KLIININEN FARMAKOLOGIA
Toimintamekanismi
Clevidipiini on dihydropyridiini L-tyypin kalsiumkanavan salpaaja. L-tyypin kalsiumkanavat välittävät kalsiumin sisäänvirtausta depolarisaation aikana valtimoiden sileässä lihaksessa. Kokeet nukutetuilla rotilla ja koirilla osoittavat, että klevidipiini alentaa keskimääräistä valtimoverenpainetta vähentämällä systeemistä verisuoniresistanssia. Klevidipiini ei alenna sydämen täyttöpainetta (esikuormitusta), mikä vahvistaa vaikutusten puuttumisen laskimokapasitanssisuoniin.
Farmakodynamiikka
Klevidipiini titrataan haluttuun verenpaineen alenemiseen. Cleviprexin vaikutus näyttää saavuttavan tasotason noin 25 %:ssa lähtötason systolisesta paineesta. Infuusionopeus, jolla puolet maksimivaikutuksesta havaitaan, on noin 10 mg/tunti.
Vaikutuksen alkaminen
Perioperatiivisessa potilasryhmässä Cleviprex saa aikaan 4-5 %:n systolisen verenpaineen alenemisen 2-4 minuutin kuluessa aloituksesta 0. Cleviprexin vaikutus on noin 10 mg/tunti.4 mcg/kg/min infuusio (noin 1-2 mg/h).
Vaikutuksen ylläpito
Tutkimuksissa, joissa infuusio oli jatkuva jopa 72 tuntia, ei ollut merkkejä toleranssista tai hystereesistä.
Vaikutuksen heikkeneminen
Useimmilla potilailla verenpaineen täydellinen palautuminen saavutetaan 5-15 minuutissa sen jälkeen, kun infuusio on lopetettu.
Tutkimuksissa, joissa jatkuva infuusio oli kestänyt enintään 72 tuntia, potilailla, joita ei oltu siirretty muihin verenpainelääkkeisiin, oli jonkin verran viitteitä rebound-verenpainetaudista sen jälkeen, kun Cleviprex-hoito oli lopetettu.
Hemodynamiikka
Cleviprex aiheuttaa annoksesta riippuvan systeemisen verisuoniresistanssin pienenemisen.
Syketaajuus
Syketaajuuden nousu on normaali vaste verisuonia laajentavalle vaikutukselle ja verenpaineen alenemiselle; joillakin potilailla nämä syketaajuuden nousut voivat olla voimakkaita .
Elektrofysiologiset vaikutukset
Terveillä vapaaehtoisilla klevidipiini tai sen pääasiallinen karboksyylihappometaboliitti terapeuttisina ja supraterapeuttisina pitoisuuksina (noin 2,8-kertaisina vakaan tilan pitoisuuksina) ei pidentänyt sydämen repolarisaatiota.
Farmakokinetiikka
Klevidipiini jakautuu ja metaboloituu nopeasti, minkä seurauksena puoliintumisaika on hyvin lyhyt. Klevidipiinin valtimoveren pitoisuus laskee monivaiheisesti infuusion lopettamisen jälkeen. Alkuvaiheen puoliintumisaika on noin 1 minuutti, ja sen osuus klevidipiinin eliminaatiosta on 85-90 %. Terminaalinen puoliintumisaika on noin 15 minuuttia.
Jakaantuminen
Klevidipiini on >99,5 %:sti sitoutunut proteiineihin plasmassa 37 °C:ssa. Vakaan tilan jakautumistilavuudeksi määritettiin 0,17 L/kg valtimoveressä.
Aineenvaihdunta ja eliminaatio
Klevidipiini metaboloituu nopeasti esterisidoksen hydrolyysin kautta pääasiassa esteraasien toimesta veressä ja verisuonten ulkopuolisissa kudoksissa, joten maksan tai munuaisten toimintahäiriöt eivät todennäköisesti vaikuta sen eliminaatioon. Ensisijaiset metaboliitit ovat karboksyylihappometaboliitti ja esteriryhmän hydrolyysistä muodostuva formaldehydi. Karboksyylihappometaboliitti on inaktiivinen verenpainelääkkeenä. Tämä metaboliitti metaboloituu edelleen glukuronidaation tai hapettumisen kautta vastaavaksi pyridiinijohdannaiseksi. Ensisijaisen dihydropyridiinimetaboliitin puhdistuma on 0,03 l/h/kg ja terminaalinen puoliintumisaika noin 9 tuntia.
