Corlanor

KLIININEN FARMAKOLOGIA

Toimintamekanismi

Corlanor salpaa hyperpolarisaatio-aktivoituneen syklinenukleotidi-portatun (HCN) kanavan, joka on vastuussa sydämen tahdistimesta If-virrasta,joka säätelee sykettä. Kliinisissä elektrofysiologisissa tutkimuksissa sydänvaikutukset olivat voimakkaimpia sinusolmukkeessa (SA-solmukkeessa), mutta AH-välin pidentymistä on esiintynyt samoin kuin PR-välin pidentymistä. Kammioperäiseen repolarisaatioon ei ollut vaikutusta eikä vaikutuksia sydänlihaksen supistumiskykyyn.

Korlanori voi myös estää verkkokalvon virtaa Ih. Ih onosallistunut verkkokalvon vasteiden rajoittamiseen kirkkaisiin valoärsykkeisiin. Laukaisevissa olosuhteissa (esim. valovoiman nopeat muutokset) Ih:n osittainen estäminen Corlanorilla voi olla potilaiden kokemien valovoimaisten ilmiöiden taustalla. Valoilmiöt (fosfeenit) kuvataan ohimenevänä lisääntyneenä kirkkautena rajoitetulla näkökentän alueella.

Farmakodynamiikka

Corlanor aiheuttaa annosriippuvaisen sykkeen alenemisen.Vaikutuksen suuruus on riippuvainen lähtötilanteen sykkeestä (eli suurempi sykkeen aleneminen tapahtuu koehenkilöillä, joiden lähtötilanteen syke on korkeampi). Suositelluilla annoksilla sykkeen lasku on noin 10 bpm levossa ja liikunnan aikana. Analyysi sykkeen vähenemisestä suhteessa annokseen osoittaa tasovaikutusta annoksilla > 20 mg kahdesti vuorokaudessa. Tutkimuksessa, johon osallistui koehenkilöitä, joilla oli ennestään johtojärjestelmän sairaus (ensimmäisen tai toisen asteen AV-blokki tai vasemman tai oikean nipun haaralohkon blokki) ja jotka tarvitsivat elektrofysiologista tutkimusta, ivabradiini (0.20 mg/kg) anto hidasti kokonaissykettä noin 15 bpm,pidensi PR-väliä (29 sekuntia) ja pidensi AH-väliä (27 sekuntia).

Korlanorilla ei ole negatiivisia inotrooppisia vaikutuksia.ivabradiini pidentää korjaamatonta QT-väliä syketaajuuden hidastuessa, muttei aiheuta nopeuskorjattua QT-ajan pidentymistä.

Farmakokinetiikka

Huippupitoisuus (Cmax) ja plasmakonsentraatioaikakäyrän alapuolinen pinta-ala (AUC) ovat samanlaiset ivabradiinin ja S 18982:n välilläoraaliliuoksella ja tableteilla samalla annoksella.

Asbsorptio ja biologinen hyväksikäytettävyys

Oraalisen annostelun jälkeen huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan ivabradiinin suhteen noin tunnissa paastoiduissa olosuhteissa.Ivabradiinin absoluuttinen oraalinen biologinen hyötyosuus on noin 40 %, koska se eliminoituu ensin suolistossa ja maksassa.

Ruoka viivästyttää imeytymistä noin 1 tunnilla ja lisää plasma-altistusta 20-40 %. Corlanor on otettava ruoan kanssa.

Ivabradiini on noin 70 %:sti plasman proteiineihin sitoutunut, ja jakaantumistilavuus vakaassa tilassa on noin 100 l.

Aineenvaihdunta ja erittyminen

Ivabradiinin farmakokinetiikka on lineaarinen oraalisella annosalueella 0,5 mg:sta 24 mg:aan. Ivabradiini metaboloituu laajalti maksassa ja suolistossa CYP3A4-välitteisen hapettumisen kautta. Tärkein metaboliitti on N-desmetyloitu johdannainen (S 18982), joka on ekvipotentti ivabradiinin kanssa ja jonka pitoisuudet verenkierrossa ovat noin 40 % ivabradiinin pitoisuuksista. CYP3A4 metaboloi myös N-desmetyloidun johdannaisen. Ivabradiinin plasmapitoisuudet laskevat jakautumisen puoliintumisajan ollessa 2 tuntia ja tehollisen puoliintumisajan noin 6 tuntia.

