Hakustrategia
Elektronisen tietokantahaun tuloksena saatiin 415 artikkelia, joista 58 oli kaksoiskappaleita (kuva 1). Viiteluetteloita skannaamalla lisättiin 13 artikkelia. Otsikoiden ja tiivistelmien tarkastelun jälkeen 58 artikkelia jäi yksityiskohtaista tarkastelua varten. Kaikkiaan 19 artikkelia otettiin mukaan tähän katsaukseen sisäänottokriteerien soveltamisen jälkeen.
Tutkimusten valinnan vuokaavio. CDSR, Cochrane Database of Systematic Reviews; CENTRAL, Cochrane Central Register of Controlled Trials.
Tutkimukset
Yhdeksässä tutkimuksessa tutkittiin BoNT:n,26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 ja 10 tutkimuksessa fenoli/alkoholi35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44 käyttöä SCI:n spastisuuden hoitoon kemodenervaatiolla. Kirjallisuushaun perusteella ei löydetty satunnaistettuja tai muita kuin tutkimuksia, joissa tarkasteltiin spastisuuden hoitoa otospopulaatiossa, jossa oli ⩾50 % SCI-osallistujia, minkä vuoksi PEDro- ja Downs- ja Black-asteikkoa ei voitu käyttää laadun arviointiin. Yhdessä Richardsonin ym.45 tekemässä RCT-tutkimuksessa 52:sta osallistujasta 6:lla oli SCI; emme kuitenkaan pystyneet saamaan osallistujatason tietoja, joten tämä tutkimus jätettiin pois. Kaikki mukana olleet tutkimukset eivät olleet sokkoutettuja, joten kaikkien mukana olleiden tutkimusten harhan riski oli suuri. Yhdessäkään tutkimuksessa ei ollut riittävää tehoa.
Tulosmittareiden kuvaus
Tutkimuksissa käytettiin yhteensä 43 erilaista tulosmittaria (taulukko 1). Kaikkiaan 25 mittausta luokiteltiin ICF:n kehon rakenteen ja toiminnan osa-alueelle, 15 aktiivisuuden osa-alueelle, yksikään ei kuulunut osallistumisen ja ympäristön/yksilöllisten tekijöiden osa-alueelle, ja kolme mittausta ei sopinut mihinkään näistä neljästä osa-alueesta. Yhdessäkään tutkimuksessa ei käytetty elämänlaatua mittaavaa tulosmittausta. Yleisimmin käytetty lopputulosmittari oli MAS (n=10).
Chemodenervaatio BoNT:llä
BoNT:tä ruiskutetaan spastisiin lihaksiin aiheuttamaan heikkoutta neuromuskulaarisen liitoskohdan estämisen kautta. Toksiini sisäistyy presynaptiseen motoneuroniin, jossa se estää asetyylikoliinin vapautumisen häiritsemällä presynaptisten vesikkelien eksosytoosiin tarvittavan SNARE-kompleksin toimintaa.2 BoNT:llä on kaksi serotyyppiä, joita voidaan käyttää spastisuuden hoidossa: Tyyppi A (esimerkiksi Botox, Dysport, Xeomin) ja tyyppi B (Myobloc). Mekanistisesti ne eroavat toisistaan sen suhteen, mihin kohtaan SNARE-kompleksia ne sitoutuvat.46 Lopputulos on kuitenkin sama – asetyylikoliinia ei vapaudu, neuromuskulaarinen transmissio estyy ja syntyy lihaspareesi. Kliinisesti BoNT:n vaikutus voi kestää 2-6 kuukautta. Ajan myötä kollateraalinen itäminen ja hermopäätteiden uusiutuminen kumoavat BoNT:n vaikutukset.9
BoNT:n vaikutukset SCI:tä sairastaviin henkilöihin raportoitiin kolmessa tason 4 pre-post-tutkimuksessa26, 27, 28 ja kuudessa tason 5 tutkimuksessa (yksi retrospektiivinen kartoituskatsaus,29 viisi tapaussarjaa/tutkimusta30, 31, 32, 33, 34). Mukana olleiden tutkimusten tuloksista on yhteenveto taulukossa 2. Kaikissa tutkimuksissa tutkittiin BoNT-serotyyppiä A. Kokonaisannokset vaihtelivat 50-400 U (Botox) tai 400-2360 U (Dysport). Injektion jälkeinen seuranta vaihteli tutkimusten välillä 14 päivästä 6 kuukauteen. Kahdessa pre-post-tutkimuksessa oli vain osa SCI:tä sairastavista osallistujista: Opara ym.27:ssä oli mukana myös multippeliskleroosia sairastavia osallistujia, ja Beseler ym.28:ssa oli mukana aivohalvausta ja aivovammaa sairastavia osallistujia. Yhdessä tapaussarjassa31 oli mukana myös aivohalvauspotilaita. Tässä katsauksessa kuvataan vain ne tulokset, jotka koskivat SCI:tä sairastavia osallistujia.
