Dieter Hoelzer, MD, PhD
Lääketieteen professori, Hematologian laitos, Frankfurtin yliopisto, Frankfurt, Saksa
H&O Voitteko selittää Burkittin lymfemian erilaiset variantit?
DH Burkittin lymfoomalla ja Burkittin leukemialla (jota kutsutaan myös kypsien B-solujen akuutiksi lymfaattiseksi leukemiaksi ) on identtiset sytogeneettiset poikkeavuudet, pintamerkit ja molekyyligenetiikka. Burkittin lymfooman kliiniset oireet muistuttavat enemmän korkea-asteisia pahanlaatuisia lymfoomia, kun taas B-soluinen ALL muistuttaa muita ALL:n alatyyppejä. Lisäksi epidemiologiassa on huomattavia eroja. Burkittin lymfooma on endeeminen Afrikassa ja harvinainen tautikokonaisuus länsimaissa. HIV-tartunnan saaneilla potilailla Burkittin lymfooma on yksi yleisimmistä pahanlaatuisista kasvaimista sekundaarisena tapahtumana.
Sytogeneettiset poikkeavuudet ovat identtiset Burkittin lymfoomassa ja kypsässä B-solujen ALL:ssa: translokaatiot t(8;14)(q24;q32), t(8;22)(q24;q11), joista jälkimmäinen heijastaa kromosomia 8q24 vierekkäin kromosomissa 14q32 sijaitsevan immunoglobuliinin raskaan ketjun geenipaikan kanssa, ja harvinaisimmin translokaatio t(2;8)(p12;q24), johon liittyy immunoglobuliinin kappa-geenin paikka kromosomissa 2p12.
Pintaimmunoglobuliinia esiintyy sekä kypsässä B-solujen ALL:ssa että Burkittin lymfoomassa, jonka solut ovat yleensä terminaalisen deoksinukleotidyylitransferaasin (TdT) negatiivisia. CD19-antigeenit sekä CD20-antigeenit ilmentyvät yli 90 prosentissa molempien tautikokonaisuuksien soluista, mikä saattaa kiinnostaa spesifisten vasta-ainehoitojen kehittämisessä.
H&O Mikä on Burkittin leukemiaa sairastavien potilaiden vakiohoito, ja millaista menestystä sillä on saavutettu?
DH Kaksi vuosikymmentä sitten aikuispotilaita, joilla oli kypsiä B-soluleukemioita, hoidettiin ALL:ää varten suunnitelluilla hoitoprotokollilla. Lopputulos oli synkkä, ja viiden vuoden elossaololuku oli alle 10 % lähes kaikissa kirjallisuudessa esitetyissä raporteissa.1 B-solu ALL:n hoitostrategiat kuitenkin muuttuivat, kun Burkittin lymfoomassa menestyksekkäitä lähestymistapoja tuli esiin.
Ensimmäisenä otettiin käyttöön fraktioitu korkea-annoksinen syklofosfamidi Burkittin lymfoomassa. Sittemmin on kehitetty hoitoprotokollia, joihin sisältyy suuria annoksia fraktioituja alkyloivia aineita, suuria annoksia metotreksaattia (MTX) ja suuria annoksia sytosiiniarabinosidia yhdistettynä ”tavanomaisempiin” lääkkeisiin, kuten steroideihin, vinkristiiniin ja antrasykliineihin. Aikuisten Burkittin lymfooman parantumisprosentti parani 50 %:iin; myös kypsien B-solujen ALL:n tulokset paranivat, mutta vähäisemmässä määrin.
Rationaalinen peruste näille hoitomuodoille on pahanlaatuisten solujen nopea kaksinkertaistumisaika. Hoitojaksojen pituus on lyhyt, noin 5 vuorokautta, ja hoitojaksojen välillä on vain lyhyitä taukoja pahanlaatuisen solupopulaation elpymisen välttämiseksi.
H&O Pidetäänkö pediatrisia hoitoja hyödyllisinä aikuispotilailla?
DH Enemmän tai vähemmän kaikki menestyksekkäät hoitojaksot, joita sovelletaan aikuisten Burkittin leukemiaan/lymfoomaan, ovat peräisin pediatristen hoitojen pöytäkirjoista. Näitä ovat pääasiassa CODOX-M (syklofosfamidi, vinkristiini, doksorubisiini, suuriannoksinen metotreksaatti)/IVAC (ifosfamidi, etoposidi ja suuriannoksinen sytarabiini) ja hyper-CVAD (hyperfraktioitu syklofosfamidi, vinkristiini, doksorubisiini ja deksametasoni)-Ara-C/MTX-hoitojärjestelyt sekä saksalaisessa Berliini-Frankfurt-Munsterin (BFM)- ja ranskalaisten LMB-tutkimusten hoito-ohjelmat. Näillä hoitomenetelmillä lasten Burkittin lymfooman/leukemian parantumisprosentti on korkea, 80-90 %.2,3 Kun samoja hoitoja sovellettiin aikuisiin, parantumisprosentti parani 50 %:lla tai jopa yli 50 %:lla, mikä on huomattava parannus verrattuna aiempaan alle 10 %:n eloonjäämisprosenttiin, mutta se on edelleen selvästi huonompi kuin lapsilla saadut tulokset. Erityisesti iäkkäillä potilailla (>50-vuotiailla), joilla oli kypsä B-solujen ALL, parannus oli vain vaatimaton.
