Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antibakteerit systeemiseen käyttöön, muut beetalaktaamiantibakteerit, ATC-koodi: J01DF01
Vaikutusmekanismi
Aztreonaami vaikuttaa in vitro gramnegatiivisiin aerobisiin patogeeneihin, mukaan lukien P. aeruginosa. Aztreonaami sitoutuu herkkien bakteerien penisilliiniä sitoviin proteiineihin, mikä johtaa bakteerien soluseinän synteesin estymiseen, jota seuraa filamentoituminen ja solujen lyysi.
Resistenssin mekanismit
Herkkyyden menettäminen aztreonaamille CF-potilailla, joilla on P. aeruginosa esiintyy joko kromosomissa sijaitsevia mutaatioita sisältävien kantojen valikoitumisen kautta tai harvoin plasmidien/integronien välittämien geenien hankkimisen kautta.
Tunnettuja kromosomigeenien mutaatioiden kautta välittyvän atstreonaamiresistenssin mekanismeja ovat muun muassa seuraavat: C-luokan beetalaktaamaasi AmpC:n hyperekspressio ja effluksipumpun MexAB-OprM:n ylössäätely. Geenien hankinnan kautta välittyvän atstreonaamiresistenssin tunnettu mekanismi käsittää laajennetun spektrin beetalaktaamientsyymien (ESBL:t) hankinnan, jotka hydrolysoivat atstreonaamin nelijäsenistä, typpeä sisältävää rengasta.
A-, B- ja D-luokan beetalaktaamaaseista peräisin olevilla ESBL:illä voi olla aktiivisuutta atsreonaamia vastaan. Luokan A betalaktamaaseja, joiden on raportoitu hydrolysoivan atstreonaamia, ovat VEB-tyyppi (pääasiassa Kaakkois-Aasiassa), PER-tyyppi (Turkki) sekä GES- ja IBC-tyypit (Ranska, Kreikka ja Etelä-Afrikka). On olemassa harvinaisia raportteja organismeista, joilla on B-luokan metallo-beta-laktamaaseja (MBL), jotka ovat resistenttejä atstreonaamille, VIM-5 (K. pneumoniae ja P. aeruginosa – Turkki), VIM-6 (P. putida – Singapore) ja VIM-7 (P. aeruginosa – Yhdysvallat), mutta on mahdollista, että nämä organismit ilmentävät useita resistenssimekanismeja, joten MBL ei ole vastuussa havaitusta resistenssistä atstreonaamille. P. aeruginosan kliinisistä isolaateista, OXA-11:stä (Turkki) ja OXA-45:stä (Yhdysvallat), on harvinaisia raportteja D-luokan beetalaktamaaseista, jotka hydrolysoivat atsreonaamia.
Mikrobiologia
Yksittäinen CF-potilaan ysköksenäyte voi sisältää useita P. aeruginosa -isolaatteja, ja kullakin yksittäisellä isolaatilla voi olla erilainen in vitro -herkkyys atsreonaamille. Parenteraalisessa atsreonaamihoidossa käytettäviä in vitro mikrobilääkeherkkyystestausmenetelmiä voidaan käyttää CF-potilaista eristetyn P. aeruginosan herkkyyden seurantaan.
Caystonilla tehdyissä vaiheen 3 lumelääkekontrolloiduissa tutkimuksissa paikalliset atsreonaamipitoisuudet ylittivät yleensä atsreonaamin MIC-arvot P. aeruginosan osalta riippumatta siitä, mikä oli P. aeruginosan taso. aeruginosa-herkkyydestä.