Ivabradiinin kokonaispuhdistuma on 24 l/h, ja munuaispuhdistuma on noin 4,2 l/h, ja ~ 4 % suun kautta otetusta annoksesta erittyy virtsaan. Metaboliittien erittyminen tapahtuu samassa määrin ulosteen ja virtsan kautta.

Lääkeinteraktiot

Yhdessä annettujen lääkkeiden (CYP3A4:n estäjät,substraatit, induktorit ja muut samanaikaisesti annetut lääkkeet) vaikutuksia Corlanorin farmakokinetiikkaan tutkittiin useissa kerta- ja moniannostutkimuksissa. Farmakokineettiset mittarit, jotka osoittavat näiden vuorovaikutusten suuruuden, on esitetty kuvassa 2.

Kuvio 2: Samanaikaisesti annettujen lääkkeiden vaikutus Corlanorin farmakokinetiikkaan

Digoksiinin altistuminen ei muuttunut, kun sitä annosteltiin samanaikaisesti ivabradiinin kanssa. Annoksen mukauttamista ei tarvita, kun ivabradiinia annetaan samanaikaisesti digoksiinin kanssa.

Ivabradiinin vaikutus metformiinin farmakokinetiikkaan

Ivabradiini, jota annosteltiin 10 mg kahdesti vuorokaudessa vakiintuneeseen tilaan asti, ei vaikuttanut metformiinin farmakokinetiikkaan (orgaanisen kationin kuljettajalle herkkä substraatti). Metformiinin Cmax:n ja AUCinf:n geometriset keskiarvot (90 %:n luottamusväli) ivabradiinin kanssa ja ilman ivabradiinia olivat 0,98 ja 1,02. Metformiinin nodoosin säätö on tarpeen, kun sitä annetaan yhdessä Corlanorin kanssa.

Spesifiset väestöryhmät

Ikä

Iäkkäiden (≥ 65 vuotta) tai hyvin iäkkäiden (≥ 75 vuotta) potilaiden ja koko potilaspopulaation välisiä farmakokineettisiä eroavaisuuksia (AUC- tai Cmax-arvot) ei ole havaittu .

Maksan vajaatoiminta

Potilailla, joilla on lievä (Child-Pugh A) ja keskivaikea (Child-Pugh B) maksan vajaatoiminta, Corlanorin farmakokinetiikka oli samankaltainen kuin potilailla, joilla on normaali maksan toiminta. Tietoja ei ole saatavillapotilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh C).

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoiminnalla (kreatiniinipuhdistuma 15-60 ml/min) on vähäinen vaikutus Corlanorin farmakokinetiikkaan. Tietoja ei ole saatavilla potilaista, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 15 ml/min.

Pediatria

Ivabradiinin ja päämetaboliitti S 18982:n farmakokinetiikkaa arvioitiin 70:llä dilatoivaa kardiomyopatiaa ja oireista kroonista sydämen vajaatoimintaa sairastavalla lapsipotilaalla, jotka olivat iältään 6 kk:n ikäisiä, mutta alle 18-vuotiaita, ja joille annettiin ivabradiinia kahdesti päivässä .Ivabradiinin ja S 18982:n metaboliittien altistuminen mitattiin painoon perustuvan annostelun ja annoksen titrauksen jälkeen, jonka tarkoituksena oli saavuttaa annos, joka mahdollistaa 20 prosentin sykkeen alenemisen aiheuttamatta bradykardiaa ja/tai bradykardiaan liittyviä oireita. Analyysit osoittivat, että altistuksen ja sykkeen alenemisen välinen suhde oli samanlainen lasten ikäryhmissä ja aikuisilla. Ivabradiinin ja S 18982:n vakioaltistukset ylläpitoannosten jälkeen pediatrisilla potilailla ovat samankaltaisia kuin aikuisten sydämen vajaatoimintapotilaiden altistukset, joille annetaan 5 mg BID.

