla potilaista oli elinikäinen GAD-oireyhtymä, 27 prosentilla paniikkihäiriö ja 7 prosentilla pakko-oireinen häiriö (OCD).4
Komorbidit päihteidenkäyttöhäiriöt kaksisuuntaisen mielialahäiriön yhteydessä ovat myös sääntö, eivät poikkeus. Epidemiologic Catchment Area -tutkimuksessa BPI:tä tai BPII:tä sairastavilla potilailla oli kaikista mielenterveyspotilaista eniten päihteidenkäytön häiriöitä: alkoholin käyttöhäiriön esiintyvyys elinaikana oli 44 % ja huumeiden käyttöhäiriön esiintyvyys elinaikana 34 %.5 NESARC-tutkimuksessa yli puolella BPI:tä sairastavista potilailla (58 %) oli elinaikana todettu alkoholin käyttöhäiriö ja yli kolmanneksella (37,5 %) elinaikana huumausaineiden käyttöhäiriö.2 Kliinisissä avohoitotutkimuksissa elinaikaisen samanaikaisen päihteidenkäyttöhäiriön osuus kaksisuuntaisen mielialahäiriön yhteydessä oli 42-61 % BPI:n yhteydessä ja 31-48 % BPII:n yhteydessä.6-8
Vaikka ahdistuneisuushäiriöiden ja päihteidenkäyttöhäiriöiden kaksois- tai moninkertaisten liitännäissairauksien tarkkaa osuutta kaksisuuntaisen mielialahäiriön yhteydessä ei tiedetä, näiden liitännäissairauksien suurta osuutta kaksisuuntaisen mielialahäiriön yhteydessä on kuitenkin havainnoitu useissa eri tutkimusjoukoissa. Näihin kuuluvat kansalliset tutkimukset,1,2 kaksisuuntaisen mielialahäiriön tutkimusverkosto tai -ohjelma,7,9 veteraanien yhteistyöhön perustuva tutkimus,3 ja meidän tutkimuskeskuksemme4 . Otoksessamme vähintään 31 prosentilla potilaista, joilla oli nopeasti syklinen kaksisuuntainen mielialahäiriö, oli sekä ahdistuneisuushäiriö että päihteidenkäyttöhäiriö.
Impact
Komorbidilla ahdistuneisuushäiriöllä on merkittävästi negatiivinen vaikutus kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavien potilaiden elämänlaatuun, mikä ilmenee sairauden varhaisempana alkamisajankohtana,10-12 nopeampana jaksoittaisuutena, itsemurhakäyttäytymisenä, päihteidenkäyttöhäiriönä,9,11-14 huonompana vasteena litiumille tai kouristelulääkkeille,14-16 ja huonompana tulevaisuudennäkymänä14,15,17,18 . Nopeasti syklistä kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavia potilaita koskevasta tutkimuksesta saadut tiedot ovat osoittaneet, että samanaikaiseen ahdistuneisuushäiriöön ja/tai päihteidenkäyttöhäiriöön liittyi suurentunut sairaalahoidon tai itsemurhayrityksen (-yritysten) riski.19
Hoitokysymykset
Systemaattisen hoidon tehostamisohjelman (Systematic Treatment Enhancement Program-Bipolar Disorder, STEP-BP) tulokset ovat osoittaneet, että ahdistuneisuushäiriön ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön liitännäishäiriöitä ei yleensä hoidettu riittävästi, vaikka masennuslääkkeitä määrättiin yleisemmin potilaille, joilla oli liitännäishäiriöitä.20 Hiljattain STEP-BP-ohjelmasta saadut tiedot ovat osoittaneet, että nykyinen ahdistusdiagnoosi tutkimukseen tullessa oli yhteydessä lisääntyneeseen masennuksen uusiutumisriskiin; ahdistuneisuuspäivien osuus edellisen vuoden aikana oli riippumaton masennuksen uusiutumista ennustava tekijä.21 . On kuitenkin edelleen epäselvää, muuttaako ahdistuneisuushäiriöiden asianmukainen hoito kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavien potilaiden hoidon kulkua ja hoitotuloksia.