Hoito enintään yhdeksällä 28 päivän kuurilla, jossa Cayston-hoitoa annettiin 75 mg 3 kertaa päivässä, johti kliinisesti merkittäviin parannuksiin hengitystieoireissa, keuhkojen toiminnassa ja ysköksen P. aeruginosa CFU-tiheydessä; P. aeruginosa MIC50-arvojen (± 2 laimennosmuutosta) ei havaittu nousevan, kun taas MIC90-arvo nousi ajoittain nelinkertaiseksi alkuperäiseen MIC-arvoon verrattuna. Cayston-hoidon 24 viikkoa kestäneessä aktiivisessa kontrolloidussa tutkimuksessa ei havaittu P. aeruginosa MIC50:n (± 2 laimennuksen muutos) lisääntymistä, kun taas MIC90 nousi 4-kertaiseksi alkuperäiseen MIC-arvoon nähden. Tutkimuksen lopussa niiden potilaiden prosenttiosuus, joiden P. aeruginosa -taudinaiheuttajan aztreonaamin MIC-arvo oli yli parenteraalisen katkaisukynnyksen (> 8 µg/ml), nousi lähtötilanteen 34 %:sta 49 %:iin, niiden potilaiden prosenttiosuus, joiden P. aeruginosa oli resistentti vähintään yhdelle beetalaktaamiantibiootille, nousi lähtötilanteen 56 %:sta 67 %:iin ja niiden potilaiden prosentuaalinen osuus, joiden kaikkien kuuden testatun beetalaktaamiantibiootin resistenttius oli resistentti, nousi lähtötilanteen 13 %:sta 18 %:iin. On olemassa riski, että P. aeruginosa -isolaatit kehittävät Caystonilla hoidetuilla potilailla resistenssiä aztreonaamille tai muille beetalaktaamiantibiooteille. Parenteraalisen P. aeruginosa -bakteerin resistenssin kehittymisellä atstreonaamille ja muille beetalaktaamiantibiooteille voi olla mahdollisia seurauksia akuuttien keuhkojen pahenemisvaiheiden hoitoon systeemisillä antibiooteilla. Cayston-hoidon jälkeen havaittiin kuitenkin samanlaisia parannuksia keuhkojen toiminnassa potilailla, joilla oli atstreonaamille herkkiä tai resistenttejä P. aeruginosa -isolaatteja.
Tutkimuksissa, joissa Cayston-hoitoa annettiin enintään yhdeksän 28 vuorokauden mittaista hoitojaksoa, ei havaittu kliinisesti merkitsevää lisääntymistä muiden gramnegatiivisten bakteerien hengitystiepatogeenien (Burkholderia-lajit, Stenotrophomonas maltophilia ja Alcaligenes-lajit) hoidon aikaisessa eristämisessä. Tutkimuksen GS-US-205-0110 6 kuukauden satunnaistetun vaiheen aikana MSSA:n ja MRSA:n hoitovaiheen aikaista eristämistä havaittiin useammin atsreonaamilla hoidetuilla potilailla kuin Tobramysiinisumutinliuosta (TNS) saaneilla potilailla. Suurin osa hoitoon liittyvistä eristyksistä oli ajoittaisia. Hoitoon liittyvää pysyvää MSSA:n eristystä (määriteltynä siten, että sitä ei esiintynyt seulonnassa/lähtötilanteessa ja sitä esiintyi sitten vähintään kolmella peräkkäisellä käynnillä) esiintyi 6 prosentilla atstreonaamihoitoa saaneista potilaista ja 3 prosentilla TNS-hoitoa saaneista potilaista. Hoitoon liittyvää ajoittaista MRSA:n eristystä esiintyi 7 %:lla atsreonaamihoitoa saaneista potilaista verrattuna 1 %:iin TNS-hoitoa saaneista potilaista, ja hoitoon liittyvää pysyvää MRSA:n eristystä esiintyi 3 %:lla atsreonaamihoitoa saaneista potilaista verrattuna yhdellekään TNS-hoitoa saaneeseen potilaaseen. Kirjallisuudessa on raportoitu yhteys MRSA:n pysyvän eristämisen ja vaikeamman taudin ja lisääntyneen kuolleisuuden välillä. Caystonilla tehtyjen kliinisten tutkimusten aikana MRSA:n eristyminen ei johtanut keuhkojen toiminnan heikkenemiseen.
