CARMELINA, CAROLINA valottaa linagliptiinin ja glimepiridin CV-turvallisuutta

Tyypin 2 diabetesta, vakiintunutta sydän- ja verisuonitautia ja munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla aikuisilla DPP-IV:n estäjä linagliptiini ei lisännyt uuden sydän- ja verisuonitautitapahtuman tai munuaissairauden etenemisen riskiä lumelääkkeeseen verrattuna iästä tai munuaisten vajaatoiminta-asteen tasosta riippumatta CARMELINA-tutkimuksen tuoreiden havaintojen mukaan.

Lisäksi sulfonyyliurea glimepiridin ja linagliptiinin (Tradjenta, Boehringer Ingelheim/Eli Lilly) head-to-head-vertailu yli 6000 tyypin 2 diabetesta sairastavan aikuisen kohortissa ei osoittanut ryhmien välisiä eroja ei-kuolemaan johtaneen sydäninfarktin, ei-kuolemaan johtaneen aivohalvauksen ja sydän- ja verisuonitautikuoleman esiintyvyydessä kuuden vuoden mediaanijakson aikana CARMELINA-tutkimuksen tietojen mukaan.

”Mielestämme tarjoamme lisänäyttöä lääkkeiden valintaa koskevan päätöksentekoprosessin tueksi erityisesti tässä väestöryhmässä”, lääketieteen tohtori Julio Rosenstock, Medical Cityn Dallasin diabetestutkimuskeskuksen johtaja ja lääketieteen kliininen professori Teksasin yliopiston Southwesternin lääketieteellisessä keskuksessa Dallaksessa, sanoi lehdistötilaisuudessa. ”Osoitimme turvallisuuden sydän- ja verisuonitapahtumien ja munuaisten etenemisen osalta. Tämä on tärkeää, koska linagliptiini on ainoa DPP-IV:n estäjä, joka ei erittynyt munuaisiin. Sen annosta ei tarvitse säätää, ja sitä voidaan antaa munuaistoiminnasta riippumatta.”

CARMELINA-tutkimuksen tulokset

CARMELINA-tutkimusta varten Rosenstockja kollegat analysoivat tietoja 6 979 aikuisesta tyypin 2 diabeetikosta, joilla oli aiemmin ollut verisuonitauti ja virtsan albumiinin ja kreatiniinin välinen suhde oli vähintään 200 mg/g. Aikuiset oli rekrytoitu 605 toimipisteestä 27:stä eri maasta vuosien 2013-2016 välisenä aikana (iän keskiarvo 66 vuotta, diabeteksen keskimääräinen kesto 14,8 vuotta). Osallistujat kattoivat laajan munuaistoiminnan vaihteluvälin; CARMELINAssa oli tutkijoiden mukaan suurin osuus henkilöitä, joiden munuaistoiminta oli heikentynyt, verrattuna muihin tähän mennessä tehtyihin DPP-IV:n estäjiä koskeviin CV-tulostutkimuksiin.

Tutkijat satunnaistivat osallistujat, jotka saivat 5 mg:n linagliptiinihoitoa kerran vuorokaudessa (n=3 494) tai lumelääkettä kerran vuorokaudessa (n=3 485), joka lisättiin tavanomaiseen hoitoon mediaanina 2,2 vuoden ajan. Muita glukoosia alentavia lääkkeitä tai insuliinia voitiin lisätä kliinisen tarpeen mukaan. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli aika, joka kului CV-kuoleman, ei-kuolemaan johtaneen sydäninfarktin tai ei-kuolemaan johtaneen aivohalvauksen yhdistelmän ensimmäiseen ilmaantumiseen. Tutkijat arvioivat myös loppuvaiheen munuaistaudin ilmaantuvuutta eli arvioitua glomerulussuodatusnopeuden pysyvää vähenemistä vähintään 40 %:lla.