H&O Mitä avoimia kysymyksiä Burkittin leukemian hoidossa on vielä ratkaisematta?
DH Kun aikuisiin sovellettiin lyhyitä, intensiivisiä ja suurilla annoksilla annosteltuja hoitoja sisältäneitä pediatrisia hoito-ohjelmia, ne aiheuttivat, toisin kuin lapsilla, huomattavan paljon suurempaa toksisuutta – erityisesti neurotoksisuutta ja mukosiittia. Nämä toksisuudet johtivat pidempiin toipumisvaiheisiin ja siten hoidon viivästymiseen, mikä on haitaksi näissä tautikokonaisuuksissa. Näin ollen tehostaminen ei näyttänyt olevan ainoa keino parantaa lopputulosta aikuisten Burkittin lymfoomassa/leukemiassa.
Uusi hoitovaihtoehto aikuisille oli vakiintuneiden solunsalpaajahoitojen yhdistäminen vasta-ainehoitoon, erityisesti rituksimabiin (Rituxan, Genentech), koska CD20:n ilmentyminen on suurta. Kahdessa aikuisten Burkittin lymfoomaa/leukemiaa koskevassa tutkimuksessa eloonjäämisprosentti parani huomattavasti. Yhdessä tutkimuksessa tutkittiin rituksimabia ja hyper-CVAD-hoitoa.4 Tässä tutkimuksessa hoidettiin 44 potilasta, joilla oli äskettäin diagnosoitu muu kuin HIV:n aiheuttama Burkittin leukemia, Burkittin kaltainen leukemia/lymfooma tai B-solujen ALL (mediaani-ikä 46 vuotta; 23 % ≥ 60 vuotta). Rituksimabia annettiin 375 mg/m2
hyper-CVAD:n päivinä 1 ja 11 sekä metotreksaatin ja sytarabiinin päivinä 1 ja 8, yhteensä 8 annosta. Täydellinen kokonaisvaste (CR) oli 89 %, ja kaksi potilasta sai osittaisen vasteen (PR); kaikki vähintään 60-vuotiaat potilaat saivat täydellisen vasteen. Kolmen vuoden elossaololuvut olivat paremmat kuin pelkällä hyper-CVAD:lla hoidetuilla potilailla.
Toinen tutkimus on B-NHL/ALL 90 -hoito, jossa rituksimabiin yhdistettiin myös intensiivinen solunsalpaajahoito.5 Tässä tutkimuksessa annettiin protokollaa, johon sisältyi rituksimabia 375 mg/m2 ennen jokaista solunsalpaajahoitosykliä ja 2 ylläpitosykliä, minkä lisäksi annettiin 2 sykliä korkea-annoksista Ara-C:tä (2 g/m2). Nuoremmat potilaat (<55-vuotiaat) saivat suuren annoksen MTX:ää 1,5 g/m2 ja vanhemmat potilaat (>55-vuotiaat) saivat pienennettyä annosta MTX:ää 500 mg/m2 ilman suuren annoksen Ara-C:tä. 227 potilasta, joilla oli Burkittin leukemia/lymfooma, B-soluinen ALL tai primaarinen välikarsinassa oleva diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (DLBCL) ja joiden vaste pystyttiin arvioimaan kahden ensimmäisen hoitojakson jälkeen. Burkittin leukemia-/lymfoomapotilaiden CR-osuus oli 90 %, B-solu- ALL-potilaiden 83 % ja primaarista mediastinaalista DLBCL:ää sairastavien potilaiden 69 %. Kokonaiselossaoloprosentti oli 89 % Burkittin lymfoomassa ja 87 % kypsien B-solujen ALL:ssa 15-55-vuotiaiden potilaiden ryhmässä.
Voidaan siis todeta, että kun Burkittin lymfooman/leukemian solunsalpaajahoitostrategioita tutkittiin lapsipotilailla, yhdistelmähoito vasta-ainehoitoon on nyt pioneerityötä aikuispotilaspopulaatiossa, ja se voidaan siirtää pediatrisiin hoitoprotokolliin (esim. suuren riskin potilailla).
