VAROITUKSET
Sisältyy kohtaan ”VAROTOIMENPITEET”
VAROTOIMENPITEET
Myelosuppressio
Bendamustiinihydrokloridi aiheutti kahdessa NHL:ää koskeneessa tutkimuksessa 98 %:lla potilailla vakavaa myelosuppressiota (luokka 3-4) (ks. taulukko 4).Kolme potilasta (2 %) kuoli myelosuppressioon liittyviin haittavaikutuksiin; yksi kummallekin neutropeeniseen sepsikseen, diffuuseen alveolaariseen verenvuotoon, johon liittyi asteen 3 trombosytopenia, ja keuhkokuumeeseen, joka johtui opportunistisesta infektiosta (CMV).
BENDEKA aiheuttaa myelosuppressiota. Seuraa usein täydellistä verenkuvaa, mukaan lukien leukosyytit, verihiutaleet, hemoglobiini (Hgb) janeutrofiilit. Kliinisissä tutkimuksissa veriarvoja seurattiin aluksi viikoittain. Hematologisia alarajoja esiintyi pääasiassa kolmannella hoitoviikolla. Myelosuppressio voi vaatia annoksen lykkäämistä ja/tai myöhempää annoksen pienentämistä, jos suositellut arvot eivät ole palautuneet seuraavan suunnitellun hoitojakson ensimmäiseen päivään mennessä. Ennen seuraavan hoitosyklin aloittamista ANC:n on oltava ≥ 1 x 109/l ja verihiutaleiden määrän ≥ 75 x 109/l.
Ihoreaktiot
Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisissä turvallisuusraporteissa on raportoitu kuolemaan johtaneita ja vakavia ihoreaktioita bendamustiinihydrokloridi-injektiohoidon yhteydessä, mukaan lukien toksiset ihoreaktiot , bulloosi eksanteema ja ihottuma. Tapahtumia esiintyi, kun bendamustiinihydrokloridi-injektiota annettiin yksinään ja yhdessä muiden syöpälääkkeiden tai allopurinolin kanssa.
Jos ihoreaktioita esiintyy, ne voivat olla eteneviä ja niiden vakavuus voi lisääntyä hoidon jatkuessa. Seuraa tarkasti potilaita, joilla on ihoreaktioita. Jos ihoreaktiot ovat vakavia tai eteneviä, keskeytä tai lopeta BENDEKA-hoito.
Hepatotoksisuus
Bendamustiinihydrokloridi-injektion yhteydessä on raportoitu kuolemaan johtaneita ja vakavia maksavaurioita. Yhdistelmähoito,etenevä tauti tai B-hepatiitin uudelleenaktivoituminen olivat sekoittavia tekijöitä joillakin potilailla.useimmat tapaukset raportoitiin kolmen ensimmäisen kuukauden aikana hoidon aloittamisesta. Seuraa maksan kemiallisia kokeita ennen BENDEKA-hoitoa ja sen aikana.
Muut pahanlaatuiset sairaudet
Bendamustiinihydrokloridilla hoidetuilla potilailla on raportoitu premaligneja ja pahanlaatuisia sairauksia, mukaan lukien myelodysplastinen oireyhtymä, myeloproliferatiiviset häiriöt, akuutti myelooinen leukemia ja keuhkoputkien karsinooma. Yhteyttä bendamustiinihydrokloridihoitoon ei ole selvitetty.
Extravasaatiovamma
Bendamustiinihydrokloridin ekstravasaatioita on raportoitu markkinoille tulon jälkeen, mikä on johtanut sairaalahoitoon eryteeman, merkillisen turvotuksen ja kivun vuoksi. Varmista hyvä laskimoyhteys ennen lääkkeen infuusion aloittamista ja tarkkaile laskimonsisäistä infuusiokohtaa punoituksen, turvotuksen, kivun, infektion ja nekroosin varalta BENDEKA:n antamisen aikana ja sen jälkeen.
Embryo-sikiötoksisuus
Eläimillä tehdyistä lisääntymistutkimuksista saatujen havaintojen ja lääkkeen vaikutusmekanismin perusteella BENDEKA voi aiheuttaa sikiövaurioita, kun sitä annetaan raskaana olevalle naiselle. Yksittäiset vatsansisäiset bendamustiiniannokset (jotka likimain vastasivat suurinta suositeltua annosta ihmiselle kehon pinta-alan perusteella) raskaana oleville hiirille ja rotille organogeneesin aikana aiheuttivat haitallisia kehitystuloksia, mukaan lukien resorptioiden, luuston ja viskeraalisten epämuodostumien lisääntyminen ja sikiön ruumiinpainon väheneminen. Neuvo raskaana olevia naisia mahdollisesta sikiölle aiheutuvasta riskistä. Neuvo lisääntymiskykyisiä naisia käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää BENDEKA-hoidon aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. Neuvo miehiä, joilla on lisääntymiskykyinen naispuolinen kumppani, käyttämään tehokasta ehkäisyä BENDEKA-hoidon aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.