Linagliptiiniryhmään osallistuneilla oli verrattavissa oleva määrä sydän- ja verisuonitautitapahtumia kuin lumelääkeryhmään osallistuneilla osallistujilla, mikä viittaa siihen, että linagliptiini ei vaikuttanut sydän- ja verisuonitautitapahtumiin negatiivisesti. Infarktin, aivohalvauksen tai CV-kuoleman ilmaantuvuus oli samankaltainen linagliptiini- ja lumelääkeryhmissä (12,4 % vs. 12,1 %), jolloin HR oli 1,02 (95 % CI, 0,89-1,17). Tutkijat eivät havainneet ryhmien välisiä eroja sydämen vajaatoiminnan tai vakavien munuaistapahtumien vuoksi tapahtuneen sairaalahoidon osalta.

Asianalyyseissä, joissa arvioitiin aikaa yksittäisten CV-päätetapahtumien ensimmäiseen ilmaantumiseen, tutkijat eivät havainneet lisääntynyttä riskiä linagliptiiniryhmässä vs. lumelääkkeessä kaikissa ikäryhmissä ja kaikilla munuaistoiminnan tasoilla, Mark E. Cooper, AO, MBBS, PhD, FRACP, Melbournessa, Australiassa sijaitsevan Monashin yliopiston Central Clinical Schoolin diabetesosaston johtaja, sanoi lehdistötilaisuudessa.

Tutkijoiden mukaan myös keskeiset munuaistulokset olivat vertailukelpoisia kahdessa hoitoryhmässä: 9,4 %:lla osallistujista linagliptiiniryhmässä ja 8,8 %:lla osallistujista plaseboryhmässä esiintyi sekundaarinen munuaistulos, mikä vastaa HR-lukua 1,04 (95 %:n CI-luku on 0,89-1,22). Osa-analyyseissä havainnot säilyivät jälleen kaikissa ikäryhmissä ja munuaisten toimintaryhmissä, Cooper sanoi.

CAROLINA-tutkimuksen havainnot

Raportoidessaan CAROLINA-tutkimuksen tuloksia – ensimmäinen aktiivista vertailevaa CV-tulostutkimusta, jossa arvioitiin kahta yleisesti käytettyä diabeteslääkettä – tutkijat havaitsivat myös hypoglykemian ja painonnousun suuremman esiintymistiheyden glimepiridiryhmässä ja lisäsivät vielä, että linagliptiinilla on ”kliinisesti merkityksellinen turvallisuushyöty”, joka tulisi ottaa huomioon sen korkeampien kustannusten ohella. Tutkijat totesivat kuitenkin, että löydökset puolustavat glimepiridiä ”vanhalta sydän- ja verisuonitautien leimautumiselta.”

”Olemme hyvin ylpeitä tästä tutkimuksesta”, Rosenstock sanoi lehdistötilaisuudessa. ”Käsittelemme tässä tutkimuksessa pitkään jatkunutta keskustelua sulfonyyliureoiden turvallisuudesta.”

Rosenstock ja kollegat analysoivat tietoja 6 033:sta 40-85-vuotiaasta tyypin 2 diabetesta sairastavasta aikuisesta, jotka oli rekrytoitu yli 600 toimipaikasta 43 maassa vuosina 2010-2018 (diabeteksen keston mediaani 6,2 vuotta). Osallistujilla oli todettu sydän- ja verisuonitauti tai suurentunut sydän- ja verisuonitautiriski. Tutkijat osoittivat osallistujille satunnaisesti 5 mg linagliptiinia kerran vuorokaudessa (n = 3 023) tai enintään 4 mg:n vuorokausiannoksen glimepiridiä (n = 3 010) lisähoitona kaikkien määrättyjen diabeteslääkkeiden lisäksi 6,3 vuoden mediaanin ajan. Seuranta-aika oli tutkijoiden mukaan pisin CV-tuloksia koskevassa tutkimuksessa. Ensisijainen päätetapahtuma oli CV-kuoleman, ei-kuolemaan johtaneen sydäninfarktin ja ei-kuolemaan johtaneen aivohalvauksen yhdistelmä.