Vaikka uudemmat masennuslääkkeet, erityisesti SSRI-lääkkeet, ovat osoittautuneet tehokkaiksi primaaristen ahdistuneisuushäiriöiden hoidossa, ja niitä on yleisesti määrätty kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastaville potilaille,20 ei ole tietoja, jotka tukisivat näiden lääkkeiden käyttöä ahdistuneisuushäiriöiden hoidossa kaksisuuntaisen mielialahäiriön yhteydessä. Kysymys masennuslääkkeiden aiheuttamasta maniasta on edelleen kiistanalainen22 , vaikka on näyttöä siitä, että masennuslääkkeet voivat laukaista manian tai horjuttaa kaksisuuntaisen mielialahäiriön kulkua, erityisesti ilman samanaikaista mielialaa stabiloivan lääkkeen käyttöä17,23-25 .
Skitsofrenia- tai kaksisuuntaista mielialahäiriötä ja päihteidenkäyttöhäiriöitä sairastavien potilaiden kuuden vuoden seurantatutkimuksessa bentsodiatsepiinihoito ei liittynyt mihinkään mitattuun lopputulokseen muutoin kuin lisäämällä bentsodiatsepiinien väärinkäytön todennäköisyyttä – 15 % hoitoryhmässä verrattuna 6 %:iin ryhmässä, joka ei ollut saanut hoitoa.26 On selvää, että ahdistuneisuushäiriön hoitoon käytettäviä bentsodiatsepiineja on käytettävä varoen potilailla, joilla on kaksisuuntainen mielialahäiriö ja päihteidenkäyttöhäiriö.
KOKEMUKSIA ANTIPSYKOTIKOOTTEISTA ENSIMMÄISEN GAD:N HOIDOSSA
Antipsykoottien käytöstä ahdistuneisuushäiriöiden hoidossa ollaan kiinnostuneita jo pitkään, mutta GAD:n hoitoa koskevat tiedot rajoittuvat tyypillisiin aineisiin. Laajassa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa Mendels ja kollegat27 havaitsivat, että trifluoperatsiini oli lumelääkettä parempi DSM-III-diagnosoidun GAD:n akuuttihoidossa.27 Tässä monikeskustutkimuksessa 415 potilasta, joilla oli Hamiltonin ahdistusarviointiasteikolla (HAM-A, Hamilton Anxiety Rating Scale) keskivaikeita tai vaikeita ahdistuneisuusoireita, joiden pistemäärä oli yhtä suuri kuin arvosana 20. Potilaat jaettiin satunnaisesti saamaan 4 viikon ajan joko 2-6 mg:n trifluoperatsiinihoitoainetta (n=207) tai lumelääkehoitoainetta (n= 208). Tehoa arvioitiin HAM-A:n ja muiden asteikkojen avulla. Trifluoperatsiini osoittautui lumelääkkeeseen nähden paremmaksi kaikissa lopputulosmittareissa, mukaan lukien HAM-A:n kokonaispisteet ja osa-arvot (kuva 1).
Muut vähemmän hyvin suunnitelluissa tutkimuksissa muut tyypilliset antipsykootit näyttivät olevan lumelääkettä parempia tai yhtä tehokkaita kuin bentsodiatsepiinit GAD:n tai muiden ahdistuneisuushäiriöiden hoidossa.28 Epätyypillisistä antipsykooteista on olemassa vain yksi pieni satunnaistettu, plasebokontrolloitu tutkimus (N = 20) olantsapiinista refraktorisen primaarisen GAD:n hoidossa.29
OCD tai krooninen posttraumaattinen stressihäiriö
Ennen uudempien epätyypillisten antipsykoottien markkinoille tuloa tutkittiin haloperidolin tehokkuutta refraktorisen pakko-oireisen stressihäiriön hoidossa vaihtelevin tuloksin. Eräässä tutkimuksessa todettiin, että kolmen ryhmän välillä ei ollut eroja: klorimipramiinia, klorimipramiini-haloperidolia ja klorimipramiini-diatsepaamia saavien ryhmien välillä fobis-pakkomielteisen psykooneuroosin hoidossa Brief Psychiatric Rating Scale- ja Inpatient Multidimensional Psychiatric Scale -asteikolla mitattuna.30 Toisessa tutkimuksessa todettiin, että haloperidoli fluvoksamiinin lisänä (n = 17) oli parempi kuin lumelääke (n = 17) refraktorisen pakko-oireisen häiriön hoidossa.31
Uudemman epätyypillisen antipsykoosilääkityksen käyttöönoton ja SSRI-lääkkeiden epätäydellisen vaikutuksen oivaltamisen myötä pakko-oireisen häiriön hoidossa tutkijat ovat tutkineet epätyypillisen antipsykoosilääkityksen täydentämistä SSRI-hoitoon refraktorisen pakko-oireisen häiriön hoidossa. Sen jälkeen, kun pienessä avoimessa tutkimuksessa risperidonin augmentoinnista refraktorisen pakko-oireisen häiriön hoidossa oli saatu myönteisiä tuloksia,32 arvioitiin risperidonin, olantsapiinin ja kvetiapiinin tehoa avoimissa tai kaksoissokkoutetuissa, plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa.
