Choreoathetosis Is a Possible Adverse Event of a Commonly Used Antibiotic

Abstract

Background: Koreoatetoosi (CAS) on liitetty muutamiin neuropsykiatrisiin lääkkeisiin; sitä on kuitenkin raportoitu niukasti yleisesti käytettyjen antibioottien yhteydessä. Tavoitteet: Esitellä keftriaksonin (CTX) aiheuttama CAS-tapaus ja tehdä kirjallisuuskatsaus. Tutkimusasetelma: Lääketieteellinen opetussairaala. Tapaushistoria: 83-vuotiaalle naiselle, jolla oli loppuvaiheen munuaissairaus, määrättiin CTX:ää 2 g/vrk laskimoon ja doksisykliiniä (DXC) 200 mg/vrk suun kautta akuutin yhteisöperäisen systeemisen infektion hoitoon. CAS kehittyi 3 päivää molempien lääkkeiden antamisen jälkeen. CTX:n ja DXC:n peruuttaminen johti CAS:n täydelliseen häviämiseen seuraavana päivänä. DXC:n käyttöön liittyviä neurologisia haittavaikutuksia tai DXC:n ja CTX:n välisiä farmakologisia yhteisvaikutuksia ei raportoitu. Siksi CAS:n kehittyminen johtui CTX:stä. Päätelmät: CTX sekä muut ß-laktaamiantibiootit aiheuttavat glutamaatin ylimäärää striatumissa ja aivokuoressa, mikä johtaa neurologisiin yliherkkyyshäiriöihin. Näiden antibioottien annostuksen säätäminen suhteessa potilaiden munuaispuhdistumaan on perusteltua.

© 2017 The Author(s). Julkaisija: S. Karger AG, Basel

Introduction

Choreoathetosis (CAS) on tahaton liikehäiriö (IMD), jolle on ominaista yhden tai useamman raajan ei-rytminen heitto-, virtaus- ja kiertoliikehäiriö. CAS:n kehittymisen on katsottu johtuvan erilaisista etiologioista, sekä neurologisista että systeemisistä häiriöistä, kuten geneettisistä ja perinnöllisistä häiriöistä, aivoverisuonisairauksista, systeemisestä lupus erythematosuksesta ja muista sidekudossairauksista, kilpirauhasen liikatoiminnasta, kilpirauhasen vajaatoiminnasta (hypoparatyreoosista), streptokokki-infektion jälkeisestä infektiosta (reumaattisesta koreaoireyhtymästä tai Sydenhamin koreaoireyhtymästä), fokaalisesta aivoinfektiosta, hyperglykemian aiheuttamista sairauksista, anoksisen sairauden aiheuttaman ja traumaattisen aivovaurion jälkeisistä aivovammoista, jne. Lääkkeiden aiheuttamia CAS-tapauksia on tähän mennessä raportoitu harvoin. Neuropsykiatristen aineiden lisäksi hyvin harvat muut lääkkeet on yhdistetty CAS:n esiintymiseen. Tässä kirjoittaja esittelee tapauksen pitkälle edenneestä iäkkäästä potilaasta, jolla oli loppuvaiheen munuaistauti (ESRD) ja joka sai CAS:n sen jälkeen, kun hän oli saanut keftriaksonihoitoa (CTX) akuutin erilaistumattoman systeemisen infektion vuoksi.