Kaikki MAS:ää mittaavat tutkimukset27, 28, 30, 31, 32, 33 raportoivat vähintään yhden pisteen vähenemisestä BoNT:n vaikutuksesta. Useimmissa tutkimuksissa26, 27, 28, 29, 31, 33 raportoitiin myös toimintakyvyn paranemisesta ICF:n toimintakyvyn osa-alueella. MAS:n paraneminen ei kuitenkaan aina liittynyt toimintakyvyn paranemiseen; kahdeksan Hechtin ym. 30 tapaussarjan 19 osallistujasta lopetti BoNT-injektiot tästä syystä. Suurin osa osallistujista koki spastisuuden vähentyneen huomattavasti. Kuitenkin vain ne osallistujat, joilla oli merkittävää kokonaisvaltaista subjektiivista paranemista, päättivät jatkaa injektioita.
Marciniakin ym.29 tekemässä pienessä (n=28) retrospektiivisessä kartoituskatsauksessa. raportoi, että parannuksissa ei ollut eroja AISA Impairment Scale (AIS) A:n ja B,C:n tai D:n välillä (40 % vs. 70 %, P=0,315), injektioiden antamisessa ⩽1 vuoden kuluessa SCI:stä vs. >1 vuoden kuluessa (60 % vs. 65 %, P=1.000) tai injektio yläraajaan vs. alaraajoihin (65 % vs. 64 %, P=1.000).
BoNT-injektioiden haittatapahtumat
Neljä28, 29, 33, 34 yhdeksästä tutkimuksesta ei raportoinut haittatapahtumista. Bernuz ym.26 raportoivat, että 3/15 osallistujalla oli myöhemmin lonkan fleksioheikkoutta rectus femoriksen injektion jälkeen, vaikka polven ojentajissa ei ollut heikkoutta. Tutkimuksessa ei raportoitu, vaikuttiko heikkous kävelykykyyn, eikä siinä ollut osa-analyysiä siitä, olivatko tulokset huonompia näillä henkilöillä, joilla heikkous ilmeni. Heikkouden kestoa ei ilmoitettu. Hecht ja muut30 raportoivat 3/19 tapausta, joissa esiintyi ohimenevää alaraajojen lihasheikkoutta, mutta he eivät myöskään raportoineet heikkouden kestoa tai vaikutusta toimintakykyyn. Hecht ym.30 raportoivat myös 1/19 tapauksesta, joissa injektion jälkeen esiintyi paikallista lihaskipua ja kohonnut CK-arvo, ja myöhemmissä tutkimuksissa todettiin perifeerinen neuropatia ja myopatia. Kirjoittajat katsoivat, että nämä löydökset olivat riippumattomia injektiosta.
Näytön taso, BoNT
Kolmeen pre-post-tutkimukseen26, 27, 28, yhteen retrospektiiviseen kartoituskatsaukseen29 ja viiteen tapaussarjaan/tutkimukseen30, 31, 32, 32, 33, 34 perustuva näyttö on tasoa 4 ja 5 siitä, että BoNT:llä on vaihtelevia vaikutuksia SCI:n yhteydessä esiintyvään alaraajojen spastisuuteen. Yleisesti ottaen tulokset paranivat kehon rakennetta ja toimintaa (esimerkiksi MAS) sekä toimintoja (esimerkiksi kävelyä) koskevissa mittauksissa. Vähintään yhden pisteen parannus MAS:ssä ei kuitenkaan välttämättä merkinnyt parannusta toiminnoissa tai subjektiivista kokonaisparannusta. On tason 5 näyttöä siitä, että BoNT voi parantaa yläraajojen toimintakykyä henkilöillä, joilla on SCI:n aiheuttama spastisuus29 , ja että tuloksissa ei ole eroa niiden henkilöiden välillä, joilla on AIS A tai AIS B-D, riippumatta siitä, onko injektiot annettu ⩽1 vuosi vai ⩾1 vuosi vamman jälkeen, tai siitä, onko injektio annettu ylä- vai alaraajoihin29 . Pienet otoskoot ja suuri harhan riski rajoittavat kuitenkin varmoja johtopäätöksiä, ja on selvää, että tarvitaan lisätutkimuksia BoNT:n hyötyjen vahvistamiseksi spastisuuden hoidossa henkilöillä, joilla on aivoverenkiertohäiriö.