Lisäksi näitä kolmea ainetta tutkittiin kroonisen traumaperäisen stressihäiriön (PTSD) hoidossa. Useimmat tutkimukset osoittivat, että risperidonin, olantsapiinin tai kvetiapiinin lisääminen SSRI-lääkkeeseen tuotti parempia tuloksia kuin lumelääkkeellä saavutetut tulokset refraktorisen OCD:n tai kroonisen PTSD:n hoidossa. Näiden tutkimusten otoskoko oli kuitenkin suhteellisen pieni, ja se vaihteli 15:stä 66 potilaaseen.28
Komorbidit ahdistusoireet kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä
Kahdessa laajassa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa tutkimuksessa, joista toisessa käytettiin olantsapiinia ja toisessa kvetiapiinia kaksisuuntaisen mielialahäiriön masennuksen akuuttihoidossa.33,34 Kummassakin tutkimuksessa toissijaisina lopputulosmittayksikköinä käytettiin muutosta HAM-A:n pisteytyksessä. Tohen ja kollegat33 analysoivat 695 potilaan HAM-A-pisteet (lumelääke, n = 315; olantsapiini, n = 309; olantsapiinin ja fluoksetiinin yhdistelmä , n = 71). Lähtötilanteessa HAM-A-pisteet olivat vertailukelpoisia kolmessa ryhmässä, ja niiden keskimääräinen vaihteluväli oli 15,8-17,1 pistettä. Kahdeksan viikon hoidon jälkeen sekä olantsapiini että OFC olivat merkittävästi lumelääkettä parempia HAM-A-kokonaispisteiden vähentämisessä. Olantsapiinimonoterapian ja OFC:n välillä ei kuitenkaan ollut eroa (kuva 2).
Kvetiapiinitutkimuksessa potilaat satunnaistettiin hoitoon, jossa he saivat 600 mg/päivä kvetiapiinia (n = 180), 300 mg/päivä kvetiapiinia (n = 181) tai lumelääkettä (n = 181).34 Analysoitiin 511 potilaan (342, BPI; 169, BPII) HAM-A-pisteiden muutokset. Samoin kuin olantsapiinitutkimuksessa, HAM-A:n lähtötason keskiarvopisteet olivat vertailukelpoisia kolmessa ryhmässä ja vaihtelivat 18,6 ja 18,9 pisteen välillä. Viikon 8 lopussa kvetiapiinin molemmat annokset pienensivät merkittävästi HAM-A-kokonaispistemääriä lumelääkkeeseen verrattuna (kuva 2). Post hoc -analyysissä kvetiapiini vähensi merkittävästi HAM-A:n ahdistuneisuutta, jännittyneisyyttä, pelkoa, unettomuutta ja masentunutta mielialaa sekä älyllisiä, somaattisia (lihas-) ja virtsa- ja sukupuolielinten oireita koskevia kohtia lumelääkkeeseen verrattuna.35 Kuitenkin vain potilailla, joilla oli BPI, HAM-A-kokonaispisteet pienenivät merkitsevästi ja voimakkaasti lumelääkkeeseen verrattuna (kuvio 3).
