KLIININEN FARMAKOLOGIA
Dolasetronimesylaatti ja sen aktiivinen metaboliitti, hydrodolasetroni (MDL 74,156), ovat selektiivisiä serotoniinin 5-HT3-reseptoriantagonisteja, joilla ei ole osoitettu olevan aktiivisuutta muilla tunnetuilla serotoniinireseptoreilla ja joilla on alhainen affiniteetti dopamiinireseptoreihin. Serotoniinin 5-HT3-reseptorit sijaitsevat vaguksen hermopäätteissä periferiassa ja keskitetysti kemoreseptorin laukaisuvyöhykkeessä (area postrema). On ajateltu, että kemoterapeuttiset aineet aiheuttavat pahoinvointia ja oksentelua vapauttamalla serotoniinia ohutsuolen enterokromaffiinisoluista ja että vapautunut serotoniini sitten aktivoi vagusefferenteissä sijaitsevia 5-HT3-reseptoreita oksennusrefleksin käynnistämiseksi.
Terveillä vapaaehtoisilla ja kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa on havaittu dolasetronmesylaatin aiheuttamia akuutteja, tavallisesti reversiibeleitä EKG-muutoksia (PR:n ja QTc:n pidentyminen; QRS:n leveneminen). Dolasetronin aktiiviset metaboliitit saattavat salpata natriumkanavia, mikä ominaisuus ei liity sen kykyyn salpata 5-HT3-reseptoreita. QTc-ajan pidentyminen johtuu pääasiassa QRS:n laajenemisesta. Dolasetroni näyttää pidentävän sekä depolarisaatioaikaa että vähäisemmässä määrin repolarisaatioaikaa. EKG-muutosten suuruus ja esiintymistiheys lisääntyivät annoksen myötä (liittyen hydrodolasetronin mutta ei kantayhdisteen huippupitoisuuksiin plasmassa). Nämä EKG-välien pidentymät palautuivat yleensä lähtötasolle 6-8 tunnin kuluessa, mutta joillakin potilailla niitä esiintyi vielä 24 tunnin seurannassa. Dolasetronimesylaatin antamisella on vain vähän tai ei lainkaan vaikutusta verenpaineeseen.
Terveillä vapaaehtoisilla (N=64) dolasetronimesylaatti yksittäisinä laskimonsisäisinä annoksina enintään 5 mg/kg ei vaikuttanut pupillin kokoon tai merkityksellisiin muutoksiin EEG-käyrästöissä. Neuropsykiatristen testien tulokset osoittivat, että dolasetronimesylaatti ei muuttanut mielialaa tai keskittymiskykyä. Dolasetronin moninkertaisilla vuorokausiannoksilla ei ole ollut vaikutusta paksusuolen läpikulkuun ihmisillä. Dolasetronimesylaatilla ei ole vaikutusta plasman prolaktiinipitoisuuksiin.
Farmakokinetiikka ihmisillä
Intraalisesti annettu dolasetronimesylaatti eliminoituu nopeasti (t½< 10 min) ja metaboloituu täydellisesti kliinisesti merkityksellisimmäksi lajiksi, hydrodolasetroniksi.
Dolasetronin pelkistymistä hydrodolasetroniksi välittää ubikvitaalisesti esiintyvä entsyymi, karbonyylireduktaasi. Sytokromi P-450 (CYP)IID6 on ensisijaisesti vastuussa hydrodolasetronin myöhemmästä hydroksylaatiosta, ja sekä CYPIIIA että flaviinimonooksigenaasi ovat vastuussa hydrodolasetronin N-oksidaatiosta.
Hydrodolasetroni erittyy virtsaan muuttumattomana (53,0 % annetusta laskimonsisäisestä annoksesta). Muita virtsan metaboliitteja ovat hydroksyloituneet glukuronidit ja N-oksidi.