In vitro-tutkimukset osoittavat, että klevidipiini ja sen metaboliitti kliinisessä käytännössä saavutetuilla pitoisuuksilla eivät estä tai indusoi mitään CYP-entsyymiä.
Kliinisessä tutkimuksessa, jossa käytettiin radiomerkittyä klevidipiiniä, 83 % lääkeaineesta erittyi virtsaan ja ulosteeseen. Suurin osa, 63-74 %, erittyy virtsaan ja 7-22 % ulosteeseen. Yli 90 % talteenotetusta radioaktiivisuudesta erittyy ensimmäisten 72 tunnin aikana keräyksestä.
Kliiniset tutkimukset
Perioperatiivinen hypertensio
Cleviprexiä arvioitiin kahdessa kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, rinnakkaisessa, plasebokontrolloidussa, sydänleikkauspotilaita koskeneessa, monikeskustutkimuksessa – preoperatiivinen käyttö ESCAPE-1:ssä (n=105) ja postoperatiivinen käyttö ESCAPE-2:ssa (n=110). Potilaille tehtiin sepelvaltimoiden ohitusleikkaus, johon liittyi läpän vaihto tai ei. ESCAPE-1:een osallistumisen edellytyksenä oli systolinen paine ≥160 mmHg. ESCAPE-2:ssa sisäänpääsykriteerinä oli systolinen paine ≥140 mmHg 4 tunnin kuluessa valmistuneesta leikkauksesta. Keskimääräinen lähtötason verenpaine oli 178/77 mmHg ESCAPE -1:ssä ja 150/71 mmHg ESCAPE-2:ssa. Molempien tutkimusten populaatioon kuului 27 % naisia ja 47 % yli 65-vuotiaita potilaita.
Cleviprexiä infusoitiin ESCAPE-1:ssä preoperatiivisesti 30 minuutin ajan, kunnes hoito epäonnistui tai anestesian induktioon asti, sen mukaan, kumpi tapahtui ensin. Cleviprexiä infusoitiin ESCAPE-2:ssa postoperatiivisesti vähintään 30 minuutin ajan, ellei vaihtoehtoinen hoito ollut tarpeen. Suurin sallittu infuusioaika ESCAPE-tutkimuksissa oli 60 minuuttia.
Kummassakin tutkimuksessa Cleviprexin infuusio aloitettiin annoksella 1 – 2 mg/tunti, ja sitä titrattiin ylöspäin siedettävyyden mukaan 90 sekunnin välein kaksinkertaistuvin askelin aina infuusionopeuteen 16 mg/tunti asti halutun verenpainetta alentavan vaikutuksen saavuttamiseksi. Yli 16 mg/tunti -annoksilla lisäykset olivat 7 mg/tunti. Keskimääräinen Cleviprex-infuusionopeus ESCAPE-1:ssä oli 15,3 mg/tunti ja ESCAPE-2:ssa 5,1 mg/tunti. Keskimääräinen altistuksen kesto samoissa ESCAPE-tutkimuksissa oli Cleviprex-hoitoa saaneilla potilailla 30 minuuttia.
Vähän 4 % Cleviprex-hoitoa saaneista henkilöistä ESCAPE-1:ssä ja 41 % ESCAPE-2:ssa sai samanaikaisesti verisuonia laajentavia lääkkeitä Cleviprexin antamisen ensimmäisten 30 minuutin aikana.
Cleviprex laski verenpainetta 2-4 minuutissa. Systolisen verenpaineen muutos 30 minuutin aikana ESCAPE-1:ssä (ennen leikkausta) ja ESCAPE-2:ssa (leikkauksen jälkeen) on esitetty kuvissa 1 ja 2.
Kuva 1: Systolisen verenpaineen keskimääräinen muutos (mmHg) 30 minuutin infuusion aikana, ESCAPE-1 (preoperatiivinen)
Kuva 2: Systolisen verenpaineen keskimääräinen muutos (mmHg) 30 minuutin infuusion aikana, ESCAPE-2 (postoperatiivinen)
Kuvissa 3 ja 4 on esitetty sykkeen muutos 30 minuutin aikana ESCAPE-1:n (preoperatiivinen) ja ESCAPE-2:n (postoperatiivinen) osalta.