Kliininen teho ja turvallisuus
Caystonia verrattiin TNS:ään kolmen 28 vuorokauden hoitojakson aikana satunnaistetussa, aktiivisesti kontrolloidussa, monikeskustutkimuksessa (GS-US-205-0110). Tähän tutkimukseen Euroopassa osallistuneet potilaat, jotka suorittivat vähintään yhden Cayston- tai TNS-hoitojakson satunnaistetun vaiheen aikana, saattoivat myöhemmin saada enintään kolme 28 päivän Cayston-hoitojaksoa avoimessa jatkovaiheessa. Osallistumiskriteereihin kuuluivat CF, FEV1 ≤ 75 % ennustettu, vakaa keuhkosairaus, äskettäinen positiivinen P. aeruginosa -virtsaviljely ja aiempi hoito aerosolisoiduilla antibiooteilla ilman, että lääkeintoleranssia oli osoitettu.
Caystonia arvioitiin 28 päivän hoidon aikana (yksi hoitojakso) kahdessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa, monikeskustutkimuksessa (CP-AI-005 ja CP-AI-007). Näihin tutkimuksiin osallistuneet potilaat saattoivat myöhemmin saada useita Cayston-kursseja avoimessa jatkotutkimuksessa (CP-AI-006). Osallistumiskriteereihin kuuluivat CF, FEV1-arvo lähtötilanteessa 25-75 % ennusteen mukaan ja krooninen P. aeruginosa -keuhkoinfektio.
Kokonaisuudessaan näissä tutkimuksissa hoidettiin 539 potilasta (78 % aikuisia). Tutkimuksissa käytettiin Altera-sumutinjärjestelmää Caystonin annosteluun.
GS-US-205-0110
GS-US-205-0110:ssä 268 potilasta, joilla oli CF ja krooninen P. aeruginosa -keuhkoinfektio, satunnaistettiin, ja he saivat Caystonia (n = 136) tai TNS:ää (n = 132). Tutkimukseen otettiin mukaan 59 6-17-vuotiasta lapsipotilasta. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko atstreonaamia (75 mg) inhalaationa 3 kertaa päivässä tai TNS:ää (300 mg) 2 kertaa päivässä. Hoitoja annettiin kolmen syklin ajan, joissa hoitoa annettiin 28 päivän ajan ja sen jälkeen 28 päivää ilman hoitoa. Toissijaiset päätetapahtumat olivat Caystonin ja TNS:n paremmuus FEV1-%:n suhteellisessa muutoksessa lähtötilanteesta päivään 28 ja Caystonin ja TNS:n paremmuus FEV1-%:n todellisessa muutoksessa lähtötilanteesta kolmen hoitojakson aikana (kunkin hoitojakson lopussa havaittujen todellisten muutosten keskiarvo FEV1-%:n ennustetasossa).
Korjattu keskimääräinen prosentuaalinen muutos FEV1-%:n ennustetussa prosenttimäärässä lähtötilanteesta päivään 28 oli Cayston- ja TNS-ryhmissä 8,35 ja 0,55 (hoitoero: 7,80; p = 0,0001; 95 %:n CI: 3,86, 11,73). FEV1-%:n todellisen muutoksen mukautettu keskiarvo lähtötilanteesta kolmen hoitojakson aikana oli 2,05 ja -0,66 Cayston- ja TNS-ryhmissä (hoitoero: 2,70; p = 0,0023; 95 %:n CI: 0,98, 4,43). Atstreonilla hoidetuilla potilailla oli pidempi aika hengitystieoireisiin liittyvien i.v. antipseudomonaalisten antibioottien tarpeeseen verrattuna TNS-hoitoa saaneisiin potilaisiin (p = 0,0025). Kaplan-Meier-estimaatit tälle tapahtumamäärälle viikolla 24 olivat 36 % aztreonaamilla hoidetuilla potilailla ja 54 % TNS:llä hoidetuilla potilailla. Lisäksi atsreonaamilla hoidetuilla potilailla oli vähemmän sairaalahoitojaksoja hengitystieoireiden vuoksi (40 vs. 58, p = 0,044) ja vähemmän hengitystieoireita, jotka edellyttivät i.v. tai inhaloitavien antipseudomonaalisten antibioottien käyttöä (84 vs. 121, p = 0,004) kuin TNS:llä hoidetuilla potilailla. Aztreonaamilla hoidetuilla potilailla todettiin myös suurempia keskimääräisiä parannuksia CFQ-R-hengitystieoireiden pistemäärissä verrattuna TNS-hoitoa saaneisiin potilaisiin kolmen hoitojakson aikana (6,30 vs. 2,17, p = 0,019).