Toksikologia ja/tai farmakologia eläimillä

Verkkokalvon toiminnassa havaittiin pysyviä muutoksia koirilla, joille annettiin ivabradiinia suun kautta kokonaisannoksina 2, 7 tai 24 mg/kg/vrk (noin 0,6-50-kertainen ihmisen altistuminen MRHD-arvoon perustuvaan AUC0-24hr-arvoon verrattuna) 52 viikon ajan. Verkkokalvon toiminta sähköretinografialla arvioituna osoitti käpyjärjestelmän vasteiden vähenemistä, joka korjaantui viikon kuluessa annostelusta, eikä siihen liittynyt silmän rakenteiden vaurioita valomikroskopialla arvioituna. Nämä tiedot ovat johdonmukaisiaivabradiinin farmakologisen vaikutuksen kanssa, joka liittyy sen vuorovaikutukseen hyperpolarisaation aktivoimien Ih-virtojen kanssa verkkokalvolla, joilla on homologia sydämen tahdistimen If-virran kanssa.

Kliiniset tutkimukset

Sydämen vajaatoiminta aikuispotilailla

SHIFT

Systolisen sydämen vajaatoiminnan hoito If-inhibiittorivabradiinitutkimuksella (SHIFT) oli satunnaistettu, kaksoissokkotutkimus, jossa verrattiinCorlanoria ja lumelääkettä 6558 aikuispotilaalla, joilla oli vakaa NYHA-luokan II-IV-sydämen vajaatoiminta, vasemman kammion ejektiofraktio ≤ 35 % ja leposyke ≥ 70 bpm. Potilaiden kliinisen tilan oli oltava vakaa vähintään neljän viikon ajan, kun he olivat saaneet optimoitua ja vakaata kliinistä hoitoa, johon sisältyi maksimaalisesti siedettyjä annoksia beetasalpaajia ja useimmissa tapauksissa ACE:n estäjiä tai ARB-lääkkeitä, spironolaktonia ja diureetteja, ja nesteen kertyminen ja tukkoisuusoireet oli minimoitu. Potilaiden oli täytynyt olla sairaalahoidossa sydämen vajaatoiminnan vuoksi 12 kuukauden kuluessa ennen tutkimukseen tuloa.

Sydämen vajaatoiminnan perussyy oli sepelvaltimotauti 68 prosentilla potilaista. Lähtötilanteessa noin 49 % satunnaistetuista tutkittavista kuului NYHA-luokkaan II, 50 % NYHA-luokkaan III ja 2 % NYHA-luokkaan IV. Keskimääräinen vasemman kammion ejektiofraktio oli 29 %. Kaikille tutkittaville aloitettiinCorlanor 5 mg:n (tai vastaavan lumelääkkeen) anto kahdesti vuorokaudessa, ja annos nostettiin 7,5 mg:aan kahdesti vuorokaudessa tai pienennettiin 2,5 mg:aan kahdesti vuorokaudessa, jotta leposyke pysyisi välillä 50-60 lyöntiä minuutissa siedettävyyden mukaan. Ensisijainen päätetapahtuma oli joko sydämen vajaatoiminnan pahenemisen vuoksi tapahtuva sairaalahoito tai sydän- ja verisuonitautikuolema.

Potilaista suurin osa (89 %) käytti beetasalpaajia, ja 26 %:lla heistä oli ohjeistuksessa määritelty vuorokausitavoiteannos. Tärkeimmät syyt siihen, miksi beetasalpaajan tavoiteannoksia ei saatu lähtötilanteessa, olivat hypotensio (45 %:lla potilaista ei ollut tavoiteannoksia), väsymys (32 %), hengenahdistus (14 %), huimaus (12 %), aiempi sydämen vajaatoiminta (9 %) ja bradykardia (6 %). Niiden 11 prosentin potilaiden osalta, jotka eivät saaneet mitään beetasalpaajaa lähtötilanteessa, tärkeimmät syyt olivat krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, hypotensio ja astma. Useimmat potilaat käyttivät myös ACE:n estäjiä ja/tai angiotensiini II -antagonisteja (91 %), diureetteja (83 %) ja antialdosteronilääkkeitä (60 %). Vain harvoilla potilailla oli implantoitava sydämentykytin (ICD) (3,2 %) tai sydämen resynkronisaatiohoitolaite (CRT) (1,1 %). Seurannan mediaani oli 22,9 kuukautta. Yhden kuukauden kohdalla 63 %, 26 % ja 8 % Corlanor-hoitoa saaneista potilaista käytti 7,5, 5 ja 2,5 mg BID, kun taas 3 % oli lopettanut lääkkeen käytön, pääasiassa bradykardian vuoksi.

