HermostoMuokkaa
Rottien BaP:lle altistumisen rotilla ennen syntymää tiedetään vaikuttavan oppimiseen ja muistiin jyrsijöiden malleissa. BaP:tä syövien tiineiden rottien osoitettiin vaikuttavan kielteisesti jälkeläistensä aivotoimintaan myöhäisessä elämässä. Aikana, jolloin synapsit muodostuvat ensimmäisen kerran ja säätävät voimakkuuttaan aktiivisuuden mukaan, BaP vähensi NMDA-reseptori-riippuvaista hermosolujen aktiivisuutta mitattuna NMDA NR2B-reseptorin alayksikön mRNA:n ilmentymisenä.
ImmuunijärjestelmäToiminta
BaP vaikuttaa valkosolujen määrään estäen joidenkin valkosolujen erilaistumasta makrofaageiksi, jotka ovat elimistön ykköspuolustuslinja infektioiden torjunnassa. Vuonna 2016 molekyylimekanismi paljastui makrofagien kalvon lipidilautojen eheyden vaurioitumisena vähentämällä kalvon kolesterolia 25 prosentilla. Tämä tarkoittaa, että vähemmän immunoreseptoreita CD32 (Fc-perheen immunoreseptoreihin kuuluva jäsen) voisi sitoutua IgG:hen ja muuttaa valkosolun makrofagiksi. Siksi makrofagien kalvot tulevat alttiiksi bakteeri-infektioille.
LisääntymisjärjestelmäEdit
Urosrotilla tehdyissä kokeissa subkroonisen altistumisen inhaloitavalle BaP:lle on osoitettu yleisesti heikentävän kivesten ja lisäkiveksen toimintaa vähentäen sukupuolisteroidien/testosteronin tuotantoa ja siittiöiden tuotantoa.
KarsinogeenisuusEdit
BaP:n aineenvaihduntatuotteet ovat mutageenisia ja erittäin karsinogeenisia, ja IARC on luokitellut sen ryhmän 1 karsinogeeniksi. Chemical agents and related occupations, Volume 10, A review of Human Carcinogens, IARC Monographs, Lyon France 2009
Kesäkuussa 2016 BaP lisättiin bentsokryseeninä REACH-luetteloon luvanvaraisten erityistä huolta aiheuttavien aineiden ehdokasluetteloon.
Lukuiset tutkimukset 1970-luvulta lähtien ovat dokumentoineet BaP:n ja syöpien välisiä yhteyksiä. On ollut vaikeampaa yhdistää syöpiä tiettyihin bentso(a)pyreenilähteisiin, erityisesti ihmisillä, ja on ollut vaikeaa kvantifioida eri altistumistapojen (hengittäminen tai nauttiminen) aiheuttamia riskejä. A-vitamiinin puutteen ja tupakoitsijoiden keuhkolaajentuman välisen yhteyden kuvattiin vuonna 2005 johtuvan BaP:stä, joka aiheuttaa A-vitamiinin puutetta rotilla.
Vuonna 1996 tehdyssä tutkimuksessa saatiin molekulaarista näyttöä siitä, että tupakansavun komponentit yhdistetään keuhkosyöpään. BaP:n osoitettiin aiheuttavan keuhkosoluissa geneettisiä vaurioita, jotka olivat identtisiä useimpien pahanlaatuisten keuhkokasvainten DNA:ssa havaittujen vaurioiden kanssa.
Kypsennetyn lihan säännöllinen kulutus on epidemiologisesti yhdistetty lisääntyneeseen paksusuolensyövän määrään (vaikkei tämä sinänsä todista syöpää aiheuttavaa vaikutusta),Vuonna 2005 tehdyssä NCI:n tutkimuksessa todettiin, että lisääntynyt paksusuolen adenoomien riski oli yhteydessä BaP:n saantiin, ja voimakkaammin BaP:n saantiin kaikista elintarvikkeista. Elintarvikkeet itsessään eivät kuitenkaan välttämättä ole syöpää aiheuttavia, vaikka ne sisältäisivätkin pieniä määriä syöpää aiheuttavia aineita, koska ruoansulatuskanava suojaa itseään syöpäkasvaimilta irtoamalla jatkuvasti ulommasta kerroksestaan. Lisäksi detoksifikaatioentsyymien, kuten sytokromi P450:n, aktiivisuus on lisääntynyt suolistossa, jotta ne suojautuisivat ruoasta peräisin olevilta toksiineilta. Näin ollen useimmissa tapauksissa pienet määrät BaP:tä metaboloituvat ennen kuin ne kulkeutuvat vereen. Keuhkot eivät ole suojassa kummallakaan näistä tavoista.
