Choroideremia

.

Tämä kuva on silmänpohjakuva potilaasta, jolla on pitkälle edennyt chodoidermia. Huomaa verkkokalvon, RPE:n ja suonikalvon diffuusi puuttuminen ja pieni saareke suonikalvoa ja verkkokalvoa jäljellä foveassa.

Choroideremia tunnistetaan seuraavilla koodeilla kansainvälisen tautiluokituksen (ICD) nimikkeistön mukaan:

ICD-9: 363.55

ICD-10: H31.21

OMIM Entry # 303100

Tauti

Choroideremia on X-sidonnainen korioretinaalinen dystrofia, jolle on ominaista verkkokalvon pigmenttiepiteelin (RPE), fotoreseptoreiden ja koriokapillaarikierukan (choriocapillarikierukan) diffuusi, etenevä rappeutuminen. Se johtuu CHM-geenin mutaatiosta, ja se on jännittävän perus- ja kliinisen tutkimuksen kohteena. Virusvektoreiden avulla toteutettu geeniterapia on osoittautunut varhaisessa vaiheessa lupaavaksi tämän sokeuttavan sairauden mahdollisessa hoidossa.

Historia

Ludwig Mauthner (13. huhtikuuta 1840 – 20. lokakuuta 1894) oli itävaltalainen neuroanatomi ja silmälääkäri. Hän kuvasi ensimmäisenä choroideremian vuonna 1872.

Choroideremian kuvasi ensimmäisenä vuonna 1872 itävaltalainen silmälääkäri Ludwig Mauthnuer. Aluksi sitä pidettiin kehityspoikkeavuutena, joka muistutti suonikalvon koloboomaa, johtuen suonikalvon verisuonten lähes täydellisestä puuttumisesta. Vähemmän äärimmäisiä tapauksia tutkittaessa kävi ilmi taudin etenevä luonne. X-sidonnaista yhteyttä ehdotettiin vuonna 1942, mutta erityinen geeni kloonattiin vasta vuonna 1990. CHM-geeni oli yksi ensimmäisistä geeneistä, jotka tunnistettiin positionaalisen kloonauksen avulla, ja se oli yksi ensimmäisistä geeneistä, joiden todettiin aiheuttavan perinnöllistä verkkokalvon rappeutumista. 1990-luvun alun jälkeen CHM-geenistä on löydetty yli 106 patogeenistä variaatiota. Jännittävin kehitys on tapahtunut viime vuosina, jolloin on kehitetty virusvektoreita, jotka on suunniteltu korvaamaan mutatoitunut CHM-geeni.

Määritelmät

Choroideremia on saanut nimensä verkkokalvon, suonikalvon ja RPE:n lähes täydellisestä katoamisesta, joka johtaa alla olevan valkoisen kovakalvon paljastumiseen. Se on johdettu sanasta ”choroideremie”, jonka arvellaan olevan yhdistelmä muinaiskreikan sanoista ”eremia”, joka tarkoittaa karua maata tai jälkiruokaa, ja ”chorion”, joka on muinaiskreikan kielen ihoa tarkoittava sana.

Epidemiologia

Choroideremia on harvinainen korioretinaalinen dystrofia, jota esiintyy arviolta 1 henkilöllä 50 000:sta 1 henkilöön 100 000:sta. Miehet sairastuvat pääasiassa sen X-kromosomisesta etiologiasta johtuen, mutta myös naiset voivat olla oireettomia kantajia tai harvoin sairastua dystrofiaan. Pohjois-Suomessa on suurin raportoitu esiintyvyys. Yhdistyneessä kuningaskunnassa arvellaan olevan yli 500 sairastunutta miestä ja koko Euroopassa noin 3000.

Genetiikka

Choroideremia johtuu erilaisista mutaatioista, joissa on osallisena CHM-geeni, joka sijaitsee kromosomissa Xq21.2, ja se periytyy X-sidonnaisesti resessiivisesti. Geenin pituus on 186 382 bp ja mRNA koostuu 15 eksonista ja on 5442 bp pitkä. Avoin lukukehys on 1 962 bp, ja se tuottaa 653 aminohapon pituista proteiinia (95 kDa). CHM-geenistä on tunnistettu sata kuutta patogeenistä varianttia. CHM-geenistä on löydetty erilaisia mutaatioita, kuten deleetioita, insertioita, duplikaatioita, translokaatioita, nonsense-, splice-site-, frameshift- ja missense-mutaatioita.

Fysiologia ja patologia

REP-1:n rooli Rab-syklissä (A) Uudet syntetisoidut Rab-proteiinit kuljetetaan Rab-eskorttiproteiinien (REP) toimesta geranyyligeranyylitransferaaseille. (B) Guaniininvaihtotekijät (GEF) muuttavat kalvoon assosioituneen Rab-proteiinin aktiiviseen tilaansa. (C) GTPaasia aktivoivat proteiinit (GAP:t) edistävät tehokasta GTP-hydrolyysiä, joka johtaa Rab-proteiinin inaktiiviseen tilaan. (D) GDP-dissosiaatioinhibiittorit (GDI:t) irrottavat inaktiivisen GDP:hen sitoutuneen Rab-proteiinin kalvosta. (E) GDI-siirtymistekijät (GDF) vapauttavat Rab-proteiinin GDI:stä ja avustavat Rabin uudelleen kohdentumista ja asettautumista sopivaan kalvoon

CHM-geeni koodaa Rab escort protein-1:tä (REP-1). REP-1 on toinen kahdesta Rab-eskorttiproteiinista, joita molempia esiintyy kaikkialla elimistössä. REP-1 osallistuu monimutkaiseen erilaisten lipidikalvoihin sidottujen rakenteiden solunsisäiseen kuljetukseen. Näitä vesikkelirakenteita ohjaavat GTP:tä sitovat proteiinit (Rab-proteiinit). Jotta Rab-proteiinit liittyisivät lipidikalvoon ja mahdollistaisivat solunsisäisen kulkeutumisen, ne on prenyloitava, mikä tarkoittaa geranyyligeranyyliryhmien lisäämistä molekyyliin. REP-1-proteiinit auttavat tässä prosessissa tuomalla Rab-proteiinit Rab-geranyyligeranyltransferaasikompleksiin (GGTaasi), jossa prenylointi tapahtuu. REP-1 helpottaa myös prenyloituneen Rab-proteiinin siirtämistä kohdepaikkaansa. Ilman tätä saattajaa prenyloitu Rab inaktivoituisi. Vasemmalla olevassa kuvassa esitetään REP:n rooli Rab-syklissä.