Hydrodolasetroni ilmaantui nopeasti plasmaan, ja enimmäispitoisuus oli noin 0,6 tuntia laskimonsisäisen hoidon päättymisen jälkeen, ja se eliminoitui keskimääräisellä puoliintumisajalla, joka oli 7,3 tuntia (%CV=24), ja näennäispuhdistumalla, joka oli 9,4 ml/min/kg (%CV=28) 24 aikuisella. Hydrodolasetroni eliminoituu useita reittejä, mukaan lukien munuaisten kautta tapahtuva erittyminen ja metabolian jälkeen pääasiassa glukuronidaatio ja hydroksylaatio. Hydrodolasetronilla on lineaarinen farmakokinetiikka laskimonsisäisellä annosalueella 50-200 mg, ja se on riippumaton infuusionopeudesta. Alle 50 mg:n annoksia ei ole tutkittu. Kaksi kolmasosaa annetusta annoksesta poistuu virtsaan ja yksi kolmasosa ulosteeseen. Hydrodolasetroni jakautuu elimistössä laajalti, ja sen keskimääräinen näennäinen jakautumistilavuus on 5,8 l/kg (%CV=25, N=24) aikuisilla.
Hydrodolasetronista 69-77 % sitoutuu plasman proteiineihin. Tutkimuksessa, jossa käytettiin 14C-merkittyä dolasetronia, radioaktiivisuuden jakautuminen verisoluihin ei ollut laajaa. Hydrodolasetronin sitoutuminen α1-happoglykoproteiiniin on noin 50 %. Hydrodolasetronin farmakokinetiikka on lineaarinen ja samanlainen miehillä ja naisilla.
Hydrodolasetronin farmakokinetiikka erityis- ja kohdennetuissa potilasryhmissä ANZEMET-injektion (dolasetronimesylaatti-injektioneste) laskimonsisäisen annostelun jälkeen on esitetty yhteenveto taulukossa 1. Hydrodolasetronin farmakokinetiikka on samanlainen aikuisilla (nuorilla ja iäkkäillä) terveillä vapaaehtoisilla ja aikuisilla syöpäpotilailla, jotka saavat solunsalpaajia. Pediatristen ja nuorten potilaiden hydrodolasetronin näennäinen puhdistuma on 1,4-kertainen tai kaksinkertainen aikuisiin verrattuna. Aikuisilla syöpäpotilailla ikä ei vaikuta hydrodolasetronin näennäiseen puhdistumaan. Laskimonsisäisen annon jälkeen hydrodolasetronin näennäinen puhdistuma pysyy muuttumattomana vaikean maksan vajaatoiminnan yhteydessä ja pienenee 47 % vaikean munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä. Annoksen mukauttaminen ei ole tarpeen iäkkäille potilaille (ks. kohta VAROTOIMENPITEET, Geriatrinen käyttö) tai potilaille, joilla on maksan tai munuaisten vajaatoiminta.
Farmakokineettisessä tutkimuksessa pediatrisilla syöpäpotilailla (iältään 3-11-vuotiaita, N=25; iältään 12-17-vuotiaita, N=21), joille annettiin laskimonsisäisesti kerta-annos ANZEMET-injektionesteen annosta, joka oli 0,6,2,1,2 mg/kg, 1,8 mg/kg tai 2,4 mg ANZEMET-injektionesteen kerta-annos, näennäiset puhdistuma-arvot olivat suurimmat ja puoliintumisajat pienimmät kaikkein nuorimmissa ikäryhmisssä. 3-11-vuotiaiden ja 12-17-vuotiaiden ikäryhmissä, jotka kaikki saivat 0,6-2,4 mg/kg:n annoksia, keskimääräiset näennäiset puhdistumat ovat 2 ja 1,3 kertaa suuremmat kuin terveillä aikuisilla, jotka saivat samoja annoksia.
Kolmekymmentäkaksi 3-11-vuotiasta (N=19) ja 12-17-vuotiasta (N=13) pediatrista syöpäpotilasta sai 0,6, 1,2 tai 1,8 mg/kg ANZEMET-injektiota (dolasetronimesylaatti-injektio), joka oli laimennettu joko omena- tai omena-rypälemehulla ja annettu suun kautta. Tässä tutkimuksessa keskimääräiset näennäiset puhdistumat olivat nuoremmassa pediatriryhmässä 3 kertaa suuremmat ja vanhemmassa pediatriryhmässä 1,8 kertaa suuremmat kuin terveillä aikuisilla vapaaehtoisilla havaitut puhdistumat. Tässä lapsipotilaiden kirjossa maksimipitoisuudet plasmassa olivat 0,6-0,7-kertaiset verrattuna terveillä aikuisilla havaittuihin pitoisuuksiin, jotka saivat samankaltaisia annoksia.