Nonkliininen toksikologia
Karsinogeneesi, mutageenisyys, hedelmällisyyden heikentyminen
Bendamustiini oli hiirillä karsinogeeninen. Kun vatsakalvon sisäisiä injektioita annettiin 37,5 mg/m2/vrk (pienin testattu annos, noin 0,3-kertainen suurimpaan suositeltuun ihmisannokseen nähden) ja 75 mg/m2/vrk (noin 0,6-kertainen MRHD-annokseen nähden) 4 vuorokauden ajan, naaraspuolisille AB/Jena-hiirille syntyi vatsakalvon sarkoomia. Suun kautta annettu annos 187,5 mg/m2/vrk (ainoa testattu annos, noin 1,6-kertainen MRHD-arvoon nähden) 4 päivän ajan aiheutti rintarauhaskarsinoomia ja keuhkojen adenoomia.
Bendamustiini on mutageeni ja klastogeeni. Bakteerien käänteismutaatiomäärityksessä (Amesin määritys) bendamustiinin osoitettiin lisäävän käänteismutaatioiden esiintymistiheyttä ilman metabolista aktivaatiota ja sen läsnä ollessa. Bendamustiini oli klastogeeninen ihmisen lymfosyyteissä in vitro ja rotan luuydinsoluissa in vivo (mikrotumallisten polykromaattisten erytrosyyttien lisääntyminen) 37,5 mg/m2:stä (pienin testattu annos, noin 0,3 kertaa MRHD).
Bendamustiini aiheutti hiirillä morfologisia poikkeavuuksia siittiöissä. Sen jälkeen, kun bendamustiinia oli annettu häntälaskimoon 120 mg/m2 tai suolaliuoskontrollina päivinä 1 ja 2 yhteensä 3 viikon ajan, niiden siittiöiden lukumäärä, joissa oli morfologisia poikkeavuuksia, oli 16 % suurempi bendamustiinilla käsitellyssä ryhmässä verrattuna suolaliuoskontrolliryhmään.
Käyttö erityisryhmissä
Raskaus
Riskien yhteenveto
Eläimillä tehdyissä lisääntymistutkimuksissa bendamustiinin antaminen vatsansisäisesti raskaana oleville hiirille ja rotille organogeneesin aikana annoksina, jotka olivat 0,6-1,8-kertaisia suurimpaan suositeltuun ihmisannokseen (MRHD) nähden, johti alkio-sikiö- ja/tai imeväiskuolleisuuteen, rakenteellisiin epämuodostumiin ja kasvumuutoksiin (ks. tiedot). Bendamustiinihydrokloridin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole saatavilla tietoja, joiden perusteella voitaisiin arvioida lääkkeeseen liittyvää suurten synnynnäisten epämuodostumien, keskenmenon tai haitallisten äitiys- tai sikiötulosten riskiä. Neuvo raskaana olevia naisia mahdollisesta sikiöön kohdistuvasta riskistä.
Suurten synnynnäisten epämuodostumien ja keskenmenon arvioitu taustariski ilmoitetussa väestössä ei ole tiedossa. Kaikissa raskauksissa on synnynnäisen epämuodostuman, keskenmenon tai muun haitallisen lopputuloksen taustariski. Yhdysvaltain yleisväestössä suurten synnynnäisten epämuodostumien ja keskenmenon arvioitu taustariski kliinisesti todetuissa raskauksissa on 2-4 % ja 15-20 %.
Tiedot
Tiedot eläimistä
Bendamustiinihydrokloridia annettiin hiirille kerran vatsansisäisesti 210 mg/m2 (noin 1.8 kertaa MRHD) organogeneesin aikana ja aiheutti resorptioiden, luuston ja viskeraalisten epämuodostumien (eksenkefalia, suulakihalkio, aksiorib ja selkärangan epämuodostumat) lisääntymisen ja sikiön ruumiinpainon vähenemisen. Tämä annos ei näyttänyt olevan äidin kannalta toksinen, eikä pienempiä annoksia arvioitu. Bendamustiinihydrokloridin toistuva vatsansisäinen anto hiirille tiineyspäivinä 7-11 johti resorptioiden lisääntymiseen 75 mg/m2 :stä (noin 0,6 kertaa MRHD) ja epämuodostumien lisääntymiseen 112,5 mg/m2 :stä (noin 0,9 kertaa MRHD), jotka olivat samankaltaisia kuin kerta-annoksen jälkeen.
Bendamustiinihydrokloridia annettiin rotille kerran vatsansisäisesti 120 mg/m2 (noin MRHD) tiineyspäivinä 4, 7, 9, 11 tai 13, ja se aiheutti alkioiden ja sikiöiden letaalisuutta, mikä ilmeni lisääntyneinä resorptioina ja elävien sikiöiden vähenemisenä. Annostelluilla rotilla havaittiin ulkoisten (vaikutus häntään, päähän ja ulkoisten elinten tyrä) ja sisäisten (hydronefroosi jahydrokefalia) epämuodostumien merkittävää lisääntymistä.