CHM-geenin mutaatiot aiheuttavat vikoja REP-1:ssä. Tämä johtaa epäasianmukaiseen solunsisäiseen vesikulaariseen liikenteeseen, ja sen uskotaan heikentävän proteiinien kuljetusta Golgin laitteesta ulkosegmentteihin valoreseptoreissa sekä heikentävän fagosytoosia ja irronneiden ulkosegmenttien hajoamista RPE-soluissa.

CHM-geenin monentyyppisiä mutaatioita on kuvattu, mutta mitään tiettyä mutaatiotyyppiä ei ole yhdistetty huonompaan tai parempaan ennusteeseen. Tämä fenotyyppisen vaihtelun puute ei ole täysin yllättävää, koska useimmissa kuvatuissa mutaatioissa REP-1-proteiinin ilmentyminen puuttuu lähes yleisesti. Taudin vaikeusasteen vaihteluiden täytyy johtua muista tekijöistä kuin taudin taustalla olevasta mutaatiosta.

Patologisen alkurappeuman erityinen anatominen sijainti on edelleen kiistanalainen. Joissakin tutkimuksissa on esitetty, että choroideremian primaaripatologia sijaitsee RPE:ssä, jota seuraa fotoreseptorikerroksen ja suonikalvon rappeutuminen. Toisissa tutkimuksissa on esitetty, että primaaripatologia kehittyy fotoreseptoreissa, minkä jälkeen RPE ja choriocapillaris häviävät. Toisissa tutkimuksissa on myös ehdotettu, että fotoreseptorit ja RPE katoavat itsenäisesti, minkä jälkeen suonikalvo rappeutuu. Tuoreessa histopatologisessa tutkimuksessa todettiin tautiprosessin tulehduksellinen komponentti yhdessä näkyvän glioosin kanssa, jolloin glioosi on todennäköisesti toissijainen tapahtuma.

Diagnoosi

Khoroideremia oireilee lapsuuden ensimmäisen vuosikymmenen aikana, jolloin kehittyy nyktalopia. Sitten se etenee teini-iässä perifeerisen näön heikkenemiseen, jolloin keskeinen näkö säästyy ja hyvä näöntarkkuus säilyy viidennestä seitsemänteen elinvuosikymmeneen asti. Noin viidennellä vuosikymmenellä useimmille potilaille kehittyy nopea keskusnäön heikkeneminen. Värinäkö heikkenee makulan rappeutuessa, ja se voi tapahtua ennen näöntarkkuuden heikkenemistä. Fenotyyppinen vaihtelu suvun sisällä voi olla silmiinpistävää, sillä joillakin miehillä on huomattavasti vähemmän sairauksia kuin muilla miehillä. Kantajat ovat suurimmaksi osaksi oireettomia, ja vaikka naispuoliset kantajat oireilisivatkin, heidän tautinsa ei ole yhtä vakava kuin heidän miespuolisten jälkeläistensä.

Fundus-tutkimus

Silmänpohjatutkimuksessa varhaisin ilmenemismuoto on laajalle levinnyt pigmenttikertymä RPE:n tasolla, joka eroaa tyypillisestä perivaskulaarisesta luun- ja piikkihiutaleen ympärille muodostuvasta pigmenttikertymästä, joka on nähtävissä verkkokalvopigmentoosissa. Myöhemmin potilaille kehittyy tarkoin määriteltyjä atrofisia alueita, joiden alla on näkyvissä kovakalvo ja suuria suonikalvosuonia, yleisimmin postequatoriaalisella alueella aivan verisuonikaarien ulkopuolella. Nämä surkastumisalueet etenevät sentripetaalisesti, ja niitä esiintyy myös peripapillaarisesti ja parapapillaarisesti (ks. kuva alla). Foveaalisen kudoksen saareke voi säilyä taudin myöhempiin vaiheisiin asti, jolloin foveaalinen atrofia vaikuttaa keskus- ja värinäköön. Potilailla on säilynyt suurempia suonikalvon verisuonia ja normaalin näköisiä verkkokalvon verisuonia. Lisäksi choroideremiassa ei esiinny näköhermon surkastumista, toisin kuin retinitis pigmentosassa esiintyvässä näköhermosolujen vahamaisessa kalpeudessa. Kantajapotilailla voi olla lieviä RPE-muutoksia ja vaikeissa tapauksissa RPE:n paikoittaista rappeutumista ja atrofisia alueita. Tämä fenotyyppinen vaihtelu kantajilla johtuu lyonisaatiosta, jossa yksi X-kromosomin kopio hiljenee satunnaisesti alkion varhaisessa vaiheessa. Muita siihen liittyviä silmälöydöksiä ovat 31 %:lle potilaista kehittyvä posteriorinen subkapsulaarinen harmaakaihi ja pieni makulaturvotuksen tai suonikalvon neovaskularisaation riski.

Tämä kuva on silmänpohjakuva potilaasta, jolla on edennyt pitkälle edennyt choroideremia. Huomaa jäljellä oleva fovean saareke, jota ympäröi neurosensorisen verkkokalvon, verkkokalvon pigmenttiepiteelin ja suonikalvon yleinen atrofia.

Fluoresceiini-angiografia

Fluoresceiini-angiografiassa puuttuvan choriocapillariksen hilseilevät alueet näyttäytyvät hypofluoresoivina kirkkaasti hyperfluoresoivien perfusoituneen choriocapillariksen alueiden vieressä (ks. kuva alla). Vaikka se ei olekaan yleinen piirre, choroideremian sekundaarinen suonikalvon neovaskularisaatio voi kehittyä, mikä johtaa neovaskularisaatiolle tyypilliseen vuotoon.

Tämä kuva on fluoresceiini-angiografiakuva varhaisessa laskimolaminaarivaiheessa, jossa näkyy epäsäännöllinen hyperfluoresenssisaareke foveassa, jota ympäröi yleistynyt choriocapillariksen, verkkokalvon pigmenttiepiteelin ja verkkokalvon puuttuminen.