Farmakokineettisessä tutkimuksessa, joka tehtiin 18:lla lapsipotilaalla (2-11-vuotiaat), joille tehtiin leikkaus yleisanestesiassa ja joille annettiin kerta-annoksena 1.2 mg/kg laskimonsisäinen annos ANZEMET-injektiota (dolasetronimesylaatti-injektio) , keskimääräinen näennäinen puhdistuma oli suurempi (40 %) ja terminaalinen puoliintumisaika lyhyempi (36 %) hydrodolasetronin osalta kuin samaa annosta saaneilla terveillä aikuisilla.
Kahdellatoista 2-12-vuotiaalla lapsipotilaalla, jotka saivat 1,2 mg/kg ANZEMET-injektiota (dolasetronimesylaatti-injektio) laimennettuna omena- tai omena-rypälemehuun ja annettuna suun kautta, keskimääräinen näennäinen puhdistuma oli 34 % suurempi ja puoliintumisaika 21 % lyhyempi kuin terveillä aikuisilla, jotka saivat saman annoksen.
Taulukko 1. Taulukot. Plasman hydrodolasetronin farmakokineettiset arvot ANZEMET-injektion (dolasetronimesylaatti-injektio) laskimonsisäisen annostelun jälkeen *
| Ikä (vuotta) |
Annos | CLapp (ml/min/kg) |
t½ (h) |
Cmax (ng/ml) |
|
| Nuoret terveet vapaaehtoiset (N=24) | 19-…40 | 100 mg | 9.4 (28 %) | 7,3 (24 %) | 320 (25 %) |
| Iäkkäät terveet vapaaehtoiset (N=15) | 65-75 | 2,4 mg/kg | 8,3 (30 %) | 6.9 (22 %) | 620 (31 %) |
| Syöpäpotilaat | |||||
| Aikuiset (N=273) | 19-87 | 0,6-3.0 mg/kg | 10,2 (34 %)† | 7,5 (43 %)† | 505 (26 %)‡ |
| Nuoret (N=21) | 12-17 | 0.6-3,0 mg/kg | 12,5 (37 %) | 5,5 (31 %) | 562 (45 %)§ |
| Lapset (N=25) | 3-11 | 0,6-2.4 mg/kg | 19,2 (30 %) | 4,4 (24 %) | 505 (100 %)ll |
| Lasten leikkauspotilaat (N=18) | 2-11 | 1.2 mg/kg | 13,1 (47 %) | 4,8 (23 %) | 255 (22 %) |
| Potilaat, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (N=12) (kreatiniinipuhdistuma ≤ 10 ml/min) |
28-74 | 200 mg | 5.0 (33 %) | 10,9 (30 %) | 867 (31 %) |
| Potilaat, joilla oli vaikea maksan vajaatoiminta (N=3) |
42-52 | 150 mg | 9.6 (19 %) | 11,7 (22 %) | 396 (45 %) |
| CLapp: näennäinen puhdistuma t½: eliminaation terminaalinen puoliintumisaika ( ): variaatiokerroin % *: keskiarvot †: tulokset populaatiokineettisestä tutkimuksesta ‡: tulokset aikuisten syöpäkasvaintutkimuksesta (annos=1.8 mg/kg, N=8) §: tulokset nuorista (annos=1,8 mg/kg, N=7) ||: tulokset lapsista (annos=1.8 mg/kg, N=5) |
|||||
Kliiniset tutkimukset
Syöpäkemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisy
ANZEMET-injektio (dolasetronmesylaatti-injektio) annettuna laskimonsisäisesti annoksena 1.8 mg/kg antoi samanlaisia tuloksia pahoinvoinnin ja oksentelun estämisessä kuin muut aktiivisina vertailuaineina tutkitut selektiiviset serotoniinin 5-HT3-reseptoriantagonistit. Se oli tehokkaampi kuin metoklopramidi. Tehokkuus perustui täydelliseen vasteeseen (0 oksenteluepisodia eikä pelastuslääkitystä).