Tapauksen anamneesi

83-vuotiaalla naishenkilöllä oli pitkäaikainen essentiaalinen verenpainetauti (essentiaalinen verenpainetauti), joka vaikeutui lopulta ESRD-taudiksi kahdeksan vuotta aiemmin. Hän tarvitsi säännöllistä hemodialyysiä (2 istuntoa/viikko) ylläpitääkseen fysiologisen tasapainonsa. Hänen yleinen terveydentilansa oli ollut vakaa, kunnes 5 päivää ennen ensimmäistä esittelyä hän sai akuutin korkea-asteisen kuumeen ja huonovointisuuden ilman elinkohtaisia oireita. Alkuperäisessä täydellisessä verenkuvassa valkosolujen kokonaismäärä oli 4,54 × 103 solua/µl, josta polymorfonukleaarisia soluja oli 76,6 %, lymfosyyttejä 12,8 %, monosyyttejä 9,5 %, eosinofiilejä 0,7 % ja basofiilejä 0,4 %. Hemoglobiini oli 11,5 g/dl, erytrosyytit olivat hypokromisia ja mikrosyyttisiä, ja verihiutaleiden määrä oli 178 × 103 solua/µl. Verensokeri oli 133 mg/dl. Veren ureatyppi oli 69,7 mg/dl. Kalsium oli 10,5 mg/dl ja fosfori 4,5 mg/dl. Kaikki edellä mainitut laboratoriotulokset olivat vertailukelpoisia äskettäin useiden seurantakäyntien aikana tehtyjen aiempien tulosten kanssa. Kahdesta veriviljelynäytteestä otettiin veriviljelynäyte aiheuttavan organismin tunnistamiseksi, mutta tulokset olivat kesken. Hoitava lääkäri määräsi ensisijaisiksi mikrobilääkkeiksi suonensisäisen CTX:n 2 g/vrk yhdistettynä suun kautta otettavaan doksisykliiniin (DXC) 200 mg/vrk. Kolme päivää myöhemmin potilas tuotiin uudelleen päivystyspoliklinikalle, jossa todettiin subakuutti, molemminpuolinen ja symmetrinen CAS, joka koski sekä ylä- että alaraajoja ja joka saavutti huippunsa ja tasaantui 8 tunnin kuluessa puhkeamisesta. Epänormaalin liikkeen kerrottiin kuitenkin häviävän kokonaan, kun potilas nukkui. Hänen tajuntansa ja muut neurologiset toiminnot pysyivät täysin muuttumattomina. Tällä käynnillä hänen kuumeinen sairautensa oli hävinnyt, ja toistettujen verikemian ja munuaisten toimintakokeiden tulokset eivät myöskään olleet muuttuneet merkitsevästi alkuperäisistä tuloksista. Aivojen magneettikuvaus osoitti vain kohtalaisen hajanaista ja ikäkaudelle sopivaa aivojen surkastumista ilman merkittäviä kallonsisäisiä poikkeavuuksia. Koska kyseessä oli ei-lateraalinen IMD, infektiotila oli parantunut ja mikrobilääkkeelle altistuminen oli lähellä CAS:n puhkeamista, diagnoosi lääkkeiden aiheuttamasta IMD:stä tehtiin alustavasti sen jälkeen, kun neurologinen arviointi oli saatu päätökseen. Tämän vuoksi sekä CTZ että DXC peruutettiin välittömästi. CAS väheni hitaasti ja hävisi kokonaan seuraavana päivänä. Ensimmäisen esittelyn yhteydessä kerätyissä bakteeriviljelyissä ei myöskään lopulta havaittu organismikasvua.

Keskustelu

CTX on laajalti käytetty ß-laktaamiantibiootti, jolla on laaja bakteereita tuhoava spektri sekä grampositiivisiin että gramnegatiivisiin bakteereihin. Sen eliminaation puoliintumisaika (T1/2) on normaaleilla henkilöillä 6-9 tuntia, mutta se pidentyy 16,6 tuntiin potilailla, joilla on vajaatoiminta: kreatiniinipuhdistuma (CCr) ˂5 ml/min/1,73 m2 . Vaikka CTX on dialysoitavissa, sen pitoisuus veressä saavuttaa hemodialyysin aikana CCr:stä riippumattoman bakteereja tuhoavan alueen. Koska sen T1/2-aika on kohtalaisen pitkä eikä hemodialyysi vaikuta siihen, CTX:n antaminen kerran päivässä on järkevää ja käytännöllistä herkkien organismien hävittämiseksi potilailta, joiden munuaistoiminta on vakavasti heikentynyt. Yleisiä CTX:n käyttöön liittyviä haittavaikutuksia ovat ihottuma, hengityselinten toimintahäiriöt, yleinen fyysinen epämukavuus ja ruoansulatuskanavan häiriöt, kun taas hermostoon kohdistuvia vaikutuksia on mainittu harvoin . DXC on tretrasykliiniluokan laajakirjoinen antibiootti bakteereille ja alkueläimille. Sen yleisiä ei-toivottuja vaikutuksia olivat ripuli, pahoinvointi, oksentelu, punoittava ihottuma ja valoherkkyys. Toisin kuin CTX:n kohdalla, DXC:n antamiseen liittyviä neurologisia haittavaikutuksia ei ole raportoitu.