Fundus-autofluoresenssi

Fundus-autofluoresenssissa voi näkyä varhain perifeerisen autofluoresenssin häviäminen ja sen jälkeen sentripetaalinen häviäminen. Pyöreät rajausreunat ovat terävät, ja ne voivat selventää silmänpohjan alueita, jotka ovat vaurioituneet ja jotka eivät näy silmänpohjatutkimuksessa (ks. alla olevat kuvat). Hypoautofluoresenssi ei-atrofisilla alueilla voi edeltää fotoreseptorisolujen kuolemaa, ja hypoautofluoresenssin määrä voi auttaa ennustamaan taudin aktiivisuutta ja tunnistamaan potilaat, joilla rappeutuminen on nopeampaa. Sekä sairastuneilla miehillä että kantajilla voidaan havaita pilkullinen autofluoresenssi muuten sairastumattomassa makulassa.

Tämä silmänpohjan autofluoresenssikuva on naispuolisesta choroideremian kantajasta. Tässä taudissa esiintyvä lyonisaatio näkyy atrofisten alueiden hajanaisena jakautumisena.

Tässä kuvassa on silmänpohjakuva (A) ja siihen liittyvä silmänpohjan autofluoresenssikuva (C) potilaasta, jolla on choroideremia. Huomaa sairaan ja terveen verkkokalvon parempi luonnehdinta silmänpohjan autofluoresenssissa, joka ei ole yhtä ilmeinen kuin silmänpohjakuvassa. Kuva B on otettu retromoodissa, ja kuva D on NIR-AF-kuva.

Elektroretinografia

Elektroretinografia on epänormaali taudin varhaisessa vaiheessa, jolloin skotooppinen komponentti on vähentynyt ennen fotooppista komponenttia. Se häviää keski-ikään mennessä. Kantajilla on yleensä normaali ERG-kuvio, mutta oireileville kantajille voi kehittyä vähäisiä muutoksia, erityisesti epänormaali 30 Hz:n välkkymisvaste koko kentän ERG:ssä tai 650 nm:n pimeään sopeutuneen kynnyksen diffuusi kohoaminen.

Optinen koherenssitomografia

Optinen koherenssitomografia osoittaa verkkokalvon sisempien kerrosten säilymistä koko tautiprosessin ajan. Potilailla on taipumus saada pieni lisäys verkkokalvon keskipaksuuteen taudin alkuvaiheessa, kun näöntarkkuus on normaali, mutta lopulta heille kehittyy progressiivinen subfoveaalinen verkkokalvon oheneminen näöntarkkuuden laskiessa. OCT:llä voidaan osoittaa subfoveaalisen suonikalvon paksuuden väheneminen. Taudin edetessä potilaille kehittyy usein verkkokalvon tubulaatioita ulommissa ydinkerroksissa ja verkkokalvon sisäisiä mikrokystia. Eräässä tutkimuksessa osoitettiin, että 62,5 prosentilla potilaista oli jonkinasteista kystoidista makulaturvotusta OCT:ssä.

Näkökenttä

Näkökentän menetys on yhdenmukainen korioretinaalisen degeneraation sijainnin kanssa. Varhaisin näkökenttämuutos on keskiperifeerisen näön hajanainen menetys. Etenevä, paikoittainen surkastuminen voi johtaa epäsäännöllisiin skotoomiin ja lopulta lähes täydelliseen keski- ja perifeerisen näön menetykseen. Pitkälle edenneessä taudissa foveaan voi jäädä pieniä näkösaarekkeita, ja valoa voidaan havaita kaukana periferiassa.

OCT-angiografia

OCT-angiografia on verkkokalvon ja suonikalvon mikrovaskulaarisen verenkierron visualisoimiseen tarkoitettu OCT:n invaasiton, toiminnallinen laajennus. Pitkälle edenneet choroideremiatapaukset voivat johtaa neurosensorisen verkkokalvon, RPE:n ja choriocapillariksen vääristymiseen, mikä voi vaikeuttaa sekä FA:n että OCT:n tulkintaa. Patel et al. osoittivat OCT-angiografian käytön CNV:n karakterisoinnissa ja kvantifioinnissa potilaalla, jolla oli choroideremia. Tarvitaan lisätutkimuksia tämän uuden tekniikan roolin selvittämiseksi choroideremian hoidossa.

Differentiaalidiagnoosi määrittelevine piirteineen

• Gyrate atrofia: Varhaisvaiheessa oleva choroidetemia voi jäljitellä verkkokalvon ja suonikalvon gyraattiatrofiaa. Perheenjäsenten silmänpohjatutkimus, varhainen esiintyminen ja X-sidonnainen periytymismalli ovat tärkeitä piirteitä, joiden avulla choroideremia voidaan kliinisesti erottaa gyraattiatrofiasta. Autosomaalisesti resessiivinen, hyvin rajattu, hilseilevä koreoretinaalinen atrofia, nyktalopia toisella tai kolmannella vuosikymmenellä, systeeminen hyperornitineemia, likinäköisyys ja varhainen kaihi
• Retinitis Pigmentosa: Vahamaisen levyn kalpeus, perifeerinen RPE:n luunpilkkujen kaltainen degeneraatio, verkkokalvon arteriolaarinen heikentyminen
• Myooppinen rappeutuminen: Silmänpohjan atrofia: Nyktaalopian puuttuminen, tesselloitunut silmänpohja, lakkahalkeamat, diffuusi atrofia, hajanainen atrofia, laikukas atrofia, takimmainen stafylooma, suuri aksiaalinen pituus, makulan atrofia, suoristuneet ja venytetyt verisuonet, suuri määrä suonikalvon neovaskularisaatiota, temporaalinen peripapillaarinen atrofinen puolikuuliainen (puolikuuliainen atrofinen puolikuuliainen), verenvuodot ja näkökentän vinoutuminen
• Okulaarinen albinismi: Lapsuusiän nystagmus, iiriksen läpikuultavuus, silmänpohjan huomattava hypopigmentaatio, foveaalinen hypoplasia, poikkeava näköväylän projektio, johon liittyy kortikaalisten vasteiden epäsymmetria visuaalisesti herätettyjen potentiaalien testauksessa
• Usherin oireyhtymä, tyyppi 1: Autosomaalinen resessiivinen, pigmentaarinen retinopatia, synnynnäinen kuurous, tasapainon horjuminen tasapainohäiriön vuoksi
• Tioridatsiinihydrokloridin verkkokalvotoksisuus: Lääkkeiden käyttöhistoria, hämäränäön heikkeneminen, ERG-amplitudien pieneneminen, hienojen tai karkeiden pigmenttikertymien kertyminen, maantieteellinen RPE- ja choriocapillaarinen atrofia
• Biettin kiteinen dystrofia: Autosomaalinen resessiivinen, sarveiskalvon laskeumat, kelta-valkoiset kiteiset verkkokalvon laskeumat, RPE:n etenevä atrofia, koriokapillaarikato, etenevä nyktalopia, näkökentän ahtauma, lakisääteinen sokeutuminen viidennellä tai kuudennella elinvuosikymmenellä

Tässä silmänpohjavalokuva potilaasta, jolla on hyrräkuoppa-atrofia. Huomaa jäljellä olevan RPE:n hyperpigmentaatio verrattuna choroideremiaan.