Sisplatiinipohjainen kemoterapia
Satunnaistetussa, kaksoissokkotutkimuksessa verrattiin ANZEMET-injektion laskimonsisäisiä kerta-annoksia metoklopramidiin 226 aikuisella syöpäpotilaalla (160 miestä ja 66 naista), jotka saivat ≥ 80 mg/m2 sisplatiinia. ANZEMET-injektio (dolasetronimesylaatti-injektio) annoksena 1,8 mg/kg oli merkitsevästi tehokkaampi kuin metoklopramidi
kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyssä tässä tutkimuksessa (taulukko 2).
Taulukko 2. ANZEMET-injektio. Sisplatiinikemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja emesiksen ehkäisy*
| ANZEMET-injektio (dolasetronimesylaatti-injektio) 1.8 mg/kg† |
metoklopramidi‡ | p-value | |
| Number of Patients | 72 | 69 | |
| Response Yli 24 tunnin | |||
| Täydellinen vaste§ | 41 (57 %) | 24 (35 %) | 0.0009 |
| Pahoinvointi Scorell | 4 | 30 | 0.0400 |
| *: Annos ≥ 80 mg/m2 †: Annetaan laskimoon ‡: 3 mg/kg laskimonsisäisenä boluksena ja 0,5 mg/kg/h laskimonsisäisesti 8 tunnin ajan §: Ei oksentelujaksoja eikä pelastuslääkitystä. ||: Median 24 tunnin muutos lähtötilanteen pahoinvoinnin pistemäärästä käyttäen visuaalista analogia-asteikkoa (VAS): Pisteiden vaihteluväli 0=”ei lainkaan” – 100=”pahoinvointi niin paha kuin se voi olla.” |
|||
Toisessa satunnaistetussa, kaksoissokkotutkimuksessa verrattiin ANZEMET-injektion (dolasetronimesylaatti-injektio) yksittäisiä laskimonsisäisiä annoksia laskimonsisäisesti annettuun ondansetroniin 609:llä aikuisella syöpäpotilaalla (377 miestä ja 232 naista), jotka saivat ≥ 70 mg/m2 sisplatiinia. ANZEMET-injektion (dolasetronimesylaatti-injektio) laskimonsisäisen 1,8 mg/kg:n kerta-annoksen osoitettiin vastaavan laskimonsisäistä 32 mg:n ondansetroniannosta (taulukko 3).
Taulukko 3. ANZEMET-injektion (dolasetronimesylaatti-injektion) laskimonsisäinen kerta-annos. Sisplatiinikemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja emeesin ehkäisy*
| ANZEMET-injektio (dolasetronimesylaatti-injektio) 1.8 mg/kg† |
Ondansetroni 32 mg‡ |
p-value | |
| Number of Patients | 198 | 206 | |
| Response Over 24 Hours | |||
| Complete Vastaus§ | 88 (44%) | 88 (43%) | NS |
| Pahoinvointi Scorell | 10 | 16 | NS |
| *: Annos ≥ 70 mg/m2 †: Annetaan laskimoon ‡: Sisältää 12 potilasta, jotka saivat 3 annosta 0,15 mg/kg ondansetronia laskimoon. §: Ei oksentelujaksoja eikä pelastuslääkitystä. ||: Median 24 tunnin muutos lähtötilanteen pahoinvoinnin pistemäärästä käyttäen visuaalista analogista asteikkoa (VAS): Pisteiden vaihteluväli 0=”ei lainkaan” – 100=”pahoinvointi niin paha kuin se voi olla.” |
|||
Toisessa satunnaistetussa, kaksoissokkotutkimuksessa verrattiin ANZEMETin yksittäisiä laskimonsisäisiä ANZEMET-annoksia yksittäiseen 3 mg:n laskimonsisäiseen granisetroniannokseen 474:llä (315 miestä ja 159 naista) potilaalla, jotka saivat kemoterapiaa sisplatiinilla tehoainetta, jonka teho oli ≥ 80 mg/m2 .