SHIFT osoitti, että Corlanor vähensi sydämen vajaatoiminnan pahenemisen vuoksi sairaalahoitoon joutumisen tai sydän- ja verisuonitautikuoleman yhdistetyn päätetapahtumakohdan riskiä aika-analyysin perusteella (riskisuhde: 0,82, 95 %:n luottamusväli: 0,75, 0,90, p < 0,0001) (taulukko 3). Hoitovaikutus heijasti ainoastaan pahenevan sydämen vajaatoiminnan vuoksi tapahtuvan sairaalahoidon riskin pienenemistä; ensisijaisen päätetapahtuman kuolleisuuskomponenttiin ei ollut suotuisaa vaikutusta. Koko hoitopopulaatiossa Corlanorilla oli nostatistisesti merkitsevä hyöty sydän- ja verisuonitautikuolemiin.

Taulukko 3: SHIFT – Ensisijaisen yhdistetyn päätetapahtuman ja sen osatekijöiden esiintyvyys

.

Päätetapahtuma	Corlanor (N = 3241)			Placebo-valmiste (N = 3264)			Hazard-suhde			p-arvo
	n	%	PY%	n	%	PY%
Primäärinen yhdistetty päätepiste: Aika ensimmäiseen sairaalahoitoon sydämen vajaatoiminnan pahenemisen tai sydän- ja verisuonitautikuoleman vuoksi	793	24.5	14.5	937	28.7	17.7	0.82		< 0.0001
Sairaalahoitoon joutuminen sydämen vajaatoiminnan pahenemisen vuoksi	505	15.6	9.2	660	20.2	12.5
Sydän- ja verisuonitautikuolema ensimmäisenä tapahtumana	288	8.9	4.8	277	8.5	4.7
Henkilöt, joilla on tapahtumia milloin tahansa
Sairaalahoitoon joutuminen sydämen vajaatoiminnan pahenemisen vuoksib	514	15.9	9.4	672	20.6	12.7	0.74
Sydän- ja verisuonitautikuolemab	449	13.9	7.5	491	15.0	8.3	0.91
a Koehenkilöt, jotka kuolivat samana kalenteripäivänä kuin heidän ensimmäinen sairaalahoitonsa sydämen vajaatoiminnan pahenemisen vuoksi, lasketaan sydän- ja verisuonitautikuolemaan. b Ensisijaisen yhdistetyn päätetapahtuman osatekijöiden analyysejä ei ollut suunniteltu prospektiivisesti mukautettavaksi moninkertaisuuden perusteella. N: riskipotilaiden lukumäärä; n: päätetapahtuman kokeneiden potilaiden lukumäärä; %: ilmaantuvuus = (n/N) × 100; % PY: vuotuinen ilmaantuvuus = (n/potilasvuosien lukumäärä) × 100; CI: luottamusväli Hoitoryhmien (ivabradiini/plaseebo) välinen vaarasuhde arvioitiin mukautetun Coxin suhteellisten haittojen mallin perusteella, jossa oli kovariaattina beetasalpaajan saanti satunnaistamisajankohtana (”kyllä” tai ”ei”); p-arvo: Wald-testi

Kaplan-Meierin käyrällä (kuva3) esitetään aika, joka kului ensisijaisen yhdistetyn päätetapahtuman eli sydämen vajaatoiminnan pahenemisvaiheen sairaalahoitoon joutumisen tai sydän- ja verisuonitautikuoleman ensimmäiseen ilmaantumiseen koko tutkimuksessa.

Kuvio 3: SHIFT: Aika ensisijaisen yhdistetyn päätetapahtuman ensimmäiseen tapahtumaan

Laajalla joukolla demografisia ominaispiirteitä, taudin lähtötilanteen ominaispiirteitä ja lähtötilanteen samanaikaisia lääkityksiä tutkittiin niiden vaikutusta lopputuloksiin. Monet näistä tuloksista on esitetty kuvassa 4. Tällaisia analyysejä on tulkittava varovaisesti, sillä erot voivat heijastaa sattuman leikkiä suuressa määrässä analyysejä.