Tämä on silmänpohjakuva potilaasta, jolla on retinitis pigmentosa. Huomaa luu-piikkipigmentin paakkuuntuminen ja näköhermon kalpeus, jotka erottavat tämän taudin choroideremiasta.

Tämä kuva on silmänpohjakuva potilaasta, jolla on myopian rappeuma. Huomaa makulan keskikohdan osallistuminen, joka vaurioituu nopeammin myooppisessa degeneraatiossa kuin choroideremiassa.

Tämä on silmänpohjakuva potilaasta, jolla on silmän albinismi. Huomaa pigmentaation diffuusi puuttuminen verrattuna choroideremiassa esiintyvään hilseilevään, paikoittaiseen pigmentaation menetykseen.

Laboratoriotutkimus

Koroideremian diagnoosiin voidaan viitata tyypillisten silmänpohjalöydösten ja suvun anamneesin perusteella. Se voidaan vahvistaa suoralla geenitestillä tai immunoblot-analyysillä anti-REP-1-vasta-aineella. Varmistaminen on perusteltua fenotyyppisen vaihtelun ja muiden sairauksien kanssa esiintyvän kliinisen päällekkäisyyden vuoksi, millä voi olla terapeuttista ja ennusteellista merkitystä, jos vaihtoehtoinen diagnoosi tehdään.

Tutkimushoidot

Geenin siirto adenoassosioituneen viruksen alatyypin 2 virusvektorin avulla

PERUSTIEDOT

Uusi menestys Leberin synnynnäisen amauroosin hoidossa on tuonut toivoa menestyksekkään hoitokeinon kehittämisestä choroideremiaan. Koska choroideremia on geneettinen sairaus ja johtuu yhden geenin mutaatiosta, se on lupaava ehdokas onnistuneelle geeniterapialle.

Viimeaikaiset tutkimushoidot ovat keskittyneet viallisen geenin korvaamiseen virusvektoreiden avulla. Adeno-assosioituneen viruksen alatyyppi 2 (AAV2) on ollut erityisen kiinnostava silmätutkimuksessa sen affiniteetin vuoksi kädellisten fotoreseptoreihin ja RPE:hen. Tämän adeno-assosioituneiden virusten alatyypin etuna on myös se, että se on hyvin tunnettu useissa eläinmalleissa. Viruksella siirrettävän geneettisen materiaalin määrää rajoittaa vektorin pakkauskapasiteetti, joten korvattavan geenin koko on tärkeä. AAV-vektoreiden rajaksi on arvioitu noin 5 kilotavua yksisäikeiselle DNA:lle, mikä on paljon suurempi kuin REP-1:n noin 1,9 kilotavun koodaava sekvenssi.

Ensimmäisenä REP-1-geenin korvaamista tutkittiin hiirillä ennen ihmisillä tehtävää tutkimushoitoa. Tamolchova ym. osoittivat, että REP-1:n korvaaminen AAV2-vektorin avulla oli mahdollista. Lisäksi he osoittivat, että ERG-vasteet paranivat hiirillä suunnitellun virusvektorin subretinaalisten injektioiden jälkeen.

Viimeaikaisessa monikeskuksisessa vaiheen 1/2 kliinisessä tutkimuksessa kuudelle miespuoliselle potilaalle annettiin AAV.REP1. Leikkaustekniikkaa ja tuloksia käsitellään jäljempänä.

Kirurginen tekniikka

Virusvektorit sijoitettiin tässä tutkimuksessa subretinaalisesti. Kirurgisen toimenpiteen ensimmäinen vaihe oli irrottaa kohdeverkko käyttäen tasapainotettua suolaliuosta, joka ruiskutettiin 41G:n teflonkanyylin läpi. Kun se oli irrotettu, subretinaaliseen tilaan ruiskutettiin kiinteä määrä (0,1 ml) 1 × 1010 AAV2.REP1-genomipartikkelia viidellä potilaalla kuudesta. Kuudennelle potilaalle ruiskutettiin 6×109:n annos. Virushiukkasten injektio johti irtauman laajenemiseen kaikilla potilailla. Kuudennelle potilaalle injektoitiin pienempi annos viruspartikkeleita, koska kyseisellä potilaalla oli vaikeuksia irtauman aikaansaamisessa ja koska hän oli huolissaan papillomakulaarisen nipun venymisestä.

Tulokset

Kuuden kuukauden kohdalla keskimääräinen muutos ETDRS-kirjaimissa oli +3,8 kirjainta hoidetuissa silmissä verrattuna +1,5 kirjaimeen kontrollisilmissä. Tilastollista analyysia ei julkaistu tässä tutkimuksessa pienen otoskoon vuoksi. Potilaan 1 näöntarkkuus parani +21 kirjainta ja potilaan 4 näöntarkkuus parani +11 kirjainta, muiden potilaiden näöntarkkuus heikkeni marginaalisesti. Mikroperimetriassa havaittiin verkkokalvon herkkyyden keskimääräistä lisääntymistä suhteessa himmeimpään nähtyyn ärsykkeeseen, verkkokalvon keskimääräistä herkkyyttä ja nähtyjen testipisteiden kokonaismäärää, kun taas potilaan kontralateraalisessa silmässä kaikki nämä parametrit olivat vähentyneet. Turvallisuuden osalta ei havaittu immuunivastetta pistetyille viruspartikkeleille. Kahdella potilaalla esiintyi lievää keskinäön vääristymää, joka korjaantui 6 kuukauteen mennessä. Kaikilla potilailla esiintyi subkliinistä linssitummuuden etenemistä, kuten oli odotettavissa lasinpoiston jälkeen. Vakavia systeemisiä tai okulaarisia haittavaikutuksia ei raportoitu.