Kuvio 3. Sydämen sykkeen keskimääräinen muutos (bpm) 30 minuutin infuusion aikana, ESCAPE-1 (preoperatiivinen)
Sykkeen keskimääräinen muutos (bpm) 30 minuutin infuusion aikana, ESCAPE-1 – Kuvio
Kuvio 4. Sydämen sykkeen keskimääräinen muutos (bpm) 30 minuutin infuusion aikana, ESCAPE-1 (preoperatiivinen)
: Sydämen sykkeen keskimääräinen muutos (bpm) 30 minuutin infuusion aikana, ESCAPE-2 (postoperatiivinen)
Kolmeen vaiheen 3 avoimeen kliiniseen tutkimukseen (ECLIPSE), 1512 potilasta satunnaistettiin saamaan Cleviprexiä, nitroglyseriiniä (perioperatiivinen verenpainetauti), natriumnitroprussidia (perioperatiivinen verenpainetauti) tai nikardipiinia (postoperatiivinen verenpainetauti) verenpainetaudin hoitoon sydänleikkauksissa. Keskimääräinen altistus ECLIPSE-tutkimuksissa oli 8 tuntia 4,5 mg/tunti niillä 752 potilaalla, joita hoidettiin Cleviprexillä. Verenpaineen hallintaa arvioitiin mittaamalla ennalta määritellyn pre- ja postoperatiivisen SBP:n tavoitealueen (75-145 mmHg) ja ennalta määritellyn intraoperatiivisen SBP:n alueen (65-135 mmHg) ulkopuolisten SBP-heilahdusten suuruus ja kesto. Yleisesti ottaen verenpaineen hallinta oli samanlaista kaikilla neljällä hoidolla.
vaikea verenpainetauti
Cleviprexiä arvioitiin avoimessa, kontrolloimattomassa kliinisessä tutkimuksessa (VELOCITY) 126 potilaalla, joilla oli vaikea verenpainetauti (SBP >180 mmHg tai diastolinen verenpaine >115 mmHg). Cleviprex-infuusio aloitettiin annoksella 2 mg/tunti ja sitä tihennettiin 3 minuutin välein, jolloin annos kaksinkertaistui enintään 32 mg:aan/tunti tarpeen mukaan, jotta saavutettiin ennalta määritetty tavoiteverenpainealue 30 minuutin kuluessa (ensisijainen päätetapahtuma). Siirtymistä suun kautta otettavaan verenpainelääkitykseen arvioitiin enintään 6 tunnin ajan Cleviprex-infuusion lopettamisen jälkeen.
Verenpainevaikutus tässä tutkimuksessa on esitetty kuvassa 5. Keskimääräinen infuusionopeus oli 9,5 mg/tunti. Cleviprex-altistuksen keskimääräinen kesto oli 21 tuntia.
Kuva 5: SBP:n keskimääräinen prosentuaalinen muutos (%) infuusion ensimmäisten 30 minuutin aikana, VELOCITY (vaikea verenpainetauti)
Oraalinen verenpainelääkehoito aloitettiin 1 tunti ennen Cleviprex-infuusion odotettua lopettamista. Siirtyminen suun kautta otettavaan verenpainelääkitykseen 6 tunnin kuluessa Cleviprex-infuusion lopettamisesta onnistui 91 %:lla (115/126) potilaista. Yhdenkään potilaan kohdalla suonensisäistä verenpainelääkitystä ei aloitettu uudelleen suun kautta annettavaan hoitoon siirtymisen jälkeen.
Välttämätön verenpainetauti
Cleviprexiä arvioitiin satunnaistetussa, plasebokontrolloidussa, yksisokkoutetussa, rinnakkaisessa 72 tunnin jatkuvan infuusion tutkimuksessa 61:llä lievän tai keskivaikean essentiaalisen verenpainetaudin potilaalla. Keskimääräinen lähtötason verenpaine oli 151/86 mmHg.
Henkilöt satunnaistettiin saamaan lumelääkettä tai 2, 4, 8 tai 16 mg/tunti. Yli 2 mg/tunti annokset aloitettiin 2 mg/tunti annoksella ja voimakkuus-titrattiin 2-kertaisina lisäyksinä 3 minuutin välein. Verenpaine, syke ja veren klevidipiinipitoisuudet mitattiin infuusion aikana. Veripitoisuuksia seurattiin 1 tunti infuusion lopettamisen jälkeen. Verenpainetta ja sykettä seurattiin 8 tunnin ajan ja myös 96 tuntia infuusion lopettamisen jälkeen. Systolisen verenpaineen vaikutus liittyi klevidipiinipitoisuuteen ja tasaantui korkeammilla mitatuilla pitoisuuksilla, ja maksimivaikutus arvioitiin 25 prosentilla lähtötason systolisesta verenpaineesta. Arvioitu infuusionopeus, joka tarvitaan puolen tämän maksimivaikutuksen saavuttamiseksi, oli noin 10 mg/tunti.