Mahdolliset vaikutusmekanismit
Ahdistuneisuuden neuronaalinen perusta on monimutkainen ja epäselvä, vaikkakin serotonergisellä järjestelmällä saattaa olla merkitystä. Viime aikoina on spekuloitu dopamiinijärjestelmän osallistumista anksiogeneesiin. Amygdalan ja mesolimbisten dopaminergisten järjestelmien uskotaan olevan tärkeässä roolissa ehdollistuneessa pelossa ja ahdistuksessa eläimillä ja ahdistuneisuushäiriössä ihmisillä.36-38
Ahdistusta herättävät ympäristöt lisäsivät dopamiinin vapautumista amygdalassa,37 prefrontaalisessa aivokuoressa,39,40 ja muilla rottien aivoalueilla.41 Dopamiinin lisääntyminen prefrontaalisella aivokuorella stressin tai anksiogeenisen annostelun aikana voitiin kokonaan estää anksiolyytteillä, kuten diatsepaamilla42 tai masennuslääkkeillä.43,44 Kroonisen amfetamiinikäsittelyn rotilla aiheuttama anksiogeenisen kaltainen vaste voitiin kokonaan estää haloperidoli-injektiolla.45 Vastaavasti myös muut antipsykootit pystyivät estämään ehdollistuneen pelon hankkimisen.46-48
Neurokuvantamistutkimukset ihmisillä ovat osoittaneet, että stimulanttien aiheuttama dopamiinin lisääntynyt vapautuminen korreloi positiivisesti ahdistusoireiden lisääntymiseen terveillä henkilöillä.49-52. Nämä eläin- ja ihmistutkimuksista saadut tiedot viittaavat siihen, että dopamiinin vaikutuksen suora estäminen antipsykoottisilla lääkkeillä voi olla vaihtoehtoinen tapa vähentää ahdistusoireita.
OnKO ANTIPSYKOTIIKKIEN KÄYTTÖ AHDISTUSHÄIRIÖIDEN HOIDOSSA JÄRJESTETTÄVÄÄ?
Hyvää laatutietoa antipsykooteista ahdistuneisuushäiriöiden hoidossa on vain trifluoperatsiinista. Se on ainoa antipsykootti, jonka FDA on hyväksynyt primaarisen GAD:n lyhytaikaiseen hoitoon. Tällä hetkellä muiden antipsykoottien käyttöä primaarisessa tai liitännäissairauksina esiintyvässä ahdistuneisuushäiriössä on pidettävä off-label-käyttönä.
Vaikka liitännäislääkkeinä käytettävät epätyypilliset antipsykootit vaikuttivat hyödyllisiltä refraktorisessa pakko-oireisessa stressireaktiossa tai kroonisessa traumaperäisessä stressitautihäiriössä ja monoterapia vaikutti hyödylliseltä kaksisuuntaisessa masennuksessa, johon liittyi ahdistuneisuusoireita, pieniä otoskokoja tai sitä, etteivät ne olleet mukana systemaattisessa arvioinnissa, häiritsivät tuloksia. Siksi näiden aineiden käytössä ensisijaisten tai liitännäissairauksina esiintyvien ahdistusoireiden/-häiriöiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta.
Ahdistus on hyvin monimutkainen ilmiö. Toistaiseksi ei ole olemassa yhtä ainetta, jota voitaisiin käyttää tehokkaasti ja turvallisesti kaikilla potilailla. Masennuslääkkeiden, psykoosilääkkeiden, bentsodiatsepiinien ja muiden aineiden riskien ja hyötyjen systeeminen harkinta on tehtävä ennen hoidon aloittamista.
ERITYISKYSYMYKSIÄ
Koska ei ole olemassa tehokkuustietoja, jotka tukisivat minkään aineen käyttöä kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavien potilaiden komorbidien ahdistuneisuushäiriöiden hoidossa, mahdollisiin haitallisiin vaikutuksiin on kiinnitettävä huomiota. Masennuslääkkeiden osalta niiden yleisten haittavaikutusten lisäksi, joita potilaat, jotka eivät ole kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavia, kokevat, kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavilla potilailla voi esiintyä hoitoon liittyvää maniaa/hypomaniaa. Tämän riskin minimoimiseksi riittävä hoito mielialaa stabiloivalla lääkkeellä on olennaista silloin, kun masennuslääkkeen käyttö on aiheellista. Bentsodiatsepiinien käyttö potilailla, joilla on kaksisuuntainen mielialahäiriö ja joilla on ollut päihteidenkäyttöhäiriö, erityisesti nykyinen päihteidenkäyttöhäiriö, on dokumentoitava ja sitä on seurattava huolellisesti bentsodiatsepiinien väärinkäyttö-/riippuvuuspotentiaalin vuoksi. Käyttämällä ainetta, jolla on pitkä puoliintumisaika, voidaan minimoida väärinkäytön tai vieroitusoireiden riski.