Potilaat, joiden näöntarkkuus oli aluksi parantunut, säilyttivät näöntarkkuutensa 3,5 vuoden kuluttua. Kolmella muulla potilaalla näöntarkkuus ei muuttunut merkittävästi ja yhdellä potilaalla näkö heikkeni. Potilas, jonka näkökyky heikkeni, oli potilas, jolle annettiin pienempi vektorin kokonaisannos.

Nämä tutkimukset ovat lupaavia, koska ne osoittavat virusvektorin avulla toteutettavan geenihoidon toteutettavuuden ja siedettävyyden ihmisillä, joilla on choroideremia. Tarvitaan lisää tutkimuksia, jotta voidaan selvittää tarkemmin tämän hoidon tehokkuutta ja turvallisuutta.

Tämänhetkiset virusvektoritutkimukset

Tässä on maailmanlaajuinen luettelo kliinisistä tutkimuksista, jotka koskevat choroideremian hoitoa virusvektoreiden avulla:

• NCT02553135
• NCT02341807
• NCT02077361
• NCT02407678
• NCT01461213
• NCT02671539

Luteiini

Luteiinia on tutkittu lisäravinteena vähentämään atrofian etenemistä ja näön heikkenemistä choroideremiassa. Luteiini on karotenoidi, jota esiintyy suurina pitoisuuksina makulassa. Se toimii suodattimena, joka suojaa makulaa siniseltä valolta, ja toimii vapaiden radikaalien kerääjänä ja antioksidanttina. Suun kautta annettavaa luteiinilisää (20 mg päivässä) on tutkittu 6 kuukauden ajan. Tulokset osoittivat, että seerumin luteiini- ja makulapigmenttitasot kasvoivat, mutta absoluuttinen foveaalinen herkkyys ei muuttunut, mikä viittaa siihen, että lisäravinteesta ei ole lyhytaikaista hyötyä. Suun kautta otettavan luteiinilisän pitkäaikaista tehoa koskevia tutkimuksia ei ole tehty.

Makulaarinen ödeema

Frankin makulaarinen ödeema ei ole tyypillinen choroideremian piirre, mutta sen kehittyminen voi johtaa keskeisen näöntarkkuuden äkilliseen heikkenemiseen. Verkkokalvon dystrofiaa sairastavien potilaiden makulaturvotuksen patogeneettinen etiologia tunnetaan edelleen huonosti. Sitä voidaan hoitaa paikallisesti käytettävällä dortsolamidilla, joka osoittautui tehokkaaksi pienessä tutkimuksessa. Tämä hoito on samanlainen kuin muissa verkkokalvon dystrofioissa, kuten retinitis pigmentosassa, esiintyvän makulaturvotuksen hoito. Vaikka turvotus saattaa reagoida anti-VEGF-lääkkeisiin, kuten retinitis pigmentosa -potilailla on osoitettu, voi olla tarkoituksenmukaisempaa aloittaa paikallinen hiilihappoanhydraasin estäjähoito, ja jos se ei auta, siirtyä invasiivisempiin vaihtoehtoihin.

Kataraktakirurgia

Kirurgit saattavat olla aiheellisesti huolissaan kaihileikkauksen suorittamisesta potilaille, joilla on choroideremia. Potilaat ovat alttiita mikroskooppivalaistuksen aiheuttamalle fototoksisuudelle sekä postoperatiivisen pseudofakisen makulaödeeman riskille. Tässä potilasryhmässä on tehty vain vähän tutkimuksia kaihileikkauksen tuloksista. Yksi tutkimus, kuuden potilaan tapaussarja, osoitti, että näöntarkkuus parani kaihileikkauksella ilman postoperatiivisen makulaödeeman kehittymistä. Kahdelle potilaalle kehittyi kuitenkin varhainen kapselifimoosi, mikä viittaa siihen, että tämä saattaa olla taudin piirre. Kun potilaille, joilla on choroideremia, tehdään kaihileikkaus, on tärkeää saada asianmukainen tietoinen suostumus ja valistaa potilaita toimenpiteen mahdollisista riskeistä ja leikkauksen jälkeiseen aikaan liittyvistä tuntemattomista seikoista.