Sytokromi P450 1A1 (CYP1A1) ja sytokromi P450 1B1 (CYP1B1) ovat sekä suojaavia että välttämättömiä bentsopyreenin myrkyllisyyden kannalta. Kokeet hiirikannoilla, jotka on muunnettu poistamaan (knockout) CYP1A1 ja CYP1B1, osoittavat, että CYP1A1 suojaa nisäkkäitä ensisijaisesti pieniltä annoksilta BaP:tä ja että tämän suojan poistaminen johtaa suurten BaP-pitoisuuksien kertymiseen. Ellei myös CYP1B1:tä ole tyrmätty, myrkyllisyys johtuu BaP:n bioaktivoitumisesta bentsopyreeni-7,8-dihydrodiol-9,10-epoksidiksi, joka on lopullinen myrkyllinen yhdiste.
Vuorovaikutus DNA:n kanssaEdit
Tarkasti ottaen BaP on prokarsinogeeni, mikä tarkoittaa, että sen karsinogeneesimekanismi riippuu sen entsymaattisesta aineenvaihdunnasta BaP-dioliepoksidiksi. Se interkaloituu DNA:han, ja nukleofiiliset guaniiniemäkset hyökkäävät elektrofiilisen epoksidin kimppuun muodostaen tilaa vievän guaniiniadduktin.
Röntgenkristallografiset ja magneettiresonanssirakennetutkimukset ovat osoittaneet, miten tämä sitoutuminen vääristää DNA:ta sekoittamalla DNA:n kaksoiskelikaalisen rakenteen. Tämä häiritsee DNA:n normaalia kopiointiprosessia ja aiheuttaa mutaatioita, mikä selittää syövän esiintymisen altistumisen jälkeen. Tämä vaikutusmekanismi on samanlainen kuin aflatoksiinilla, joka sitoutuu guaniinin N7-asemaan.
On viitteitä siitä, että bentsopyreenidioli-epoksidi kohdistuu erityisesti suojaavaan p53-geeniin. Tämä geeni on transkriptiotekijä, joka säätelee solusykliä ja toimii siten kasvainsuppressorina. Indusoimalla G:n (guaniini) T:ksi (tymidiini) transversioita p53:n sisällä olevissa transversiohotspoteissa on todennäköistä, että bentsopyreenidioliepoksidi inaktivoi kasvainsuppressiivisen kyvyn tietyissä soluissa, mikä johtaa syöpään.
Bentsopyreeni-7,8-dihydrodiol-9,10-epoksidi on karsinogeeninen tuote kolmesta entsymaattisesta reaktiosta:
- Sytokromi P450 1A1 hapettaa ensin bentsopyreenin muodostaen erilaisia tuotteita, mukaan lukien (+)bentsopyreeni-7,8-epoksidia.
- Tämä tuote metaboloituu epoksihydrolaasin toimesta, jolloin epoksidirengas aukeaa ja syntyy (-)bentsopyreeni-7,8-dihydrodioli.
- Lopullinen karsinogeeni muodostuu toisen reaktion jälkeen sytokromi P450 1A1:n kanssa, jolloin syntyy (+)bentsopyreeni-7,8-dihydrodioli-9,10-epoksidi. Juuri tämä dioliepoksidi sitoutuu kovalenttisesti DNA:han.
BaP indusoi sytokromi P4501A1:n (CYP1A1) sitoutumalla sytosolissa olevaan AHR:ään (aryylihiilivetyreseptori). Sitouduttuaan transformoitunut reseptori translokoituu ytimeen, jossa se dimeroituu ARNT:n (aryylihiilivetyreseptorin ydintranslokaattori) kanssa ja sitoo sitten xenobioottisia vaste-elementtejä (xenobiotic response elements, XRE) DNA:ssa, joka sijaitsee tiettyjen geenien yläjuoksulla. Tämä prosessi lisää tiettyjen geenien, erityisesti CYP1A1:n, transkriptiota, minkä jälkeen CYP1A1-proteiinin tuotanto lisääntyy. Prosessi on samanlainen kuin CYP1A1:n induktio tiettyjen polykloorattujen bifenyylien ja dioksiinien vaikutuksesta. Näyttää siltä, että CYP1A1:n aktiivisuus suolen limakalvolla estää suuria määriä nautittua bentsopyreeniä pääsemästä portaaliveriin ja systeemiseen verenkiertoon. CYP1A1:n ilmentyminen suolistossa, mutta ei maksassa, riippuu TOLL:n kaltaisesta reseptorista 2 (TLR2), joka on eukaryoottinen reseptori bakteerien pintarakenteille, kuten lipoteikoiinihapolle.
Lisäksi BaP:n on havaittu aktivoivan transposonia, LINE1:tä, ihmisessä.