Kemodenervaatio fenolilla/alkoholilla
Fenoli ja etanoli välittävät vaikutuksensa spastisia lihaksia ruokkivien hermojen suoran neurolyysin kautta. Näiden aineiden ruiskuttaminen hermon alueelle aiheuttaa denaturoitumista ja fibroosia, mikä häiritsee hermonsiirtoa ja voi siten vähentää lihaksen ylirefleksiivisyydestä johtuvia refleksikaaria.2 Vaikutuksen kesto vaihtelee suuresti, mutta uskotaan, että jokaisella ruiskutuksella tapahtuu jonkinasteinen pysyvä denervoituminen. Fenolin/alkoholin vaikutuksia SCI:tä sairastaviin henkilöihin on raportoitu neljässä tason 4 pre-post-tutkimuksessa35, 36, 37, 38 ja kuudessa tason 5 tutkimuksessa (viisi tapaussarjaa/tutkimusta40, 41, 42, 43, 44 ja yksi retrospektiivinen katsaus39). Näiden tutkimusten tuloksista on yhteenveto taulukossa 3.
Seitsemässä35, 36, 37, 38, 39, 41, 43 kymmenestä tutkimuksesta käytettiin fenoli-injektioita, joiden pitoisuudet vaihtelivat 0,3-10 ml:sta 5-6 %:iin. Kolmessa tapaussarjassa/tutkimuksessa40, 42, 44 käytetyt alkoholipitoisuudet vaihtelivat 68:sta 100 prosenttiin ja tilavuudet olivat 7,5-10 ml. Uchikawa ym.37 injektoi subscapulariksen motorisia pisteitä ja Koyama ym.41 psoas-lihaksen motorisia pisteitä. Kaikissa muissa tutkimuksissa neurolyysi kohdistettiin alaraajojen perifeerisiin hermoihin.
Ghai ym.35:n ja Wassef ym.38:n tutkimuksissa oli mukana osallistujia, joilla ei ollut SCI-spastisuutta. Koska SCI-osallistujien osuus näytteistä oli ⩾50 %, emmekä pystyneet saamaan potilastason tietoja, mukaan otettiin koko koehenkilöryhmää koskevat tiedot.
Ghai ym.35, Yasar ym.39 ja Uchikawa ym.37 käyttivät MAS:ää ensisijaisena lopputulosmittarina, muuten lopputulosmittareiden valinta vaihteli tutkimusten välillä. Kolmessa tapaustutkimuksessa42, 43, 44 ei raportoitu muodollisia lopputulosmittareita, vaan niissä esitettiin laadullisia kuvauksia.
Injektion jälkeisten arviointien ajankohta vaihteli tutkimusten välillä 1 tunnista 3 kuukauteen. Paranemisen kesto kesti 6 kuukautta Takenakanan ym. tutkimuksessa43 , 3-4 kuukautta Singlerin ym. tutkimuksessa42 ja 6 kuukautta Ghain ym. tutkimuksessa40 , tulosmittarista riippuen. Kaikissa muissa tutkimuksissa ei kommentoitu paranemisen kestoa, vaikka Gunduzin ym.36 ja Ghain ym.35 tutkimuksissa hyötyjä oli vielä 2 kuukauden kuluttua ja Ghain ym.36 ja Ghain ym.35 tutkimuksissa 3 kuukauden kuluttua.38 Wassef ym.38 käytti kahta erilaista tekniikkaa kohdistaakseen obturaattorihermoon (interadductor- vs. perinteinen tekniikka) eikä havainnut mitään eroja näiden kahden lähestymistavan välillä.