1. Welder D, Jeffrey D. Valokuvaaja: Toni Venckus. Choroideremia. © of EyeRounds.org of The University of Iowa. Luvat saatu Eyerounds.orgin toimitusjohtajalta ja toimittajalta.Tämä kuva on alun perin julkaistu julkaisussa Ophthalmic Atlas Images by EyeRounds.org of The University of Iowa.This image is licensed under the Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Unported License.
2. 2.0 2.1 Barnard AR,Groppe M, MacLaren RE. Choroideremian geeniterapia adeno-assosioituneen virusvektorin (AAV) avulla. Cold Spring Harborperspectives in medicine. 2014;5(3):a017293.
3. 3.0 3.1 3.2 SorsbyA, Franceschetti A, Joseph R, Davey JB. Choroideremia; kliiniset ja geneettiset näkökohdat. The British journal ofophthalmology. 1952;36(10):547-581.
4. 4.0 4.1 CremersFP, Brunsmann F, Berger W, et al. Cloning of the breakpoints of a deletionassociated with choroidermia. Humangenetics. 1990;86(1):61-64.
5. vanBokhoven H, van den Hurk JA, Bogerd L, et al. Cloning and characterization ofthe human choroideremia gene. Humanmolecular genetics. 1994;3(7):1041-1046.
6. 6.0 6.1 6.2 HuckfeldtRM, Bennett J. Promising first steps in gene therapy for choroideremia. Human gene therapy. 2014;25(2):96-97.
7. 7.0 7.1 Seabra MC, BrownMS, Goldstein JL. Verkkokalvon rappeutuminen choroideremiassa: rabgeranyyligeranyylitransferaasin puutos. Science (NewYork, N.Y.). 1993;259(5093):377-381.
8. 8.0 8.1 FreundPR, Sergeev YV, MacDonald IM. Analysis of a large choroideremia dataset doesn’t suggest a preference for inclusion of certain genotypes in future trials ofgene therapy. Molekyyligenetiikka &genomilääketiede. 2016;4(3):344-358.
9. 9.0 9.1 9.2 9.3 MacLarenRE, Groppe M, Barnard AR, et al. Retinal gene therapy in patients withchoroideremia: initial findings from a phase 1/2 clinical trial. Lancet (Lontoo, Englanti). 2014;383(9923):1129-1137.
10. 10,0 10,1 10,2 10,3 10,4 10,5 10,6 10,7 10,8 10,9 Khan KN, Islam F,Moore AT, Michaelides M. Clinical and Genetic Features of Choroideremia inChildhood. Ophthalmology. 2016;123(10):2158-2165.
11. SankilaEM, Tolvanen R, van den Hurk JA, Cremers FP, de la Chapelle A. CHM-geenin aberrantsplicing on merkittävä choroideremian syy. Nature genetics. 1992;1(2):109-113.
12. KarnaJ. Choroideremia. Kliininen ja geneettinen tutkimus 84 suomalaisesta potilaasta ja 126 naispuolisesta kantajasta. Acta ophthalmologica.Supplement. 1986;176:1-68.
13. 13.0 13.1 MacDonaldIM, Russell L, Chan CC. Choroideremia: uusia löydöksiä silmäpatologiasta jakatsaus viimeaikaiseen kirjallisuuteen. Survey ofophthalmology. 2009;54(3):401-407.
14. 14.0 14.1 Furgoch MJ,Mewes-Ares J, Radziwon A, Macdonald IM. Molekyyligeneettiset diagnostiset tekniikat choroideremiassa. Molecular vision. 2014;20:535-544.
15. Sanchez-Alcudia R, Garcia-Hoyos M, Lopez-Martinez MA, et al.A Comprehensive Analysis of Choroideremia: From Genetic Characterization toClinical Practice. PloS one. 2016;11(4):e0151943.
16. Kotzcsh M, Goettig P, Soelch S, Magdolen V. RAB31 (Ras-related protein in brain 31); Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. In press. Online-versio: http://atlasgeneticsoncology.org/Genes/RAB31ID41978ch18p11.html. Lupa kuvan käyttöön saatu sekä vastaavalta kirjoittajalta että lehdeltä. © Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology.
17. 17.0 17.1 17.2 17.3 17.4 Preising M, AyusoC. Rab escort protein 1 (REP1) solunsisäisessä liikenteessä: toiminnallinen ja patofysiologinen katsaus. Ophthalmicgenetics. 2004;25(2):101-110.
18. Seabra MC, BrownMS, Slaughter CA, Sudhof TC, Goldstein JL. Rabgeranyyligeranyylitransferaasin A-komponentin puhdistus: mahdollinen identiteetti koreideremian geenituotteen kanssa. Cell. 1992;70(6):1049-1057.
19. Kotzcsh M, Goettig P, Soelch S, Magdolen V. RAB31 (Ras-related protein in brain 31); Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. In press. Online-versio: http://atlasgeneticsoncology.org/Genes/RAB31ID41978ch18p11.html
20. 20.0 20.1 Xue K, Oldani M,Jolly JK, et al. Correlation of Optical Coherence Tomography andAutofluorescence in the Outer Retina and Choroid of Patients WithChoroideremia. Investigativeophthalmology & visual science. 2016;57(8):3674-3684.
21. Simunovic MP, Jolly JK, Xue K, et al. The Spectrum of CHMGene Mutations in Choroideremia and Their Relationship to Clinical Phenotype. Investigative ophthalmology & visualscience. 2016;57(14):6033-6039.
22. FlanneryJG, Bird AC, Farber DB, Weleber RG, Bok D. A histopathologic study of achoroideremia carrier. Investigativeophthalmology & visual science. 1990;31(2):229-236.
23. Morgan JI, Han G,Klinman E, et al. High-resolution adaptive optics retinal imaging of cellularstructure in choroideremia. Investigativeophthalmology & visual science. 2014;55(10):6381-6397.
24. 24.0 24.1 Mura M, Sereda C,Jablonski MM, MacDonald IM, Iannaccone A. Clinical and functional findings inchoroideremia due to complete deletion of the CHM gene. Archives of ophthalmology (Chicago, Ill. : 1960). 2007;125(8):1107-1113.
25. Jain N, Jia Y, Gao SS, et al. Optical Coherence TomographyAngiography in Choroideremia: Correlating Choriocapillaris Loss With OverlyingDegeneration. JAMA ophthalmology. 2016;134(6):697-702.
26. Syed N, Smith JE,John SK, Seabra MC, Aguirre GD, Milam AH. Verkkokalvon fotoreseptorienja pigmenttiepiteelin arviointi naispuolisella choroideremian kantajalla. Ophthalmology. 2001;108(4):711-720.
27. JacobsonSG, Cideciyan AV, Sumaroka A, et al. Remodeling of the human retina inchoroideremia: rab escort protein 1 (REP-1) mutations. Investigative ophthalmology & visual science. 2006;47(9):4113-4120.
