Politiikkaan siirtyminen
Foxille hänen isänsä hankki parlamenttipaikan vuonna 1768. Kaksi vuotta myöhemmin hänet nimitettiin amiraliteetin nuoremmaksi lordiksi, mutta hän luopui virastaan helmikuussa 1772 voidakseen vapaasti vastustaa lakiehdotusta (lopulta kuninkaallista avioliittolakia), jonka tarkoituksena oli estää kuninkaallisen perheen jäsenten avioliitot ilman kuninkaan lupaa tai salaisen neuvoston ratifiointia. Hän palasi hallitukseen seuraavana joulukuussa valtiovarainministeriön nuorempana lordina, mutta kuningas, joka jo ennestään ei pitänyt hänestä hänen äskettäisen vastustuksensa vuoksi, syytti häntä niskoittelusta ja erotti hänet helmikuussa 1774.
Koska hän oli jo Edmund Burken ystävä, hän luonnollisestikin ajautui whig-ryhmään, ja ennen pitkää hänestä tuli heidän hyväksytty johtajansa alahuoneessa. Hän siirtyi oppositioon juuri silloin, kun kiista Amerikan siirtomaiden kanssa alkoi kärjistyä. Hän uskoi, että pääministeri lordi Northin harjoittama siirtomaapolitiikka oli epäoikeudenmukaista ja sortavaa, ja vastusti sitä hillittömällä väkivallalla, mutta myönsi myöhemmin, että Amerikan sota oli suosittu Englannissa. Brittiläisten joukkojen Amerikassa kärsimien katastrofien sarja, joka huipentui lordi Cornwallisin johtaman armeijan antautumiseen Yorktownissa (lokakuussa 1781), kaatoi lopulta Northin hallituksen (maaliskuussa 1782). Kuningas joutui kutsumaan koolle whigiministeriön, jonka pääministeriksi tuli lordi Rockingham ja siirtomaasihteeriksi lordi Shelburne (myöhemmin Lansdownen markiisi); Foxista tuli Englannin historian ensimmäinen ulkoministeri.
Fox uskoi virheellisesti, että rauhanneuvottelut amerikkalaisten kanssa kuuluivat ulkoministerin toimivaltaan, ja hän halusi tunnustaa entisten siirtomaiden itsenäisyyden välittömästi ja ehdoitta. Shelburne halusi lykätä tätä tunnustamista, kunnes rauhansopimukset niiden eurooppalaisten maiden kanssa, joiden kanssa Britannia oli myös sotinut, olisivat valmiit allekirjoitettaviksi; ja hän väitti, että koska Amerikan itsenäisyyttä ei ollut vielä virallisesti tunnustettu, hänellä siirtomaasihteerinä oli oikeus käydä neuvotteluja. Fox ilmoitti siksi aikomuksestaan erota (30. kesäkuuta), mutta ennen kuin hän ehti panna sen täytäntöön, Rockingham kuoli (1. heinäkuuta).
Kun kuningas tarjosi pääministerin virkaa Shelburnelle, Fox ja hänen ystävänsä väittivät, että Rockinghamin seuraajan valitseminen kuului heille, ei kuninkaalle. Tämä oli perustuslain vastaista; kuninkaalla oli kiistaton oikeus valita ministeri. Fox ja osa hänen ystävistään erosi heti, mutta muut jäivät tukemaan Shelburnea. Historioitsija Sir George Otto Trevelyan kuvaili Foxin kieltäytymistä palvelemasta Shelburnen alaisuudessa hänen elämänsä kohtalokkaaksi ja korjaamattomaksi virheeksi. Vaikka hänen epäilyksensä Shelburnea kohtaan olivat kaikkea muuta kuin perusteettomia, ne olivat liioiteltuja; lisäksi Shelburne oli joissakin suhteissa aikansa valistunein valtiomies.