Tutkimukset ovat osoittaneet, että substituutio asemissa 7, 9, 10 ja 11 voi vaikuttaa myönteisesti CPT:n aktiivisuuteen ja fysikaalisiin ominaisuuksiin, esim. tehoon ja metaboliseen stabiilisuuteen. Myös laktonirenkaan laajentaminen yhdellä CH
2-yksiköllä parantaa sen kykyjä, kuten homokamptotetsiinissa. Substituutio asemissa 12 ja 14 johtaa inaktiiviseen johdannaiseen.
A- ja B-renkaan modifiointi Muokkaa
Alkyylisubstituutio Muokkaa
Alkyylisubstituutio asemassa 7 on osoittanut lisääntynyttä sytotoksisuutta, kuten etyyli (C2H5) tai kloorimetyyli (CH2Cl). Nämä ryhmät pystyvät reagoimaan DNA:n kanssa topoisomeraasi I:n läsnä ollessa, mikä johtaa suurempaan kasvainaktiivisuuteen. On myös osoitettu, että hiiliketjun pituuden lisääminen (kohdassa 7) lisää lipofiliaa ja siten tehoa ja stabiilisuutta ihmisen plasmassa.Muita 7-modifioituja CPT-analogeja ovat silatekaanit ja karenitekiinit. Ne ovat voimakkaita topoisomeraasi I:n estäjiä, ja molemmissa on alkyylisilyyliryhmiä asemassa 7, mikä tekee niistä lipofiilisiä ja vakaampia. Silatekaanien tai 7-silyylikamptotekiinien lääkeaineen ja HSA:n väliset vuorovaikutukset ovat vähentyneet, mikä edistää niiden stabiilisuutta veressä, ja ne voivat myös läpäistä veriaivoesteen. DB-67 on 10-hydroksijohdannainen, ja se on yksi aktiivisimmista silatekaaneista. Karenitekiinien sarjaan kuuluvalla BNP1350:llä on sytotoksinen aktiivisuus ja kyky voittaa lääkeresistenssi. Toinen tapa tehdä CPT:stä lipofiilinen on lisätä lipofiilisiä substituentteja, kuten iminometyyli- tai oksi-iminometyyliosuuksia. Yksi tehokkaimmista yhdisteistä on oksiminometyylijohdannainen ST1481, jonka etuna on kuljetusjärjestelmien aiheuttaman lääkeresistenssin voittaminen. 7-asemassa olevan hiiliketjun perustyppi tekee yhdisteestä hydrofiilisemmän ja siten vesiliukoisemman. Esimerkiksi CKD-602-niminen johdannainen, joka on voimakas topoisomeraasi I:n estäjä ja voittaa menestyksekkäästi CPT:n huonon vesiliukoisuuden ja myrkyllisyyden.
Huomattavasti suurempi aktiivisuus voidaan saavuttaa asettamalla elektronia vetäviä ryhmiä, kuten amino-, nitro-, bromi- tai klooriryhmiä, asemiin 9 ja 10 ja hydroksyyliryhmiä asemiin 10 tai 11. Nämä yhdisteet ovat kuitenkin suhteellisen liukenemattomia vesiliuoksiin, mikä aiheuttaa vaikeuksia annostelussa. Metoksiryhmä sekä asemassa 10 että 11 samanaikaisesti johtaa inaktiivisuuteen.
Heksasykliset CPT-analogit Muokkaa
Heksasykliset CPT-analogit ovat osoittaneet suurta tehoa. Esimerkiksi metyleenidioksi- tai etyleenidioksiryhmä, joka on liitetty 10:n ja 11:n väliin, muodostaa 5- tai 6-jäsenisen renkaan, joka johtaa vesiliukoisempiin johdannaisiin ja lisääntyneeseen tehoon. Tutkimukset ovat osoittaneet, että etyleenidioksianalogit ovat vähemmän tehokkaita kuin metyleenidioksi. Syynä ovat etyleenidioksianalogien epäsuotuisat steeriset vuorovaikutukset entsyymin kanssa.
Amino- tai klooriryhmän lisääminen 9. asentoon tai kloorimetyyliryhmän lisääminen 7. asentoon näihin 10-, 11-metyleenidioksi- tai etyleenidioksianalogeihin johtaa yhdisteisiin, joilla on vieläkin suurempi sytotoksisuus mutta heikompi liukoisuus veteen. Jotta saataisiin 10,11-metyleenidioksi- tai etyleenidioksianalogeja, joilla on hyvä vesiliukoisuus, hyvä tapa on lisätä veteen liukeneva substituentti asemaan 7. Lurtotekaani täyttää nämä vaatimukset; se on 10, 11-etyleenidioksianalogi, jonka asemassa 7 on 4-metyylipiperatsiinimetyleeni, ja se on osoittanut suurta tehoa kliinisissä tutkimuksissa.
Asemien 7 ja 9 välille voidaan muodostaa myös rengas, kuten asemien 10 ja 11 välille. Tämä antaa uusia mahdollisuuksia tehdä vesiliukoisia johdannaisia . Näistä heksasyklisistä CPT:istä tulee aktiivisempia, kun asemaan 11 laitetaan elektronia vetäviä ryhmiä ja asemaan 10 metyyli- tai aminoryhmiä. Eksatekaani on esimerkki heksasyklisestä CPT:stä, jolla on 6-jäseninen rengas asemissa 7 ja 9 ja joka on 10-metyyli-, 11-fluoro-substituoitu . Se on vesiliukoinen ja tehokkaampi kuin topotekaani.
C- ja D-renkaan modifikaatioEdit
C- ja D-renkailla on olennainen rooli kasvainlääkkeen aktiivisuudessa. Korvaaminen missä tahansa asennossa johtaa paljon tehottomampaan yhdisteeseen kuin kantayhdiste muissa sytotoksisuusmäärityksissä.
E-rengas-modifikaatiotToiminnantoistelu
E-rengas ei salli monia rakenteellisia muutoksia menettämättä CPT:n aktiivisuuttaan, koska se on välttämätön sitoutumiselle TOP:n I:n aktiiviseen paikkaan. Yksi mahdollinen korvaus on hydroksyyliryhmän vaihtaminen Cl:ksi, F:ksi tai Br:ksi, koska niiden polarisoituvuus riittää stabiloimaan entsyymikompleksin.
Toinen mahdollinen modifikaatio on metyleenin lisääminen hydroksyylin ja laktonin väliin E-renkaassa, jolloin saadaan seitsenjäseninen β-hydroksilaktoniryhmä, niin sanottu homokamptotetosiini (hCPT). HCPT:n hydroksyyli vaikuttaa vähemmän induktiivisesti karboksyyliryhmään, mikä tekee laktonista erittäin reaktiivisen. Tämä parantaa vapaan hydroksyyliryhmän vuorovaikutusta optimaalisesti topoisomeraasi I:n kanssa, ja sen läsnä ollessa muodostuvat kovalenttiset kompleksit ovat vakaampia. hCPT:n E-rengas avautuu hitaammin ja avautuminen on palautumatonta. hCPT:llä on parempi stabiilisuus ihmisen plasmassa, koska sen proteiinisitoutuminen on vähentynyt ja sillä on suurempi affiniteetti punasoluihin kuin CPT:llä.