Tutkijat totesivat, että linagliptiinia tai glimepiridiä saaneiden osallistujien välillä ei ollut ryhmien välisiä eroja CV-tapahtumien suhteen. Ensisijaisen lopputuloksen HR oli 0,98 (95 % CI, 0,84-1,14). Vastaavat HR:t CV-kuolleisuuden ja muun kuin CV-kuolleisuuden osalta olivat 1 (95 % CI, 0,81-1,24) ja 0,82 (95 % CI, 0,66-1,03). HbA1c:n osalta ryhmien välillä ei ollut eroa.

”Emme havainneet eroa sydän- ja verisuonitapahtumien, sydämen vajaatoiminnan tai kuolleisuuden riskissä linagliptiinin ja glimepiridin välillä”, lääketieteen tohtori Nikolaus Marx, MD, FESC, FAHA, lääketieteen/kardiologian professori ja sisätautien ylilääkäri Aachenin yliopistossa Saksassa, sanoi lehdistötilaisuudessa. ”Tämä tutkimus ratkaisee vuosikymmeniä kestäneen, paljon keskustelua herättäneen sulfonyyliureoiden, erityisesti glimepiridin, sydän- ja verisuoniturvallisuuden, joka alkoi 50 vuotta sitten … ja osoittaa nyt CAROLINAn myötä, että sydän- ja verisuonitapahtumien esiintyvyys on samankaltainen.”

Lisääntynyt hypoglykemiariski

Marx sanoi, että CAROLINAssa olleissa osallistujissa, jotka kuuluivat glimepiridiryhmään, esiintyi vaatimatonta painon nousua vs. osallistujat, joille annettiin linagliptiiniä (ryhmien välinen ero -1,5 kg; 95 %:n CI, -1,8 -1,3), ja suurempi tutkijan raportoimien hypoglykemioiden esiintyvyys (37,7 % vs. 10,6 %), jolloin hypoglykemioiden HR oli 0,23 linagliptiinin vs. glimepiridin osalta (95 %:n CI, 0,21-0,26) tai hoidon tarpeellinen lukumäärä oli kolme kuuden vuoden aikana. Glimepiridiryhmän potilailla esiintyi myös enemmän vakavia hypoglykemioita kuin linagliptiiniryhmään kuuluvilla potilailla (2,2 % vs. 0,3 %).

”Vaikka oletimme CAROLINA-hankkeessa, että voisimme mahdollisesti nähdä eroja sydän- ja verisuonitauteihin liittyvissä tuloksissa verratessamme suoraan linagliptiinia ja glimepiridiä, emme nähneet mitään, ja voimme nyt antaa selkeän vastauksen, joka oikeuttaa sulfonyyliureat, ainakin glimepiridin, vanhasta sydän- ja verisuonitautien leimasta”, Rosenstock sanoi. – Regina Schaffer

• Rosenstock J, ym. CREDENCE ja CARMELINA – tuloksia kahdesta merkittävästä kliinisestä tutkimuksesta diabeteksen munuais- ja sydän- ja verisuonitautien hoidossa.
• Rosenstock J, ym. CAROLINA-tutkimus – ensimmäiset tulokset sydän- ja verisuonitautitutkimuksesta, jossa verrataan linagliptiinia vs. glimepiridiä.

Tiedonantovelvollisuudet: Marx ilmoittaa toimineensa neuvoa-antavissa paneeleissa ja saaneensa tutkimustukea tai puhujapalkkioita Amgenilta, AstraZenecalta, Bayerilta, Boehringer Ingelheimiltä, Bristol-Myers Squibbiltä, Lilly Diabetekselta, Merckiltä, Novo Nordiskilta ja Sanofilta. Rosenstock ilmoittaa saaneensa tutkimus- ja muuta taloudellista tukea AstraZenecalta, Boehringer Ingelheimilta, Bristol-Myers Squibbiltä, Bukwangilta, Eli Lillyltä, Genentechiltä, GlaxoSmithKlineltä, Intarcialta, Janssenilta, Lexiconilta, Melior Pharmaceuticalsilta, Merckiltä, Novo Nordiskilta, Oramedilta, PegBio Co.:lta, Pfizer ja Sanofi.