Sellaisten potilaiden rajatussa alaryhmässä, jotka saivat inhaloitavaa tobramysiiniä vähemmän kuin 84 päivää edellisen 12 kuukauden aikana (n = 40), keuhkojen toiminnan paraneminen 28. päivänä ja kolmen 28-päivää kestäneen hoitojakson aikana oli atsreonaamilla hoidetuilla potilailla numeerisesti vähäisempää kuin TNS:llä hoidetuilla.
CP-AI-007
CP-AI-007:ään osallistui 164 aikuispotilasta (pääasiassa) ja lapsipotilasta, jotka satunnaistettiin suhteessa 1:1 vertailemaan Cayston 75 mg:aa (80 potilasta) tai lumelääkettä (84 potilasta), jota annettiin 3 kertaa vuorokaudessa 28 vuorokauden ajan (yksi kuuri). Potilaiden edellytettiin olleen poissa antipseudomonalisten antibioottien käytöstä vähintään 28 päivää ennen tutkimuslääkehoitoa.
Pulmonaalinen toiminta ja hengitystieoireet paranivat merkitsevästi lähtötilanteesta päivään 28 niillä potilailla, jotka saivat Cayston-hoitoa yhdellä hoitojaksolla.
CP-AI-005
CP-AI-005:ssä oli mukana 246 aikuispotilasta (pääasiassa) ja lapsipotilasta. Kaikkia potilaita hoidettiin Tobramysiinisumutinliuoksella (TNS) 300 mg, 2 kertaa päivässä neljän viikon ajan välittömästi ennen Caystonin saamista tai lumelääkkeellä joko 2 tai 3 kertaa päivässä 28 päivän ajan. Potilaat jatkoivat peruslääkitystään, mukaan lukien makrolidiantibiootit. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:2:1:1 saamaan atsreonaamihoitoa 75 mg:lla 2 tai 3 kertaa vuorokaudessa tai tilavuudeltaan vastaavaa lumelääkettä 2 tai 3 kertaa vuorokaudessa 28 vuorokauden ajan välittömästi 28 vuorokauden mittaisen avoimen TNS:n johdantokuurin jälkeen.
Tatsreonaamihoito johti merkittäviin parannuksiin keuhkofunktiossa ja hengitystieoireissa 28. päivänä 66:lla potilailla, joita hoidettiin yhdellä hoitojaksolla Caystonilla, joka oli teholtaan 75 mg:aa, ja joka sai Cayston 75 mg:aa, jota annosteltiin kerran kolmessa hoitojaksossa vuorokaudessa.