Lactation
Riskin yhteenveto
Bendamustiinihydrokloridin tai sen aineenvaihduntatuotteiden esiintymisestä ihmis- tai eläimenmaidossa, vaikutuksista imetettävään lapseen tai vaikutuksista maidontuotantoon ei ole tietoja. Koska rintaruokitulla lapsella voi esiintyä vakavia haittavaikutuksia, neuvo potilaita, että imetystä ei suositella BENDEKA-hoidon aikana eikä vähintään 1 viikon ajan viimeisen annoksen jälkeen.
Naiset ja miehet, joilla on lisääntymispotentiaalia
BENDEKA voi aiheuttaa sikiövaurioita, kun sitä annetaan raskaana olevalle naiselle .
Raskausdiagnostiikka
Raskausdiagnostiikkaa suositellaan hedelmällisyyspotentiaalisille naisille ennen BENDEKA-valmisteen aloittamista.
Kehoniehkäisy
Naiset
BENDEKA voi aiheuttaa sikiövaurioita, kun sitä annetaan raskaana oleville naisille . Neuvo lisääntymiskykyisiä naispotilaita käyttämään tehokasta ehkäisyä BENDEKA-hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.
Miehet
Genotoksisuuslöydösten perusteella neuvo miehiä, joilla on lisääntymiskykyisiä naispuolisia kumppaneita, käyttämään tehokasta ehkäisyä BENDEKA-hoidon aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen .
hedelmättömyys
Miehet
Kliinisissä tutkimuksissa saatujen löydösten perusteella BENDEKA voi heikentää miesten hedelmällisyyttä. Alkyloivilla aineilla, erityisesti yhdessä muiden lääkkeiden kanssa, hoidetuilla miespotilailla on raportoitu heikentynyttä spermatogeneesiä, atsoospermiaa ja totaalista germinaalista aplasiaa. Joissakin tapauksissa spermatogeneesi voi palautua remissiossa olevilla potilailla, mutta tämä voi tapahtua vasta useita vuosia sen jälkeen, kun intensiivinen kemoterapia on lopetettu. Neuvo potilaita mahdollisesta lisääntymiskykyyn kohdistuvasta riskistä.
Eläinkokeissa tehtyjen havaintojen perusteella BENDEKA voi heikentää miesten hedelmällisyyttä morfologisesti epänormaalien siittiöiden lisääntymisen vuoksi. BENDEKAn pitkäaikaisia vaikutuksia miesten hedelmällisyyteen, mukaan lukien haitallisten vaikutusten palautuvuus, ei ole tutkittu (ks. ei-kliininen toksikologia].
Pediatrinen käyttö
Turvallisuutta ja tehoa lapsipotilailla ei ole osoitettu.
Turvallisuus, farmakokinetiikka ja teho arvioitiin yhdessä avoimessa tutkimuksessa (NCT01088984) 1-19-vuotiailla potilailla, joilla oli taantunut tai refraktorinen akuutti leukemia, mukaan lukien 27 potilasta, joilla oli akuutti lymfaattinen leukemia (ALL), ja 16 potilasta, joilla oli akuutti lymfaattinen leukemia (AML). Bendamustiinihydrokloridia annettiin laskimonsisäisenä infuusiona 60 minuutin ajan kunkin 21 päivän syklin päivinä 1 ja 2. Yhdelläkään potilaalla ei ollut hoitovastetta (CR+ CRp). Turvallisuusprofiili näillä potilailla vastasi aikuisilla havaittua, eikä uusia turvallisuussignaaleja havaittu.
Bendamustiinin farmakokinetiikka 43:lla potilaalla, jotka olivat iältään 1-19-vuotiaita (iän mediaani 10 vuotta), oli ruumiinpinta-alan perusteella niiden arvojen rajoissa, jotka oli aiemmin havaittu aikuisilla, joille oli annettu sama annos.
Geriatrinen käyttö
Turvallisuuden osalta ei havaittu yleisiä eroavaisuuksia potilaiden ≥65-vuotiaiden ja nuorempien potilaiden välillä. Teho oli heikompi 65-vuotiailla ja sitä vanhemmilla CLL-potilailla, jotka saivat bendamustiinihydrokloridia, perustuen kokonaisvasteosuuteen, joka oli 47 % 65-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla ja70 % nuoremmilla potilailla. Myös etenemisvapaa elossaoloaika oli pidempi nuoremmilla CLL-potilailla, jotka saivat bendamustiinia (19 kuukautta vs. 12 kuukautta). Non-Hodgkin-lymfoomapotilaiden tehossa ei havaittu kokonaiseroja iäkkäiden ja nuorempien potilaiden välillä.
Renaalinen vajaatoiminta
Ei BENDEKAa saa käyttää potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma (CLcr) on < 30 ml/min .
Maksan vajaatoiminta
Ei BENDEKAa saa käyttää potilaille, joiden AST tai ALT on 2,5-10 × normaalin yläraja (ULN) ja kokonaisbilirubiini 1,5-3 × ULN tai kokonaisbilirubiini > 3 × ULN .