28. LazowMA, Hood DC, Ramachandran R, et al. Siirtymäalueet terveen ja sairaan verkkokalvon välillä choroideremiassa (CHM) ja Stargardtin taudissa (STGD) verrattuna retinitis pigmentosaan (RP). Investigativeophthalmology & visual science. 2011;52(13):9581-9590.
29. Bonilha VL,Trzupek KM, Li Y, et al. Choroideremia: analyysi verkkokalvosta naispuoliselta oireettomalta kantajalta. Ophthalmic genetics.2008;29(3):99-110.
30. 30.0 30.1 SyedR, Sundquist SM, Ratnam K, et al. High-resolution images of retinal structurein patients with choroideremia. Investigativeophthalmology & visual science. 2013;54(2):950-961.
31. 31,0 31,1 31,2 31,3 31,4 31,5 Heon E,Alabduljalil T, Iii DB, et al. Visual Function and Central Retinal Structure inChoroideremia. Investigativeophthalmology & visual science. 2016;57(9):Oct377-387.
32. CoussaRG, Kim J, Traboulsi EI. Choroideremia: iän vaikutus näöntarkkuuteen sairaalapotilailla ja naispuolisilla kantajilla. Ophthalmicgenetics. 2012;33(2):66-73.
33. Jolly JK, GroppeM, Birks J, Downes SM, MacLaren RE. Toiminnalliset puutteet värinäössä potilailla, joilla on choroideremia. American journal ofophthalmology. 2015;160(4):822-831.e823.
34. Ponjavic V,Abrahamson M, Andreasson S, et al. Phenotype variations within a choroideremiafamily lacking the whole CHM gene. Ophthalmicgenetics. 1995;16(4):143-150.
35. 35.0 35.1 Renner AB, FiebigBS, Cropp E, Weber BH, Kellner U. Progression of retinal pigment epithelial alterations during long-term follow-up in female carriers of choroideremia andreport of a novel CHM mutation. Archivesof ophthalmology (Chicago, Ill. : 1960). 2009;127(7):907-912.
36. MacDonaldIM, Hume S, Chan S, Seabra MC. Choroideremia. In: Pagon RA, Adam MP, ArdingerHH, et al., eds. GeneReviews(R).Seattle (WA): University of Washington, Seattle University of Washington, Seattle. Kaikki oikeudet pidätetään.; 1993.
37. Kaplan JH, Piri N. Choroideremia. Retina Image Bank. 29. maaliskuuta 2013; Kuvan numero 5373. © The American Society of Retina Specialists. Käyttölupa saatu Retina Image Bankin johtajalta ja ASRS:n jäsenosastolta. Tämä kuva on alun perin julkaistu Retina Image Bankissa.
38. Campos-Pavon J,Torres-Pena JL. Choroidaalinen neovaskularisaatio sekundaarisesti choroideremian seurauksena. Archivos de la Sociedad Espanola deOftalmologia. 2015;90(6):289-291.
39. Sawa M, Tamaki Y,Klancnik JM, Jr., Yannuzzi LA. Intraretinaalinen foveaalinen neovaskularisaatio inchoroideremia. Retina (Philadelphia,Pa.). 2006;26(5):585-588.
40. Endo K, Yuzawa M, Ohba N. Choroideremia associated with subretinal neovascular membrane. Acta ophthalmologica Scandinavica. 2000;78(4):483-486.
41. Robinson D, Tiedeman J. Subretinaaliseen neovaskulaariseen kalvoon liittyvä choroideremia. Tapausselostus. Retina (Philadelphia, Pa.). 1987;7(2):70-74.
42. Sanchez-Alcudia R, Garcia-Hoyos M, Lopez-Martinez MA, et al.A Comprehensive Analysis of Choroideremia: From Genetic Characterization toClinical Practice. PloS one. 2016;11(4):e0151943.
43. Kaplan HJ, Piri N. Choroideremia. Retina Image Bank. 29. maaliskuuta 2013; Kuvanumero 5375. © The American Society of Retina Specialists. käyttölupa saatu Retina Image Bankin johtajalta ja ASRS:n jäsenosastolta. Tämä kuva on alun perin julkaistu Retina Image Bankissa.
44. JollyJK, Edwards TL, Moules J, Groppe M, Downes SM, MacLaren RE. A Qualitative andQuantitative Assessment of Fundus Autofluorescence Patterns in Patients WithChoroideremia. Investigative ophthalmology & visual science. 2016;57(10):4498-4503.
45. Preising MN,Wegscheider E, Friedburg C, Poloschek CM, Wabbels BK, Lorenz B. Funduksen autofluoresenssi choroideremian kantajilla ja korrelaatio elektrofysiologisten ja psykofyysisten tietojen kanssa. Ophthalmology.2009;116(6):1201-1209.e1201-1202.
46. Tämä kuva on alun perin julkaistu Retina Galleriassa. Sivustolla ei annettu tekijän tietoja. Lupa käyttöön saatu Retina Gallerian webmasterilta. Tiedosto 12/37.
47. Maurizio BP, Pierluigi I, Stelios K, Stefano V, Marialucia C, Ilaria Z, Francesco B. Retro-mode-kuvaus ja silmänpohjan autofluoresenssi pyyhkäisevällä laserophthalmoskoopilla verkkokalvon dystrofioista. Tätä kuvaa saa käyttää, jos siihen viitataan asianmukaisesti Creative Commons Attribution License -lisenssin mukaisesti.© Parodi et al.; lisenssinhaltija BioMed Central Ltd. 2012.Tämä kuva on alun perin julkaistu BMC Ophthalmology -lehdessä.
48. Zhou Q, Liu L, XuF, et al. Genetic and phenotypic characteristics of three Mainland Chinesefamilies with choroideremia. Molecular vision. 2012;18:309-316.
49. 49.0 49.1 Sieving PA, Niffenegger JH, Berson EL.Electroretinographic findings in selected pedigrees with choroideremia. American journal of ophthalmology. 1986;101(3):361-367.
50. 50.0 50.1 Renner AB, Kellner U, Cropp E, et al. Choroideremia: kliinisten ja elektrofysiologisten ominaisuuksien vaihtelevuus ja ensimmäinen raportti negatiivisesta elektroretinogrammista. Ophthalmology. 2006;113(11):2066.e2061-2010.
51. GeneadMA, Fishman GA. Kystinen makulaödeema spektritason optisessa koherenssitomografiassa choroideremiapotilailla, joilla ei ole kystisiä muutoksia silmänpohjatutkimuksessa. Eye (Lontoo, Englanti). 2011;25(1):84-90.
52. McCulloch C. Choroideremia: kliininen ja patologinen katsaus. Transactions of the American Ophthalmological Society. 1969;67:142-195.
53. Patel RC, Gao SS, Zhang M, et al. OPTICAL COHERENCETOMOGRAPHY ANGIOGRAPHY OF CHOROIDAL NEOVASCULARIZATION IN FOUR INHERITEDRETINAL DYSTROPHIES. Retina(Philadelphia, Pa). 2016;36(12):2339-2347.
54. Sergouniotis PI,Davidson AE, Lenassi E, Devery SR, Moore AT, Webster AR. Verkkokalvon rakenne,toiminta ja molekyylipatologiset piirteet hyrrän atrofiassa. Ophthalmology. 2012;119(3):596-605.
55. Hartong DT,Berson EL, Dryja TP. Retinitis pigmentosa. Lancet(Lontoo, Englanti). 2006;368(9549):1795-1809.