CP-AI-006
CP-AI-006 oli avoin jatkotutkimus CP-AI-005:lle ja CP-AI-007:lle, jossa arvioitiin toistuvan atstreonaamialtistuksen turvallisuutta ja vaikutusta tautiin liittyviin päätetapahtumiin usean 28 päivän kuurin aikana. Potilaat saivat Caystonia samalla tiheydellä (2 tai 3 kertaa päivässä) kuin he saivat Caystonia tai lumelääkettä satunnaistetuissa tutkimuksissa. Potilaat jatkoivat peruslääkitystään, ja suurimmalla osalla potilaista käytettiin tarvittaessa lisäantibiootteja pahenemisvaiheiden hoitoon. Jokaista 28 päivän Cayston-hoitojaksoa seurasi 28 päivän lääkkeetön jakso. Yhdeksän 28 päivän hoitojakson aikana keuhkojen toimintaa (FEV1), CFQ-R-hengitystieoireiden pistemääriä ja P. aeruginosa ysköksen tiheyttä koskevat mittaukset osoittivat paranevan, kun potilaat olivat hoidossa, verrattuna siihen, kun he eivät olleet hoidossa. Tutkimuksen kontrolloimattomuuden ja samanaikaisen lääkityksen vuoksi ei kuitenkaan voida tehdä johtopäätöksiä havaitun lyhyen aikavälin hyödyn pysyvyydestä myöhempien hoitojaksojen aikana.
Pediatrinen populaatio
Vaiheen 2 ja vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa Cayston-valmistetta on saanut yhteensä 137 6-17-vuotiasta lapsipotilasta, joilla on krooninen P. aeruginosa -infektio ja joiden FEV1-arvo on ≤ 75 % ennustetusta. Pediatristen potilaiden kliininen tilanne parani atsreonaamilla, mikä määritettiin FEV1:n lisääntymisenä, CFQ-R-hengitystieoireiden pisteytyksen paranemisena ja P. aeruginosa -yhdisteen tiheyden vähenemisenä ysköksessä. Cayston on tarkoitettu käytettäväksi 6-vuotiaille ja sitä vanhemmille lapsipotilaille toistuvilla 28 päivän hoitojaksoilla, joiden jälkeen Cayston-hoito lopetetaan 28 päivän ajaksi edellä mainitun kliinisen kokemuksen perusteella.
Vaiheen 2 avoimessa tutkimuksessa (GS-US-205-0162) 105 pediatrista potilasta, jotka olivat iältään 3 kk – < 18-vuotiaita (24 potilasta, jotka olivat iältään 3 kk – < 2-vuotiaita; 25 potilasta, jotka olivat iältään 2 kk – < 6-vuotiaita; 56 potilasta, jotka olivat iältään 6 kk – < 18-vuotiaita), joilla esiintyi CF:tä ja joilla oli dokumentoitua alkuvaihetta/uusiakin ilmenevää P. aeruginosa-infektio/kolonisaatio sai Cayston-valmistetta 3 kertaa päivässä yhden 28 päivän mittaisen hoitojakson ajan.
101 potilaasta, joilla kaikilla oli positiivinen P. aeruginosa -viljely 30 päivän kuluessa tutkimukseen osallistumisesta, joista 56 (55.4 %) ei ollut P. aeruginosa -tartuntaa lähtötilanteessa, jotka suorittivat 28 päivän hoitojakson, 89,1 % (n = 90) ei ollut P. aeruginosa -tartuntaa hoidon päättyessä (päivä 28) ja 75,2 % (n = 76) ei ollut P. aeruginosa -tartuntaa kuukauden kuluttua hoidon päättymisestä (päivä 56). Yhteensä 79 potilasta, jotka suorittivat 28 päivän hoitojakson ja jotka eivät saaneet hoitojakson aikana ylimääräistä antipseudomonaalista antibioottia, olivat arvioitavissa 6 kuukauden kuluttua hoidon päättymisestä; näistä potilaista 58,2 % (n = 46) oli edelleen vapaita P. aeruginosa -bakteerista koko tämän ajanjakson ajan.
Euroopan lääkevirasto on lykännyt velvollisuutta toimittaa Caystonilla tehtyjen tutkimusten tulokset yhdellä tai useammalla lapsiväestön osajoukolla kystistä fibroosia sairastavilla potilailla, joilla on Pseudomonas aeruginosa -keuhkoinfektio/kolonisaatio (ks. pediatrista käyttöä koskevat tiedot kohdasta 4.2).