Vaikka antipsykootit eivät aiheuta riskiä manian/hypomanian tai väärinkäytön/riippuvuuden kehittymiselle kaksisuuntaisen mielialahäiriön yhteydessä, mahdollisten haittavaikutusten taakkaa ei voida jättää huomiotta. Epätyypillisten antipsykoottien aiheuttamien ekstrapyramidaalioireiden (EPS) vähäisempi esiintyvyys verrattuna tyypillisiin aineisiin on saanut lääkärit asettamaan niiden käytön etusijalle, mutta epätyypillisten antipsykoottien aiheuttamia EPS-oireita esiintyy skitsofrenian tai akuutin manian hoidossa. Vielä tärkeämpää on, että on olemassa näyttöä, vaikkakin epäjohdonmukaista, siitä, että kaksisuuntainen mielialahäiriö on EPS:n riskitekijä. Samoin metabolisia poikkeavuuksia on raportoitu skitsofreniapotilailla, joita hoidetaan tyypillisillä tai epätyypillisillä psykoosilääkkeillä. Siksi antipsykootteja saavia potilaita on seurattava tarkasti metabolisen oireyhtymän ja liikehäiriöiden varalta lääkeryhmästä riippumatta.
yhteenveto
Ei ole olemassa farmakologista tutkimusta, joka olisi suunniteltu kohortille potilaita, joilla on kaksisuuntainen mielialahäiriö ja tietty liitännäissairautena esiintyvä ahdistuneisuushäiriö. Pieni annos trifluoperatsiinia oli hyvin siedetty ja parempi kuin lumelääke primaarisen GAD:n lyhytaikaisessa hoidossa.27 Liitännäishoito epätyypillisellä psykoosilääkkeellä (risperidoni, olantsapiini tai kvetiapiini) oli lumelääkettä parempi refraktorisen pakko-oireisen häiriön tai kroonisen psyykkisen stressihäiriön hoidossa, mutta näitä tutkimuksia häiritsivät pienet otoskoot.
Alustavat tiedot olantsapiinista ja kvetiapiinista, jotka vähentävät ahdistuneisuusoireita potilailla, joilla on kaksisuuntainen mielialahäiriö (bipolaarinen masennustila), viittaavat siihen, että tämä lääkeaineryhmä voi olla lupaava kaksisuuntaisen mielialahäiriön kanssa samanaikaisten ahdistuneisuushäiriöiden hoidossa. On olemassa kiireellinen tarve laajoille satunnaistetuille kontrolloiduille tutkimuksille eri epätyypillisistä antipsykooteista potilailla, joilla on kaksisuuntainen mielialahäiriö ja liitännäissairautena spesifisiä ahdistuneisuushäiriöitä, erityisesti potilailla, joilla on päihteidenkäyttöhäiriö.
Kessler RC, Rubinow DR, Holmes C, et al. The epidemiology of
DSM-III-R
bipolar I disorder in a general population survey (Kaksisuuntaisen mielialahäiriön epidemiologia yleisessä väestökyselyssä. Psychol Med. 1997;27:1079-1089.
Grant BF, Stinson FS, Hasin DS, et al. Prevalence, correlates, and comorbidity of bipolar I disorder and axis I and II disorders: results from the National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions.
J Clin Psychiatry.
2005;66:1205-1215.
Bauer MS, Altshuler L, Evans DR, et al; VA Cooperative Study No. 430 Team. Ahdistuneisuuden, päihteiden ja yhdistetyn komorbiditeetin esiintyvyys ja erilliset korrelaatiot monipaikkaisessa julkisen sektorin otoksessa, jolla on kaksisuuntainen mielialahäiriö.