Monenlaisia lääkkeen aiheuttamia IMD:n muotoja, kuten parkinsonismia, vapinaa ja dystoniaa, mutta harvoin CAS:a, voidaan kokea. Vain muutamien neuropsykiatristen lääkkeiden on raportoitu aiheuttavan CAS:n, kuten fenytoiinin , litiumin ja pemoliinin , mutta CTX:ää ei juuri mainita tässä yhteydessä englanninkielisissä kirjallisuuskatsauksissa. Ainoastaan yksi aiempi raportti neljästä CTX:n aiheuttamasta CAS-tapauksesta ESRD-potilailla, jonka ovat laatineet Sato ym. Mainittujen CAS-tapausten lisäksi, jotka edustavat subkortikaalista striaatiaalista hermosolujen häiriötä, on raportoitu muutamia tapauksia, joissa on esiintynyt palautuvaa enkefalopatiaa CTX:n lopettamisen jälkeen . Lisäksi on raportoitu ja esitetty yhteenveto yhdestä tapauksesta ja kahdesta muusta tapauksesta, joissa ei-konvulsiivinen status epilepticus johtui CTX-hoidosta . Mielenkiintoista on, että on myös dokumentoitu yksi tapaus, jossa ei-konvulsiivinen status epilepticus toistui CTX:n uudelleenkäsittelyn jälkeen . Nämä tapausselostukset tukevat CTX:n käyttöön liittyvää neurotoksisuutta.

Lääkkeiden aiheuttaman CAS:n taustalla olevia hermomekanismeja ei ole ymmärretty hyvin. On esitetty hypoteeseja heikentyneestä γ-voihapon (GABA) modulaatiosta, bakteeriendotoksiinin säätelemästä sytokiinien vapautumisesta (esim. tuumorinekroositekijä-α) ja mielenkiintoisesti glutamaatin, neuroeksitotoksisen välittäjäaineen, liiallisesta määrästä . Liiallinen glutaminergisen välittäjäaineen ilmentyminen liittyi Parkinsonin taudin kokeellisessa rotan mallissa havaittuihin nigrostriataalisiin hermosolujen vaurioihin . Näin ollen eksitatoristen ja inhiboivien motoristen kontrollireittien epätasapaino striatumissa voi aiheuttaa IMD:n esiintymisen. Lisäksi glutamaattiylijäämä vaikutti Huntingtonin taudin eläinmallissa paitsi subkortikaalisiin striatumin neuroneihin myös kortikaalisiin neuroneihin . Näin ollen glutamaatti vaikuttaa merkittävästi sekä kortikaalisiin että subkortikaalisiin striatumin neuroneihin, mikä johtaa erilaisiin neurologisiin häiriöihin, kuten kouristuskohtauksiin, enkefalopatiaan ja IMD:hen, kun sitä on aivoissa selvästi liikaa. Koska raportoidun tapauksen kliininen esitys oli tyypillinen IMD:lle, jossa oireet hävisivät kokonaan nukkuessa, ja koska potilaalla ei katsottu olevan kallonsisäistä infektiota, koska hänellä oli selkeä tajunta koko molempien esitysten ajan, ei kouristushäiriö eikä keskushermostoinfektio ollut todennäköinen.

Tässä raportoidussa tapauksessa oli kyse pitkälle edenneestä iäkkäämmän iän saavuttaneesta potilasta, joka sai yhdistelmälääkityksenä CTX:ää ja DXC:tä akuutin systeemisen infektion hoidossa, jossa bakteeri- tai riketsiainfektio oli todennäköinen (alueellamme esiintyvä endeeminen tartunta). CTX:n ja DXC:n välillä ei ollut farmakokineettistä yhteisvaikutusta kirjoittajan aiempien julkaisujen tarkastelussa. Siksi tässä tapauksessa on mahdollista, että CTX vaikutti osaltaan CAS:n kehittymiseen. CAS:n nopea korjaantuminen ja häviäminen CTX:n lopettamisen jälkeen tukee ajallista yhteyttä CTX:n käytön ja CAS:n kehittymisen välillä muuten normaaleissa laboratorio- ja neurokuvantamistutkimuksissa. Kefalosporiiniin liittyvän neurotoksisuuden ajallisen yhteyden on raportoitu olevan 1-10 päivän latenssia altistumisen jälkeen ja häviävän 2-7 päivän kuluttua vieroituksesta . Vaikeasti heikentynyt CCr muuttaa lääkkeen farmakokineettistä profiilia ja voimistaa sen kertymistä niin, että se ylittää terapeuttisen tason, mitä ei koskaan tapahdu normaaleilla koehenkilöillä. Siksi on syytä muistaa tämä mahdollinen haittavaikutus erittäin iäkkäillä potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus, vaikka CTX:ää määrätäänkin säännöllinen annos . On mahdollista, että CTX:n lisäksi myös muut ß-laktaamiantibiootit aiheuttavat tämän haittavaikutuksen . CCr:ään perustuva annostuksen de-eskalointi on ratkaisevan tärkeää kaikkien lääkkeiden osalta vaikeasti munuaisten vajaatoimintapotilaiden hoidossa.