Kokonaisuutena alaraajojen injektioita koskevissa tutkimuksissa oli havaittavissa parannuksia kehon rakennetta ja toimintaa kuvaavissa lopputulosmittauksissa, kuten MAS:ssa (masennuksen voimakkuusasteikolla) ja kivun visuaalisella analogia-asteikolla (VIS). Ainoassa Uchikawan ym. tutkimuksessa, jossa tarkasteltiin yläraajan spastisuutta, havaittiin parannuksia passiivisessa liikelaajuudessa ja kipu-VAS-asteikolla ilman MAS:n paranemista subscapulariksen motoriikkapisteisiin annetun fenolin jälkeen. Tutkimuksissa, joissa tarkasteltiin aktiivisuutta koskevia tulosmittauksia, havaittiin johdonmukaisesti parannuksia. Ghai ym. 35,40 ja Wassef ym. 38 raportoivat parantuneista hygieniapisteistä, joilla mitattiin hoitohenkilökunnan kykyä päästä välilihan alueelle. Ghai ym.35 raportoivat myös parantuneesta kävelypisteytyksestä neurolyysin jälkeen mitattuna kävelyasteikolla (0 = pystyy kävelemään ilman vaikeuksia, 3 = ei pysty kävelemään) kolmella ambulatorisesti liikkuvalla osallistujalla, vaikka ei ilmoitettu, oliko näillä osallistujilla SCI. Injektion jälkeisen kävelyn tarkastelu osoitti lonkkien saksimisen vähentyneen, tasapainon ja kävelynopeuden parantuneen. Kaikki osallistujat tarvitsivat kuitenkin edelleen apuvälineitä liikkumiseen. Uchikawa ym.37 mittasivat olkapään toimintakykyä Functional Independence Measure -mittarin ”syöminen-kohdalla” ja raportoivat, että olkapään toiminta parani merkittävästi fenoli-injektion jälkeen.
Haittavaikutukset fenoli/alkoholi-injektioiden yhteydessä
Ghai ym.35:ssä 2/20:lle osallistujalle kehittyi ihohermon tuntohäiriö, joka kesti seitsemästä kymmeneen päivää injektion jälkeen. Yhdelle osallistujalle kehittyi myös fibroosi injektiokohtaan 20 päivää injektion jälkeen. Ilmoitettiin, että yhdellekään osallistujalle ei kehittynyt neuriittia tai sekundaarista deafferentaatiokipua. Gunduz ja muut36 raportoivat, että 1/36 osallistujalle kehittyi 19 päivää kestänyt ihon tuntohäiriö. Ghai et al.40 ei raportoinut haittatapahtumia kahdella kolmesta osallistujasta.
Näytön taso, fenoli/alkoholi
Neljästä pre-post-tutkimuksesta,35, 36, 37, 38 yhdestä retrospektiivisestä kartoituskatsauksesta39 ja neljästä tapaussarjasta/tutkimuksesta40, 41, 43, 44 on saatu neljännen ja viidennen asteen näyttöä siitä, että fenoli/alkoholi-menetelmällä toteutettu kemodenervaatio parantaa raajojen spastisuutta mitattuna ruumiin rakennetta ja toimintaa kuvaavilla lopputuloksilla (esim. MAS-arvo (massiivinen kipu), AS-arvo (AS-arvo), kipu visuaalisella analogisella asteikolla ja liikkumisalue). Retrospektiivisestä kartoituskatsauksesta39 on saatu tason 5 näyttöä siitä, että obturaattorihermojen fenoli-neurolyysi parantaa pakaroiden istuimen rajapintapaineita, mikä oletettavasti vähentäisi painehaavojen riskiä henkilöillä, joilla on SCI:stä johtuva lonkan liitännäishermojen spastisuus. On olemassa tason 4 näyttöä (kaksi pre-post-tutkimusta35, 38) ja tason 5 näyttöä (yksi tapaussarja40) siitä, että välilihan alueella suoritettavien hygieniatoimenpiteiden vaikeus on vähentynyt obturaattorihermojen fenolin neurolyysin jälkeen henkilöillä, joilla on SCI:stä johtuva lonkan lähentäjälihaksen spastisuus. Yhdestä pre-post-tutkimuksesta35 on tason 4 näyttöä kävelyn paranemisesta obturaattorihermojen fenoliinjektion jälkeen, vaikkakaan ei tiedetä, oliko kolmella avohoidossa olevalla osallistujalla SCI vai multippeliskleroosi tai Kochin selkäranka. Yhdestä pre-post-tutkimuksesta37 , johon osallistui ⩾50 % SCI:tä sairastavista henkilöistä, on saatu tason 4 näyttöä siitä, että subcapularis motorisiin pisteisiin annettu fenoli parantaa ”syömiskohteen” pistemäärää Functional Independence Measure -mittarilla mitattuna. Kun otetaan huomioon tutkimusten rajallinen määrä, pienet otoskoot ja se, että neljästä pre-post-tutkimuksesta kahteen osallistui koehenkilöitä, joilla oli muuta etiologiaa kuin SCI, tarvitaan lisätutkimuksia sen selvittämiseksi, onko fenolilla/alkoholilla toteutettu kemodenervaatio turvallinen ja tehokas toimenpide SCI:n yhteydessä esiintyvän spastisuuden hoidossa.