Cardinal Mooney perustettiin vuonna 1956, ja sitä ylläpitää Youngstownin roomalaiskatolinen hiippakunta. Youngstownin hiippakunta tunnusti 1950-luvun alussa tarpeen laajentaa Ursuline High Schoolia ja rakentaa uusi seurakunnallinen lukio eteläpuolelle. Vuonna 1953 piispa Emmet M. Walsh hankki Youngstownin puisto-osastolta Cardinal Mooney High Schoolin nykyisen paikan ja aloitti lukion varainhankintakomitean järjestämisen.
Maa-aines rikottiin vuonna 1954, ja syksyllä 1955 järjestettiin ensimmäinen fuksiluokka, joka aloitti oppitunnit vanhassa Glenmaryn luostarissa. Cardinal Mooneyn rakennustyöt saatiin valmiiksi ensimmäiseksi koulupäiväksi syyskuussa 1956. Yhteensä 610 opiskelijaa kirjoittautui fukseiksi tai toisen vuoden opiskelijoiksi. Koulu nimettiin Detroitin arkkipiispana toimineen kardinaali Edward Mooneyn mukaan. Hän oli kunnostautunut oppineena ja Vatikaanin diplomaattina.
Koulun ensimmäiseksi rehtoriksi nimitettiin isä William Anthony Hughes, myöhemmin Kentuckyn Covingtonin piispa. Koulun väreiksi valittiin punainen ja kulta. Ne symboloivat marttyyrien verta ja kaikkien kristittyjen vastuuta ottaa vastaan kärsimys ja pyhä sakramentti.
Ensimmäiseen opettajakuntaan kuului sisaria Ursuliini-, Dominikaani-, Notre Dame- ja Vincentian-yhteisöistä, kaksi pappia ja viisi maallikkoopettajaa.
Kesäkuussa 1959 ensimmäinen valmistuva luokka vietti Baccalaureate-messun St. Columban katedraalissa, ja kesäkuun 7. päivänä valmistujaisseremoniat pidettiin Stambaugh Auditoriumissa.
Kirjoittautumiset kasvoivat nopeasti 60-luvun alussa. Vuoteen 1960 mennessä Cardinal Mooneyn lisärakennusta suunniteltiin, ja ylioppilaat kävivät jälleen kerran luokkia vanhassa Glenmaryn luostarissa. Lisäosa avattiin vuonna 1961. Siihen kuului auditorio, seitsemän luokkahuonetta ja fysiikan laboratorio.
Vuoden 2000 alussa Cardinal Mooney sai haltuunsa kaksi koulun viereistä sotilasrakennusta. Pian tämän kiinteistön saamisen jälkeen aloitettiin lukion uuden urheilukompleksin rakentaminen. Cardinal Mooneyn urheilukompleksi valmistui vuoden 2001 lopulla, ja se tarjoaa monipuolisen urheiluharjoittelutilan, jossa voidaan järjestää virallisia OHSAA-urheilukilpailuja. Kompleksiin kuuluu jalkapallokenttä, kaksi vierekkäistä harjoituskenttää, kaksi tenniskenttää, harjoitusviheriö, harjoitusjalkapallokenttä, kaksi harjoituspesäpallokenttää, pieni lyöntihäkki, harjoitusallas ja kokopitkä kumipäällysteinen juoksurata, joka kiertää jalkapallon pääkentän. Yhdysvaltain armeijan ja laivaston lisärakennukset jätettiin pystyssä rakentamisen aikana, mutta Rush Boulevard täytettiin pintamaalla ja katkaistiin takapihalta. Rakennukset, joista nykyään käytetään nimitystä Cardinal Mooney Industrial Arts Center, on sittemmin muutettu autotalleiksi, joissa pajaluokat voivat työskennellä ajoneuvojen parissa ja joissa voidaan opettaa ajo-opetusta kesätaukojen aikana.
Vuoden 2013 siirtoEdit
3. syyskuuta 2013 Youngstownin roomalaiskatolisen hiippakunnan piispa George Murry hyväksyi lukion siirtämisen Youngstownin eteläiseltä puolelta Mahoningin piirikunnan esikaupunkialueelle. Hänen hyväksyntäänsä liittyi kuitenkin ehtoja, joihin sisältyi todiste riittävästä taloudellisesta tuesta sekä uudelle lukiorakennukselle että lahjoitusrahastolle, josta myönnetään stipendejä opiskelijoille, jotka kärsivät köyhyydestä ja muista sosiaalisista rajoitteista.
Huhtikuussa 2013 julkaistussa tutkimuksessa (jonka teki Catholic School Management, Inc. Madisonissa, Connecticutissa) todettiin, että koulu säilyttäisi paremmat oppilasmäärät ja pidemmän aikaa, jos se siirtyisi muualle.
Piispa Murry vastusti alun perin muuttoa ja totesi, että suuri tekijä tässä päätöksessä oli se, että remontti olisi halvempaa kuin uuden rakennuksen rakentaminen. Lisäksi hän sanoi lausunnossaan, että hiippakunnalle on tärkeää olla hyvä taloudenhoitaja. Hiippakunnan katolisten koulujen ylitarkastaja toisti Murryn alkuperäisen kannan ja tunnusti suunnitelmat, jotka voidaan toteuttaa koulun tulevaisuutta varten sen nykyisellä paikalla. Aihe on herättänyt kiistaa vanhempien ja entisten oppilaiden keskuudessa siitä lähtien, kun keskustelu muutosta alkoi vuonna 2013.
Kouluvuodeksi 2015 nykyisessä paikassa aloitettiin kunnostustyöt, minkä vuoksi muutto on epätodennäköinen. Koulu on ollut nykyisellä paikallaan Erie Streetillä vuodesta 1956.