Kun aikuisten Burkittin lymfoomaa/leukemiaa sairastavien potilaiden hoitotulokset ovat parantuneet huomattavasti, on nyt kaksi tärkeää kysymystä. Yksi haaste on tulosten parantaminen entisestään, mikä voitaisiin saavuttaa tunnistamalla huonosti reagoivat potilaat aikaisemmin. Toistaiseksi analysoidut laboratorio- ja kliiniset parametrit eivät selvästi määrittele huonon riskin väestöä, mikä johtuu mahdollisesti eri tutkimusten pienistä potilaskohorteista. Uusiin lähestymistapoihin voi kuulua fluorodeoksiglukoosipositroniemissiotomografia-analyysi, jonka avulla voidaan havaita varhaisessa vaiheessa reagoivat ja ei-reagoivat potilaat. Jälkimmäiset olisivat ehdokkaita vaihtoehtoiselle hoidolle sen sijaan, että jatkettaisiin ehdotettua hoitosuunnitelmaa.
Toinen tärkeä kysymys on tähän intensiiviseen kemoterapiaohjelmaan liittyvien toksisuuksien vähentäminen. On kiinnostavaa, että rituksimabi ei lisännyt toksisuuksien mallia ja laajuutta. Siksi seuraava askel olisi kemoterapiasyklien lukumäärän vähentäminen (esim. varhaisessa vasteessa olevilla). On kuitenkin ehdottoman tärkeää, että vähentäminen ei vaikuta erinomaisiin eloonjäämislukuihin. Tilanne on ensimmäinen aikuisten Burkittin lymfooman/leukemian hoidossa, ja pediatriset kollegamme ovat kokeneet sen jo aiemmin. Meillä on nyt edessämme menestyksekkään hoitomenetelmän vähentäminen, mutta toivottavasti se johtaa yksilöllisempään hoitoon.
H&O Minkä uusien hoitomuotojen uskotaan tuottavan lupaavia tuloksia tulevaisuudessa?
DH Saatavilla olevien nykyisten tietojen ja meneillään olevien tutkimusten perusteella ei ole selkeää kuvaa siitä, miten pitäisi edetä. Tällä hetkellä keskitytään siihen, että Burkittin lymfoomassa/leukemiassa lupaavat kemoterapiat ja vasta-ainehoidot saatetaan standardiksi, mutta myös siihen, että näitä hoitoja laajennetaan muihin potilaisiin, kuten HIV-positiivisilla Burkitt-potilailla on onnistuttu tekemään.6 Uusia hoitovaihtoehtoja ovat muun muassa täydentävät vasta-ainehoidot, kuten CD19:ää vastaan suunnatut; esimerkiksi blinatumomabin (MT-103, Micromet) on osoitettu eliminoivan erityisesti kohdesoluja.7 Muita hoitovaihtoehtoja voivat olla parannettu kantasolusiirto paremmin määritellyissä varhaisissa vasteettomissa tapauksissa tai uudet hoitoluokat ja -periaatteet, kuten molekulaarinen kohdentaminen (esim. erilaisilla inhibiittoreilla).
1. Hoelzer D, Ludwig W-D, Thiel E, et al. Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukemia. Veri. 1996;87:495-508.
2. Reiter A, Schrappe M, Tiemann M. Parantuneet hoitotulokset lapsuusiän B-soluisten kasvainten hoidossa räätälöidyllä hoidon tehostamisella: raportti Berlin-Frankfurt-Munster Group Trial NHL-BFM 90:stä. Blood. 1999;94:3294-3306.
3. Patte C, Auperin A, Michon J, et al. The Societe Francaise d’Onkologie Pediatrique LMB89 protocol: very effective multiagent chemotherapy tailored to the tumor burden and initial response in 561 unselected children with B-cell lymphomas and L3 leukemia. Blood. 2001;97:3370-3379.
4. Thomas DA, Kantarjian H, Cortes J ym. Pitkän aikavälin tulokset Burkittin (BL) tai Burkittin kaltaisen (BLL) leukemian/lymfooman ja kypsien B-solujen akuutin lymfaattisen leukemian (B-ALL) hyper-CVAD:n ja rituksimabikemoterapian jälkeen. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2007;110: Abstract 2825.
5. Hoelzer D, Hiddemann W, Baumann A, et al. High survival rate in adult Burkitt’s lymphoma/leukemia and diffuse large B-Cell lymphoma with mediastinal involvement. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2007;110: Abstract 518.
6. Oriol A, Ribera J-M, Berjua J, at al. High-dose chemotherapy and immunotherapy in adult Burkitt lymphoma. Cancer. 2008;113:117-125.
7. Bargou R, Leo E, ym. Kasvaimen taantuminen syöpäpotilailla T-soluja aktivoivan vasta-aineen hyvin pienillä annoksilla. Science. 2008;321:974-977.