ANZEMETin yksittäinen laskimonsisäinen 1,8 mg/kg annos antoi samanlaisia tuloksia kuin granisetroni.
Syklofosfamidipohjainen kemoterapia
Tutkimuksessa, jossa ANZEMET-injektiota (dolasetronimesylaatti-injektio) käytettiin 309 potilaalla (96 miestä ja 213 naista), jotka saivat kohtalaisen emetogeenistä kemoterapiaa, kuten syklofosfamidipohjaisia hoitokokonaisuuksia, yksittäinen laskimonsisäinen 1.8 mg/kg ANZEMET-injektio (dolasetronimesylaatti-injektio) vastasi metoklopramidia, joka annettiin 2 mg/kg laskimonsisäisenä boluksena ja sen jälkeen 3 mg/kg laskimonsisäisesti 8 tunnin aikana. Täydellisen vasteen osuus oli 63 % ja 52 %, p=0,12.
Prevention of Postoperative Nausea and Vomiting
ANZEMET-injektio (dolasetronimesylaatti-injektio) annosteltuna laskimoon annoksella 12.5 mg noin 15 minuuttia ennen tasapainoisen yleisanestesian (lyhytvaikutteinen barbituraatti, ilokaasuoksidi, narkoottinen ja analgeettinen lääke sekä luurankolihasrelaksantti) lopettamista, oli merkitsevästi lumelääkettä tehokkaampi postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyssä. Suuremmilla annoksilla ei havaittu lisääntynyttä tehoa.
Eräässä tutkimuksessa verrattiin 12,5, 25, 50 ja 100 mg:n yksittäisiä laskimonsisäisiä ANZEMET-injektio (dolasetronimesylaatti-injektio) -annoksia lumelääkkeeseen 635:llä naisella, joille tehtiin laparoskooppisia toimenpiteitä. ANZEMET-injektio (dolasetronimesylaatti-injektio) annoksella 12,5 mg oli tilastollisesti parempi kuin lumelääke täydellisen vasteen (ei oksentelua, ei pelastuslääkitystä) osalta (p=.0003). Täydellisen vasteen osuus oli 50 % ja 31 %.
Toisessa tutkimuksessa verrattiin ANZEMET-injektion (dolasetronimesylaatti-injektio) 12,5, 25, 50 ja 100 mg:n yksittäisiä laskimonsisäisiä ANZEMET-injektion (dolasetronimesylaatti-injektio) annoksia lumelääkkeeseen 1030:llä (722 naista ja 308 miestä) kirurgisella potilaalla. Naisilla 12,5 mg:n annos oli tilastollisesti parempi kuin lumelääke täydellisen vasteen osalta. Täydellisen vasteen osuus oli 50 % ja 40 %. Miehillä ei kuitenkaan ollut tilastollisesti merkitsevää eroa täydellisessä vasteessa minkään ANZEMET-annoksen ja lumelääkkeen välillä.
Postoperatiivisen pahoinvoinnin ja/tai oksentelun hoito
Kahdessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa verrattiin yksittäisiä laskimonsisäisesti annettavaa ANZEMET-injektiota (dolasetronimesylaatti-injektio) annoksina 12.5, 25, 50 ja 100 mg lumelääkkeeseen verrattuna 124 miespuolisella ja 833 naispuolisella potilaalla, joille oli tehty leikkaus tasapainoisessa yleisanestesiassa ja joilla esiintyi alkuvaiheen postoperatiivista pahoinvointia tai oksentelua, joka vaati antiemeettistä hoitoa.
Kummassakin tutkimuksessa 12,5 mg:n laskimonsisäinen ANZEMET-annos oli lumelääkettä tilastollisesti parempi täydellisen vasteen (ei oksentelua, ei pakolaislääkeannostusta) osalta. Suuremmilla annoksilla ei havaittu merkittävää tehon lisääntymistä.