Kolmannen sukupolven kefalosporiineille resistenttien bakteerikantojen ilmaantuessa vuodesta 1993 lähtien on kehitetty neljännen sukupolven kefalosporiineja, jotka on otettu käyttöön hoidossa: Kefepiimi ja kefpiromi. Kefefiimi on tehokkain neljännen sukupolven kefalosporiini, jolla on seuraavat edut verrattuna kolmannen sukupolven kefalosporiineihin: korkea luontainen teho, joka johtuu nopeasta tunkeutumisesta periplasmiseen tilaan; laajennettu aktiivisuusspektri, joka kattaa monet grampositiiviset ja gramnegatiiviset organismit; teho moniresistenttejä gramnegatiivisia bakteereja vastaan, mukaan lukien Enterobacter- ja Klebsiella-lajit; vähäinen mahdollisuus beetalaktamaasi-induktioon, erityisesti Bushin ryhmän 1 beetalaktamaasien induktioon, jopa matalissa periplasmisissa pitoisuuksissa; resistenttien mutanttikantojen valikoituminen on vähäistä. Sen spektri on hyvin laaja, sillä se on erittäin aktiivinen gramnegatiivisia bakteereja vastaan: Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Serratia, Citrobacter, Proteus mirabilis ja vähemmän aktiivinen Bacillus fragillista vastaan. Kefefiimi on myös hyvin aktiivinen grampositiivisia kokkeja vastaan: Staphylococcus aureus (vain metisilliinille herkät kannat), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes. Jotkut metisilliinille resistentit stafylokokkikannat ovat herkkiä kefepiimille; enterokokki on resistentti. Koska se on erittäin vastustuskykyinen beetalaktamaaseja vastaan, kefepiimi (maksipimi) on paras valinta tehohoitoyksiköiden potilaiden hengenvaarallisissa sairaalainfektioissa. Kefepiimi voidaan yhdistää synergisesti aminoglykosidien ja fluorokinolonien kanssa.