Cockaynen oireyhtymä

Mikä aiheuttaa Cockaynen oireyhtymän?

Cockaynen oireyhtymä johtuu mutaatioista ERCC-geeneissä (ERCC, excision repair cross complementation). Geneettinen heterogeenisuus on huomattavaa. Se on luokiteltu CSA:ksi ja CSB:ksi vaurioituneen geenin, ERCC8:n tai ERCC6:n, perusteella. ERCC6-mutaatioiden aiheuttaman CSB:n osuus Cockaynen oireyhtymän tapauksista on 80 prosenttia. Xeroderma pigmentosum-Cockaynen oireyhtymän päällekkäisyyskompleksi (XP/CS) on erillinen genotyyppi/fenotyyppi, johon liittyy mutaatioita muissa ERCC-geeneissä (ERCC2, ERCC3, XPD).

Mutaatiot ERCC-geeneissä voivat aiheuttaa DNA:n korjautumisvaikeuksia UV-säteilylle altistumisen jälkeen. Cockaynen oireyhtymän patogeneesi on kuitenkin tätä monimutkaisempi, sillä muutoksia voidaan havaita sikiössä ja syntymässä jo ennen UV-altistumista, ja ne koskevat tyypillisesti hermostoa soluissa, jotka eivät ole koskaan altistuneet UV-säteilylle. Kliinisesti Cockaynen oireyhtymä muistuttaa mitokondriosairauksia.

Cockaynen oireyhtymän genetiikka

Mitkä ovat Cockaynen oireyhtymän kliiniset piirteet?

Cockaynen oireyhtymälle on ominaista mikrokefalia ja kasvun epäonnistuminen syntymän jälkeen yhdessä muiden kliinisten oireiden kanssa. Se luokitellaan kolmeen tyyppiin esiintymis-iän ja kliinisten piirteiden perusteella, mutta tämä ei välttämättä korreloi geneettisen luokituksen kanssa.

• Cockaynen oireyhtymä tyyppi 1 (CS-1) – klassinen muoto esiintyy varhaislapsuudessa (1-2 vuoden iässä) normaalin kohdunsisäisen kehityksen ja kasvun jälkeen.
• Cockaynen oireyhtymä tyyppi 2 (CS-2) – vakava muoto esiintyy syntyessä tai varhaislapsuudessa, tyypillisesti kohdunsisäiseen kasvun epäonnistumiseen.
• Cockaynen oireyhtymä tyyppi 3 (CS-3) – lievä tai epätyypillinen muoto, joka ilmaantuu myöhään 2 vuoden iän jälkeen.

Fenotyyppinen vaihtelu on kuitenkin huomattavaa jopa sellaisten sairastuneiden sisarusten välillä, joilla on sama genotyyppi, ja kliinisten piirteiden kirjo on jatkuva.

Cockaynen oireyhtymän ihopiirteet

• Fotosensitiivisyys* – tärkein diagnostinen piirre, mutta vaihteleva aste, mukaan lukien auringonpolttama vähäisessäkin altistuksessa.
• Kylmät raajat* – jatkuvasti kylmät kädet ja jalat, jotka voivat olla suhteettoman suuret
• Hahanalaisen rasvan menetys*
• Ihon ennenaikainen vanheneminen, johon liittyy ryppyjä
• Hiukkaset, kuivat hiukset, joihin liittyy ennenaikaista harmaantumista
• Hypohidroosi.

Cockaynen oireyhtymän yleiset piirteet

• Tyypilliset kasvonpiirteet* – nokkainen nenä, syvälle painuneet silmät, progerian kaltaiset piirteet
• Molemminpuolinen sensorineuraalinen korkea-ääninen kuulon heikkeneminen*
• Tahdonvapina*
• Nivelten kontraktuurat* – tavallisimmin alaraajoissa
• Harmaakaihi 4 ikävuoteen mennessä*
• suhteellisen lyhytkasvuinen kasvu
• Varhaiskehitys voi vaikuttaa normaalilta, mutta myöhemmät viiveet johtavat käyttäytymisen ja älykkyyden asteittaiseen heikkenemiseen
• Silmä – kaihin lisäksi Cockaynen oireyhtymälle on ominaista etenevä ”suola-pippurikuvioinen” verkkokalvon pigmentaatio. Muita raportoituja silmäoireita ovat nystagmus ja karsastus.

Mitkä ovat Cockaynen oireyhtymän komplikaatiot?

Cockaynen oireyhtymästä johtuvia komplikaatioita voivat olla seuraavat:

• Hammaspoikkeavuudet – karies, kiilteen hypoplasia, hampaan epänormaali muoto, tai lukumäärä
• Hypertensio
• Munuaisten vajaatoiminta
• Pregressiivinen ateroskleroosi
• Gastroesofageaalinen refluksitauti voi olla vakava aiheuttaen ruokintavaikeuksia
• Progressiivinen perifeerinen motorinen ja sensorinen neuropatia aiheuttaen kävelyvaikeuksia, virtsarakon ja suolen toimintahäiriöitä
• Ihonsyöpä, mutta ei muita pahanlaatuisia kasvaimia
• Akuutti, joskus kuolemaan johtava maksan vajaatoiminta, joka johtuu metronidatsolista, joka on siksi vasta-aiheinen Cockaynen oireyhtymässä.

Miten Cockaynen oireyhtymä diagnosoidaan?

Cockaynen oireyhtymää on syytä epäillä lapsella, jolla on synnytyksen jälkeinen kyvyttömyys menestyä, mikrokefalia ja kaksi muuta tähdellä (*) merkittyjä kliinisiä löydöksiä.

Diagnoosi varmistuu geneettisellä testauksella ja mutaatioiden osoittamisella ERCC-geeneissä. Tämä voi ohjata vanhempien geenitestausta ja prenataalista diagnostiikkaa myöhemmissä raskauksissa.

CT- ja MRI-kuvauksissa voi näkyä erilaisia neuropatologioita, mukaan lukien vakava aivojen valkean aineen surkastuminen, joka johtaa mikrokefaliaan, pikkuaivojen surkastuminen, tyvitumakkeiden kalkkeutuminen ja paikoittainen demyelinaatio (”tigroidinen leukodystrofia”).

Mikä on Cockaynen oireyhtymän erotusdiagnoosi?

• Xeroderma pigmentosum
• Progeria
• Rothmund-Thomsonin oireyhtymä
• Bloomin oireyhtymä.

Millainen on Cockaynen oireyhtymän hoito?

Cockaynen oireyhtymään ei ole parannuskeinoa. Hoito on tukevaa ja kohdistuu komplikaatioiden ehkäisyyn ja hallintaan.

Yleiset toimenpiteet

• Aurinkosuojaus iholle ja silmille
• Fysioterapia/toimintaterapia
• Ravitsemustuki.

Kohtaiset toimenpiteet

Säännöllistä seurantaa suositellaan komplikaatioiden kehittymisen varalta, mukaan lukien:

• Hammashoito
• Silmäterveyden hoito
• Kuulon arviointi
• Verenpaineseuranta
• Verikokeet – munuaistoiminta, maksan toiminta, verensokeri.

Perheenjäsenille voidaan suositella geneettistä neuvontaa.

Mikä on Cockaynen oireyhtymän lopputulos?

Cockaynen oireyhtymä liittyy lyhentyneeseen elinajanodotteeseen keskimääräisen kuolinajan ollessa 12 vuotta: CS-1, 16 vuotta; CS-2, 5 vuotta; CS-3, yli 30 vuotta. Yleisin kuolinsyy on hengityskomplikaatiot, kuten keuhkokuume.