Antoninuksen rutto, joka puhkesi Marcus Aureliuksen aikana vuodesta 165 jKr. alkaen ja jatkui hänen poikansa Commoduksen valtakaudella, oli niin merkittävässä roolissa, että antiikin maailman patokenoosi muuttui. Epidemian leviämistä edesauttoivat kaksi sotatoimia, joihin Marcus Aurelius itse osallistui: Parthian sota Mesopotamiassa ja sodat markomaaneja vastaan Koillis-Italiassa, Noricumissa ja Pannoniassa. Epidemian kliinisiä piirteitä koskevat selostukset ovat niukkoja ja hajanaisia, ja tärkein lähde on Galenus, joka oli ruttoa todistamassa. Valitettavasti suuri lääkäri esittelee taudin vain lyhyesti, sillä hänen tavoitteenaan on tarjota terapeuttisia lähestymistapoja ja ohittaa näin taudin oireiden tarkan kuvauksen. Vaikka kertomukset joistakin Galenin hoitamista kliinisistä tapauksista antavat aihetta olettaa, että Antoninuksen rutto johtui isorokosta, paleopatologinen vahvistus puuttuu. Jotkut arkeologiset todisteet (kuten terrakottalöydöt) Italiasta saattaisivat vahvistaa tätä näkemystä. Näissä löydöissä voidaan havaita joitakin yksityiskohtia, jotka viittaavat siihen, että taiteilija on halunnut esittää klassisia isorokkopustuleita, jotka ovat taudille tyypillisiä oireita. Epidemian laajuudesta on kiistelty laajasti: suurin osa kirjoittajista on yhtä mieltä siitä, että rutto vaikutti vakavasti, sillä se vaikutti asevelvollisuuteen, maatalouteen ja kaupunkien talouteen sekä tyhjensi valtion kassaa. Antoninuksen rutto vaikutti antiikin Rooman perinteisiin ja jätti jälkensä myös taideilmaisuun; hengellisyyden ja uskonnollisuuden uudistuminen oli havaittavissa. Nämä tapahtumat loivat edellytykset monoteististen uskontojen, kuten mitralaisuuden ja kristinuskon, leviämiselle. Tämä ajanjakso, jolle olivat ominaisia terveydelliset, sosiaaliset ja taloudelliset kriisit, tasoitti tietä naapurimaiden barbaariheimojen liittymiselle keisarikuntaan ja barbaarijoukkojen värväämiselle Rooman armeijaan; nämä tapahtumat edistivät erityisesti näiden väestöjen kulttuurista ja poliittista kasvua. Antoninuksen rutto on saattanut luoda edellytykset Rooman valtakunnan rappeutumiselle ja sen jälkeen sen kaatumiselle lännessä viidennellä vuosisadalla jKr.