Kiitokset

Tekijä kiittää Dr. Korn Lertpipopmethaa ja Dr. Kittithat Taemkaewia heidän omistautumisestaan tämän potilaan hoidossa ja saamistaan lääketieteellisistä tiedoista.

Eettinen lausunto

Käsikirjoituksen on tarkastanut ja hyväksynyt Prince of Songklan yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan eettinen komitea (todistus nro 59-141-14-1). Potilaalta saatiin allekirjoitettu suostumuslomake.

Paljastuspöytäkirja

Kirjoittajalla ei ole ilmoitettavaa eturistiriitoja.

Shalviri G, Yousefian S, Gholami K: Keftriaksonin aiheuttamat haittavaikutukset: 10 vuoden katsaus Iranin lääketurvakeskukseen ilmoitetuista tapauksista. J Clin Pharm Ther 2012;37: 448-451.

Ulkoiset lähteet

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Rasmussen S, Kristensen M: Choreoathetosis during phenytoin treatment. Acta Med Scand 1977;201: 239-241.

Ulkoiset lähteet

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Lloyd RB, Perkins RE, Schwartz AC: Choreoathetosis in the setting of lithium toxicity. Psychosomatics 2010;51: 529-531.

Ulkoiset lähteet

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Stork CM, Cantor R: Pemoliinin aiheuttama akuutti koreoathetoosi: tapausselostus ja kirjallisuuskatsaus. J Toxicol Clin Toxicol 1997;35: 105-108.

Ulkoiset lähteet

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Sato Y, Morita H, Wakasugi H, Iijima S, Kawashima E, Wakayama Y, et al: Reversiibeli koreoatetoosi keftriaksoninatriumin antamisen jälkeen potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaistauti. Am J Med Sci 2010;340: 382-384.

Ulkoiset lähteet

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Roncon-Albuquerque R Jr, Pires I, Martins R, Real R, Sousa G, von Hafe P: Ceftriaksonin aiheuttama akuutti reversiibeli enkefalopatia potilaalla, jota hoidettiin virtsatieinfektion hoidossa. Neth J Med 2006;67: 72-75.

Ulkoiset lähteet

• Pubmed/Medline (NLM)

Sharma N, Batish S, Gupta A: Ceftriaksonin aiheuttama akuutti reversiibeli enkefalopatia potilaalla, jolla oli suolistokuume. Indian J Pharmacol 2012;44: 124-125.

Ulkoiset lähteet

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Kim KB, Kim SM, Park W, Kim JS, Kwon SK, Kim HY: Ceftriaksonin aiheuttama neurotoksisuus: tapausraportti, farmakokinetiikkaan liittyvät seikat, näkökohdat ja kirjallisuuskatsaus. J Korean Med Sci 2012;27: 1120-1123.

Ulkoiset lähteet

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Chedrawi AK, Gharaybeh SI, Al-Ghwery SA, Al-Mohaimeed SA, Alshahwan SA: Kefalosporiinin aiheuttama ei-konvulsiivinen status epilepticus ureemisella lapsella. Pediatr Neurol 2004;30: 135-139.

Ulkoiset lähteet

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Chotibut T, Davis RW, Arnold JC, Frenchek Z, Gurwara S, Bondada V, et al: Ceftriaksoni lisää glutamaatin ottoa ja vähentää striatumin tyrosiinihydroksylaasikatoa 6-OHDA-parkinson-mallissa. Mol Neurobiol 2014;49: 1282-1292.

Ulkoiset lähteet

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Sari Y, Prieto AL, Barton SJ, Miller BR, Rebec GV: Ceftriaksonin aiheuttama kortikaalisen ja striataalisen GLT1:n ylössäätely R6/2 Huntingtonin taudin mallissa. J Biomed Sci 2010;17: 62-66.

Ulkoiset lähteet

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Bhattacharryya S, Darby RR, Raibagkar P, Castro LNG, Berkowitz AL: Antibioottien aiheuttama enkefalopatia. Neurology 2016; 86: 963-971.

Ulkoiset lähteet

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Tekijän yhteystiedot

Artikkeli / Julkaisun tiedot