J Affect Disord
. 2005;85:301-315.
Gao K
,
Ganocy SJ, Bilali S, ym. Pragmaattinen tarkastelu ahdistuneisuushäiriön ja päihteidenkäyttöhäiriön komorbidien esitysten yhteydessä potilailla, joilla on nopeasti kiertävä kaksisuuntainen mielialahäiriö. Presented at:
159th Annual Meeting of the American Psychiatric Association;
May 20-25, 2006; Toronto. Abstract NR 51.
Regier DA, Farmer ME, Rae DS, et al. Comorbidity of mental disorders with alcohol and other drug abuse: results from the Epidemiologic Catchment Area (ECA) Study.
JAMA.
1990;264:2511-2518.
Brown ES, Suppes T, Adinoff B, et al. Drug abuse and bipolar disorder: comorbidity or misdiagnosis?
J Affect Disord.
2001;65:105-115.
McElroy SL, Altshuler LL, Suppes T, et al. Axis I psykiatrinen komorbiditeetti ja sen suhde historiallisiin sairausmuuttujiin 288:lla kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavalla potilaalla.
Am J Psychiatry
. 2001;158:420-426.
Chengappa KNR, Levine J, Gershon S, Kupfer DJ. Päihteiden tai alkoholin väärinkäytön ja riippuvuuden elinikäinen esiintyvyys vapaaehtoisessa rekisterissä olevilla henkilöillä, joilla on kaksisuuntainen mielialahäiriö I ja II.
Bipolar Disord.
2000;2:191-195.
Simon NM, Otto MW, Wisniewski SR, et al. Anxiety disorder comorbidity in bipolar disorder patients: data from the first 500 participants in the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BP).
Am J Psychiatry.
2004;161:2222-2229.
Schurhoff F, Bellivier F, Jouvent R, et al. Early and later onset bipolar disorders: two different forms of manic-depressive illness?
J Affect Disord
. 2000;58:215-221.
Carter TD, Mundo E, Parikh SV, Kennedy JL. Varhainen alkamisikä kaksisuuntaisen mielialahäiriön huonon lopputuloksen riskitekijänä.
J Psychiatr Res.
2003;37:297-303.
Perlis RH, Miyahara S, Marangell LB ym. Long-term implications of early onset in bipolar disorder: data from the first 1000 participants in the systematic treatment enhancement program for bipolar disorder (STEP-BP).
Biol Psychiatry
. 2004;55:875-881.
Young LT, Cooke RG, Robb JC, et al. Anxious and non-anxious bipolar disorder.
J Affect Disord
. 1993;29:49-52.
Frank E, Cyranowski JM, Rucci P, et al. Elinaikaisten paniikkispektrin oireiden kliininen merkitys kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavien potilaiden hoidossa.
Arch Gen Psychiatry
. 2002;59:905-911.
Feske U, Frank E, Mallinger A, et al. Anxiety as a correlate of response to the acute treatment of bipolar disorder.
Am J Psychiatry
. 2000;157:956-962.
Henry C, Van de Bulke D, Bellivier F, ym. 318 kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavan potilaan ahdistuneisuushäiriöt: esiintyvyys ja vaikutus sairauden vaikeusasteeseen ja vasteeseen mielialaa stabiloivaan lääkkeeseen.
J Clin Psychiatry
. 2003;64:331-335.
Perugi G, Toni C, Frare F, et al. Obsessive-compulsive-bipolar comorbidity: a systematic exploration of clinical features and treatment of outcome.
J Clin Psychiatry.
2002;63:1129-1134.
Boylan KR, Bieling PJ, Marriott M, ym. komorbidien ahdistuneisuushäiriöiden vaikutus lopputulokseen kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavien potilaiden kohortissa.
J Clin Psychiatry
. 2004;65: 1106-1113.
Gao K,Bilali S, Conroy C, et al. Komorbidien ahdistuneisuushäiriöiden ja päihteidenkäyttöhäiriöiden kliiniset vaikutukset potilaisiin, joilla on nopeasti syklinen kaksisuuntainen mielialahäiriö. Presented at:
159th Annual Meeting of the American Psychiatric Association;
May 20-25, 2006; Toronto. Abstract NR 217.