56. SilvaR. Myooppinen makulopatia: katsaus. Ophthalmologica. Journal international d’ophtalmologie. International journal of ophthalmology. Zeitschrift fur Augenheilkunde. 2012;228(4):197-213.
57. LewisRA. Ocular Albinism, X-Linked. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., eds.GeneReviews(R). Seattle (WA): University of Washington, Seattle University ofWashington, Seattle. Kaikki oikeudet pidätetään. 1993.
58. Eudy JD, Sumegi J. Usherin oireyhtymän molekyyligenetiikka. Solu- ja molekulaariset biotieteet : CMLS. 1999;56(3-4):258-267.
59. BorodokerN, Del Priore LV, De ACC, Yannuzzi LA. Retinopatia tioridatsiinin pitkäaikaisen käytön seurauksena. Archives ofophthalmology (Chicago, Ill. : 1960). 2002;120(7):994-995.
60. Halford S, LiewG, Mackay DS, et al. Biettin kiteisen dystrofian yksityiskohtainen fenotyyppinen ja genotyyppinen karakterisointi. Ophthalmology. 2014;121(6):1174-1184.
61. Vislisel, J. Gyrate Atrophy. Tämä kuva on alun perin julkaistu The University of Iowan EyeRounds.orgin julkaisussa Ophthalmic Atlas Images. Tämä kuva on lisensoitu . © of EyeRounds.org of The University of Iowa. Luvat saatu Eyerounds.orgin toimitusjohtajalta ja toimittajalta.
62. Hamel, Christian. Retinitis pigmentosa. Orphanet Journal of Rare Diseases 2006 1:40 doi:10.1186/1750-1172-1-40. Tämä on Open Access -artikkeli, joka on jaettu Creative Commons Attribution License -lisenssin ehdoilla, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja jäljentämisen missä tahansa välineessä edellyttäen, että alkuperäisteos on asianmukaisesti mainittu.© 2006 Hamel; lisenssinsaaja BioMed Central Ltd.
63. Gerardo Garcia-Aguirre, MD. Myooppinen degeneraatio. Retina Image Bank. Lokakuu 3, 2013; Kuvan numero 10884. © The American Society of Retina Specialists. Käyttölupa saatu verkkokalvon kuvapankin johtajalta ja ASRS:n jäsenosastolta. Tämä kuva on alun perin julkaistu Retina Image Bankissa.
64. Homayoun Tabandeh, MD. Silmän albinismi. Retina Image Bank. March 3, 2014; Image Number 14632. © The American Society of Retina Specialists. Käyttölupa saatu verkkokalvon kuvapankin johtajalta ja ASRS:n jäsenosastolta. Tämä kuva on alun perin julkaistu Retina Image Bankissa.
65. MacDonald IM, MahDY, Ho YK, Lewis RA, Seabra MC. Käytännön diagnostinen testi choroideremian varalta. Ophthalmology. 1998;105(9):1637-1640.
66. Lee TK, McTaggartKE, Sieving PA, et al. Clinical diagnoses that overlap with choroideremia. Canadian journal of ophthalmology. Journalcanadien d’ophtalmologie. 2003;38(5):364-372; kysely 372.
67. Bainbridge JW, Smith AJ, Barker SS, et al. Genoterapian vaikutus näkötoimintoihin Leberin synnynnäisessä amauroosissa. The New England journal of medicine. 2008;358(21):2231-2239.
68. Maguire AM,Simonelli F, Pierce EA, et al. Safety and efficacy of gene transfer for Leber’s congenital amaurosis. The New Englandjournal of medicine. 2008;358(21):2240-2248.
69. Hauswirth WW, AlemanTS, Kaushal S, et al. RPE65-mutaatioista johtuvan Leberin synnynnäisen amauroosin hoito adeno-assosioituneen viruksen geenivektorin silmänsisäisellä subretinaalisella injektiolla: lyhyen aikavälin tulokset vaiheen I tutkimuksesta. Humangeenihoito. 2008;19(10):979-990.
70. Lukashev AN,Zamyatnin AA, Jr. Virusvektorit geeniterapiaa varten: Current State and Clinical Perspectives. Biokemia Biokhimiia. 2016;81(7):700-708.
71. 71,0 71,1 71,2 71,3 Tolmachova T,Tolmachov OE, Barnard AR, et al. Functional expression of Rab escort protein 1following AAV2-välitteisen geeninsiirron jälkeinen toiminnallinen ilmentyminen choroideremia-hiirten verkkokalvolla jaihmissoluissa ex vivo. Journal of molecularmedicine (Berliini, Saksa). 2013;91(7):825-837.
72. Zinkernagel MS, MacLaren RE. Choroideremian viimeaikaiset edistysaskeleet ja tulevaisuuden näkymät. Clinical ophthalmology (Auckland, N.Z.). 2015;9:2195-2200.
73. Bennett J, Maguire AM, Cideciyan AV, et al. Stable transgene expression in rod photoreceptors after recombinantadeno-associated virus-mediated gene transfer to monkey retina. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1999;96(17):9920-9925.
74. 74.0 74.1 74.2 Edwards TL, JollyJK, Groppe M, et al. Visual Acuity after Retinal Gene Therapy forChoroideremia. The New England journal ofmedicine. 2016;374(20):1996-1998.
75. Lima VC, Rosen RB, Farah M. Macular pigment in retinal health and disease. International journal of retina and vitreous. 2016;2:19.
76. 76.0 76.1 76.2 DuncanJL, Aleman TS, Gardner LM, et al. Macular pigment and lutein supplementation inchoroideremia. Experimental eye research.2002;74(3):371-381.
77. Genead MA,McAnany JJ, Fishman GA. Ajankohtainen dortsolamidi kystoidisen makulaturvotuksen hoitoon potilailla, joilla on choroideremia. Retina(Philadelphia, Pa.). 2012;32(4):826-833.
78. Huckfeldt RM,Comander J. Management of Cystoid Macular Edema in Retinitis Pigmentosa. Seminars in ophthalmology. 2016:1-9.
79. Liew G, Moore AT, Webster AR, Michaelides M. Efficacy and prognostic factors of response to carbonic anhydrase inhibitors in management of cystoid macular edema in retinitis pigmentosa. Investigative ophthalmology & visual science. 2015;56(3):1531-1536.
80. Yuzbasioglu E, Artunay O, Rasier R, Sengul A, Bahcecioglu H. Intravitreaalinen bevasitsumabi (Avastin) injektio retinitis pigmentosassa. Current eye research. 2009;34(3):231-237.
81. Melo GB, Farah ME, Aggio FB. Bevasitsumabin intravitaalinen injektio kystoidisen makulaödeeman hoitoon retinitis pigmentosassa. Actaophthalmologica Scandinavica. 2007;85(4):461-463.
82. 82.0 82.1 EdwardsTL, Groppe M, MacLaren RE. Outcomes following cataract surgery in choroideremia.Eye (London, England). 2015;29(4):460-464.