Atrakurium.
Atrakurium, keskipitkävaikutteinen lihasrelaksantti, metaboloituu epäspesifisten estereiden avulla ja hajoaa spontaanisti Hofmannin hajoamisen avulla. Molemmat prosessit ovat herkkiä pH:lle ja lämpötilalle. Fysiologisissa olosuhteissa atrakuriumin hajoaminen tapahtuu pääasiassa esterihydrolyysillä; Hofmannin eliminaatiolla on vähäinen merkitys. Puutteellisilla tai epänormaaleilla butyylikoliiniesteraaseilla on vain vähän tai ei lainkaan vaikutusta atrakuriumin hajoamiseen. Muut tutkijat ja minä olemme tutkineet sekä iän että voimakkaiden inhaloitavien anesteettien vaikutusta atrakuriumin annos-vastesuhteeseen imeväisillä, lapsilla ja nuorilla.80-84 Painon (μg/kg) perusteella atrakuriumin ED95-arvo oli samanlainen 1-6 kuukauden ikäisillä imeväisillä ja nuorilla, kun taas lasten annostarve oli suurempi. Pinta-alan (μg/m2) perusteella atrakuriumin ED95-arvo oli samanlainen lapsilla ja nuorilla, ja atrakuriumin ED95-arvo (mg/m2) imeväisillä oli paljon pienempi. Vastaavilla annoksilla (1 × ED95) vaikutuksen kesto (aika injektiosta 95 prosentin toipumiseen) oli 23 minuuttia imeväisillä ja 29 minuuttia lapsilla ja nuorilla, kun se aikuisilla oli 44 minuuttia. Aika injektiosta T25:een (eli 25 %:n neuromuskulaariseen transmissioon) oli 10 minuuttia imeväisillä, 15 minuuttia lapsilla ja nuorilla ja 16 minuuttia aikuisilla. T25:ssä tarvitaan lisäannoksia rentoutumisen ylläpitämiseksi leikkausta varten. ED95:n suuremmilla kertoimilla vaikutuksen kesto on pidempi, mutta ajat T5:stä T25:een ovat samat. Vaikutuksen lyhyempi kesto imeväisillä saattaa johtua farmakokinetiikan erosta. Atrakuriumin farmakokinetiikka eroaa imeväisillä, lapsilla ja aikuisilla. Jakaantumistilavuus on suurempi ja eliminaation puoliintumisaika näennäisesti lyhyempi imeväisillä kuin lapsilla tai aikuisilla. Näistä syistä puhdistuma on imeväisillä nopeampi.
Brandom ym.80 ovat käyttäneet jatkuvaa infuusiota laimeaa atrakuriumia (200 μg/ml) bolusinfuusion jälkeen pitääkseen neuromuskulaarisen salpauksen 95 % ± 5 %:ssa. Tämän tasaisen salpauksen ylläpitämiseksi tarvittiin 8-10 μg/kg/min typpioksiduuli-, tiopentaali- ja narkoottisessa anestesiassa ensimmäisen bolusannoksen jälkeen. Pitkäaikaisessa infuusiossa ei havaittu kertymistä; neuromuskulaarinen transmissio palautui nopeasti. Neuromuskulaarisen siirtymisen palautuminen samanasteisesta salpauksesta oli samanlaista kaikilla kolmella anestesia-aineella. Näiden tietojen perusteella voidaan arvioida atrakuriumin poistumista. Vakaassa tilassa infuusionopeus (Iss) on yhtä suuri kuin atrakuriumin poistonopeus (Rss). Poistuma on suoraan yhteydessä puhdistumaan ja CPss 95:een. Lapsilla niin sanotun tasapainoanestesian aikana CPss 95 on noin 2 μg/ml. Atrakuriumin infuusiovaatimuksia lapsilla typpioksidi- ja narkoottisen anestesian aikana voidaan verrata useissa aikuisten ikäryhmissä havaittuihin vaatimuksiin samankaltaisten anestesiahoitojen aikana. d’Hollander ym.85 totesivat, että 16-85-vuotiailla potilailla atrakuriumin infuusionopeus vakaassa tilassa oli keskimäärin 14,4 mg/m2/h; tämä vastaa 240 mg/m2/min. Tämä arvo on samanlainen kuin havaitsemani 226 mg/m2/min. Atrakuriumin eliminaatio ei ole riippuvainen munuaisista tai maksasta, koska se hajoaa biologisesti Hofmannin eliminaation ja esterihydrolyysin avulla. Emoyhdiste ja sen metaboliitit löytyvät kuitenkin tavallisesti sapesta ja virtsasta.86 Koska atrakuriumin erittyminen ei ole riippuvainen munuaisista, sen eliminaation puoliintumisaika ja vaikutusaika eivät pidenty munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. taulukko 115-10).87-89 Fahey ym.87 havaitsivat, että atrakuriumin kinetiikka, vaikutusaika ja toipumisnopeus eivät muuttuneet näillä potilailla. Myöskään Hunter, Jones ja Utting88 eivät havainneet eroa vaikutuksen kestossa.