Simon NM, Otto WM, Weiss RD, et al. Pharmacotherapy for bipolar disorder and comorbid conditions: baseline data from STEP-BD.
J Clin Psychopharmacol
. 2004; 24:512-520.
Perlis RH, Ostacher MJ, Patel JK, et al. Predictors of recurrence in bipolar disorder: primary outcomes form the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BP).
Am J Psychiatry
. 2006;163: 217-224.
Gijsman HJ, Geddes JR, Rendell JM, et al. Antidepressants for bipolar depression: a systematic review of randomized, controlled trials.
Am J Psychiatry.
2004; 161:1537-1547.
Altshuler LL, Post RM, Leverich GS, et al. Antidepressanttien aiheuttama mania ja syklien kiihtyminen: kiista uudelleen tarkasteltu.
Am J Psychiatry
. 1995;152:1130-1138.
Gyulai L, Bowden CL, McElroy SL, et al. Divalproexin ylläpitävä teho kaksisuuntaisen masennuksen ehkäisyssä.
Neuropsykofarmakologia
. 2003;28:1374-1382.
Leverich GS, Altshuler LL, Frye MA, et al. Mielialan polariteetin vaihtumisen riski hypomaniaan tai maniaan kaksisuuntaista masennusta sairastavilla potilailla mielialaa stabiloivien lääkkeiden lisänä käytettävien venlafaksiinin, sertraliinin ja bupropionin akuutti- ja jatkotutkimuksissa.
Am J Psychiatry
. 2006; 163:232-239.
Brunette MF, Noordsy DL, Xie H, ym. bentsodiatsepiinien käyttö ja väärinkäyttö potilailla, joilla on vakava mielenterveyssairaus ja samanaikainen päihdehäiriö.
Psychiatr Serv
. 2003;54:1395-1401.
Mendels J, Krajewski TF, Huffer V, et al. Yleistyneen ahdistuneisuushäiriön tehokas lyhytaikainen hoito trifluoperatsiinilla.
J Clin Psychiatry
. 1986;47:170-174.
Gao K, Muzina D, Gajwani P, Calabrese JR. Tyypillisten ja epätyypillisten antipsykoottien teho primaarisiin ja liitännäissairauksiin liittyviin ahdistusoireisiin tai -häiriöihin: katsaus.
J Clin Psychiatry
. 2006;67:1327-1340.
Pollack MH, Simon NM, Zalta AK, et al. Olanzapine augmentation of fluoxetine for refractory generalized anxiety disorder: a placebo controlled study.
Biol Psychiatry
. 2006;59:211-215.
Cassano GB, Castrogiovanni P, Mauri M, et al. A multicenter controlled trial in phobic-obsessive psychoneurosis: the effect of chlorimipramine and of its combinations with haloperidol and diazepam.
Prog Neuropsychopharmacol
. 1981;5:129-138.
McDougle CJ, Goodman WK, Leckman JF, et al. Haloperidolin lisäys fluvoksamiinille refraktorisessa pakko-oireisessa häiriössä: kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus potilailla, joilla on tai ei ole tikkiä.
Arch Gen Psychiatry
. 1994;51:302-308.
Saxena S, Wang D, Bystritsky A, et al. Risperidone augmentation of SRI treatment for refractory obsessive-compulsive disorder.
J Clin Psychiatry
. 1996;57:303-306.
Tohen M, Vieta E, Calabrese JR, et al. Olantsapiinin ja olantsapiini-fluoksetiiniyhdistelmän teho kaksisuuntaisen masennuksen hoidossa.
Arch Gen Psychiatry
. 2003;60:1079-1088.
Calabrese JR, Macfadden W, McCoy R, et al. Double-blind, placebo-controlled study of quetiapine in bipolar depression.
Am J Psychiatry
. 2005;162:1351-1360.
Hirschfeld RM, Weisler RH, Raines SR, Macfadden W; for the BOLDER Study Group. Ketiapiini ahdistuneisuuden hoidossa potilailla, joilla on kaksisuuntainen mielialahäiriö I tai II: sekundaarianalyysi satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta, lumekontrolloidusta tutkimuksesta
. J Clin Psychiatry
. 2006;67:355-362.