Atrakurium on 10 optisen ja geometrisen isomeerin seos.90 Optinen isomeeri R-R91 cis-cis-konfiguraatiossa, cisatrakurium, on noin 1,5 kertaa voimakkaampi kuin atrakurium, eikä se vapauta histamiinia suurilla annoksilla.92 Cisatrakurium hajoaa ilmeisesti ensisijaisesti Hofmannin eliminaatiolla, pH:sta riippuvaisella kemiallisella hajoamisella, jossa aluksi muodostuu laudanosiinia ja monokvaternääristä akrylaattia. Plasman esteraasit hydrolysoivat monokvaternaarisen akrylaatin monokvaternaariseksi alkoholiksi; edelleen tapahtuva Hofmannin eliminaatio voi muodostaa toisen laudanosiinimolekyylin. Munuaisten vajaatoiminnalla tai maksasairaudella on minimaalinen vaikutus sisatrakuriumin farmakodynamiikkaan.24, 93 Koska sisatrakurium on voimakkaampi kuin atrakurium, potilaille kertyy vähemmän laudanosiinia bolusinfuusion jälkeen. Dhonneur ym.94 infusoivat sisatrakuriumia puolentoista tai kahdeksan päivän ajan potilaille, joilla oli akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS). Sisatrakuriumin puhdistuma erosi vain vähän terveiden potilaiden puhdistumasta, ja laudanosiinipitoisuudet plasmassa olivat alle 1200 ng/ml. Reich ja muut95 infusoivat sisatrakuriumia imeväisille synnynnäisen sydänleikkauksen jälkeen. Cisatrakuriumin puhdistuma oli suuri, ja jäännössalpauksen kesto oli pieni. Laudanosiinipitoisuudet plasmassa olivat alle 2000 ng/ml.
Laudanosiini on atrakuriumin hajoamisen tärkein lopputuote.84, 96 Atrakuriumin metabolian sivutuotteilla ei ole neuromuskulaarista estovaikutusta, ja ne erittyvät maksan ja munuaisten kautta.86, 97 Laudanosiini kertyy potilaille, joilla on maksan tai munuaisten vajaatoiminta, ja sen seerumipitoisuus pysyy koholla pitkään.98 Suurina annoksina laudanosiinin on osoitettu aiheuttavan keskushermoston stimulaatiota koirilla ja kaneilla91 mutta ei kissoilla.99 Se myös suurentaa halotaanin alveolaarista vähimmäispitoisuutta (MAC) kaneilla100 , ja koirilla se aiheuttaa elektroenkefalografisia herätemuutoksia halotaanianestesian aikana.101 Laudanosiinin kertymisen yhteydessä havaitut haittavaikutukset voivat osittain johtua vuorovaikutuksesta neuronien nikotiinireseptorien (esim. α4β2- ja α3β4-reseptorien) kanssa.102 Laudanosiinin kliinistä merkitystä munuaisten vajaatoimintapotilailla ei ole selvitetty, varsinkaan toistuvasti atrakuriumia saaneiden atrakurium-annosten jälkeen. Atrakuriumia on kuitenkin infusoitu potilaille 22-106 tuntia ilman haittavaikutuksia.97