Shekhar A, Sajdyk TJ, Gehlert DR, et al. The amygdala, panic disorder, and cardiovascular response.
Ann N Y Acad Sci.
2003;985:308-325.
Pezze MA, Feldon J. Mesolimbic dopaminergic pathways in fear conditioning.
Prog Neurobiol
. 2004;74:301-320.
Vianna MR, Coitinho AS, Izquierdo I. Hippokampuksen ja amygdalan rooli pelon motivoiman oppimisen sammumisessa.
Curr Neurovasc Res
. 2004;1:55-60.
Wedzony K, Machowiak M, Fijal K, et al. Todisteet siitä, että ehdollistettu stressi lisää dopamiinin ulosvirtausta rotan prefrontaalisessa aivokuoressa: diatsepaamin ja 5-HT1A-agonistien vaikutuksen etsiminen.
Synapse.
1996;24:240-247.
Yoshioka M, Matsumoto M, Togshi H, et al. Ehdollistetun pelkostressin vaikutus dopamiinin vapautumiseen rotan prefrontaalisessa aivokuoressa.
Neurosci Lett
. 1996;209:201-203.
Ladurelle N, Roques BP, Dauge V. Rottien siirtäminen perheellisestä ympäristöstä uuteen ympäristöön pidentää CCK8:n aiheuttamaa solunulkoisen dopamiinin ulosvirtauksen lisääntymistä takimmaisessa nucleus accumbensissa.
J Neurosci
. 1995; 15:3118-3127.
Hegarty AA, Vogel WH. Akuutin ja kroonisen diatsepaamihoidon vaikutus stressin aiheuttamiin muutoksiin aivokuoren dopamiinissa rotalla.
Pharmacol Biochem Behav.
1995;52:771-778.
Dazzi L, Spiga F, Pira L ym. stressin tai anksiogeenisten lääkkeiden aiheuttaman dopamiinin vapautumisen lisääntymisen estäminen rotan prefrontaalisella aivokuorella pitkäaikaishoidolla antidepressiivisillä lääkkeillä.
J Neurochem
. 2001;76:1212-1220.
Dazzi L, Serra M, Spiga F, et al. Prevention of the stress-induced increase of the frontal cortical dopamine efflux of free moving rot by long-term treatment with antidepressant drugs.
Eur Neuropsychopharmacol
. 2001; 11:343-349.
Cancela LM, Basso AM, Martijena ID, et al. Dopaminerginen mekanismi on mukana kroonisen amfetamiinihoidon aiheuttamassa ”anksiogeenisen kaltaisessa” vasteessa: käyttäytymis- ja neurokemiallinen tutkimus.
Brain Res.
2001; 909:179-186.
Inoue T, Tsuchiya K, Koyama T. Tyypillisten ja epätyypillisten antipsykoottisten lääkkeiden vaikutukset ehdollistetun pelon aiheuttamaan jäätymiskäyttäytymiseen.
Pharmacol Biochem Behav.
1996;55:195-201.
Ishida-Tokuda K, Ohno Y, Sakamoto H ym. perospironin (SM-9018), uuden serotoniini-2- ja dopamiini-2-reseptoriantagonistin, ja muiden antipsykoottien arviointi ehdollistetun pelon aiheuttaman stressin aiheuttaman jäätymiskäyttäytymisen mallissa rotilla.
Jpn J Pharmacol
. 1996;72:119-126.
Cavazzuti E, Bertolini A, Vergoni AV, et al. l-Sulpiridi pienellä, ei-neuroleptisellä annoksella estää ehdollistetun pelon stressin aiheuttamaa jäätymiskäyttäytymistä rotilla.
Psychopharmacology (Berl).
1999;143:20-23.
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Endogeenisen dopamiinikilpailun kuvantaminen raclopridilla ihmisen aivoissa.
Synapse
. 1994;16:255-262.
Laruelle M, Abi-Dargham A, van Dyck CH, et al. SPECT imaging of striatal dopamine release after amphetamine challenge.
J Nucl Med
. 1995;36:1182-1190.s