Useimmissa tuloksissa on havaittavissa vaikutuksia, jotka ovat yhdenmukaisia tutkimuksen kokonaistuloksen kanssa. Corlanorin hyöty SHIFT-tutkimuksen ensisijaiseen päätetapahtumaan näytti vähenevän beetasalpaajien annoksen suurentuessa, ja vain vähän tai ei lainkaan hyötyä osoitettiin potilailla, jotka käyttivät ohjeellisesti määriteltyjä beetasalpaajien tavoiteannoksia.

Kuvio 4: Hoidon vaikutus ensisijaiseen yhdistettyyn päätetapahtumapisteeseen alaryhmissä

Huomautus: Yllä olevassa kuviossa on esitettyvaikutukset eri alaryhmissä, jotka kaikki ovat lähtötilanneominaisuuksia. Esitetyissä95 %:n luottamusrajoissa ei ole otettu huomioon tehtyjen vertailujen määrää, eivätkä ne välttämättä kuvasta tietyn tekijän vaikutusta sen jälkeen, kun kaikki muut tekijät on korjattu. Näennäistä homogeenisuutta tai heterogeenisuutta ryhmien välillä ei pidä tulkita liikaa.

BEAUTIFUL ja SIGNIFY: No Benefit In Stable Coronary Artery Disease With Or Without Stable Heart Failure

BEAUTIFUL oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, johon osallistui 10 917 aikuispotilasta, joilla oli sepelvaltimotauti, heikentynyt vasemman kammion systolinen toiminta (ejektiofraktio < 40 %) ja leposyke ≥ 60 bpm. Potilailla oli vakiintuneet sydämen vajaatoiminnan ja/tai angina pectoriksen oireet vähintään kolmen kuukauden ajan, ja he saivat tavanomaisia sydän- ja verisuonilääkkeitä vakiintuneina annoksina vähintään yhden kuukauden ajan.Beetasalpaajahoitoa ei vaadittu, eikä protokollaan sisältynyt velvoitetta saavuttaa erityisiä annostavoitteita potilaille, jotka käyttivät beetasalpaajia. Potilaat satunnaistettiin 1:1 Corlanoriin tai lumelääkkeeseen, jonka aloitusannos oli 5 mg kahdesti päivässä ja annos nostettiin 7 mg:aan.5 mg kahdesti päivässä riippuen leposykkeestä ja siedettävyydestä. Ensisijainen päätetapahtuma oli ensimmäiseen sydän- ja verisuonitautikuolemaan, akuutin sydäninfarktin aiheuttamaan sairaalahoitoon tai uuden tai pahenevan sydämen vajaatoiminnan aiheuttamaan sairaalahoitoon kulunut aika.Suurin osa potilaista kuului NYHA-luokkaan II (61,4 %) tai III (23,2 %) – yksikään ei kuulunut luokkaan IV. Corlanor ei vaikuttanut 19 kuukauden mediaaniseurannan aikana merkittävästi ensisijaiseen yhdistettyyn päätetapahtumaan (HR 1,00, 95 % CI = 0,91, 1,10).

SIGNIFY oli satunnaistettu, kaksoissokkotutkimus, jossa Corlanoria tai lumelääkettä annettiin 19 102 aikuispotilaalle, joilla oli vakaa sepelvaltimotauti mutta ei kliinisesti ilmeistä sydämen vajaatoimintaa (NYHA-luokka I).Beetasalpaajahoitoa ei vaadittu. Corlanor aloitettiin 7,5 mg:n annoksella kahdesti vuorokaudessa, ja annos voitiin nostaa jopa 10 mg:aan kahdesti vuorokaudessa tai pienentää 5,0 mg:aan kahdesti vuorokaudessa, jotta tavoitesykkeeksi saatiin 55-60 lyöntiä minuutissa. Ensisijainen päätetapahtuma oli joko ensimmäisen sydän- ja verisuonitautikuoleman tai sydäninfarktin yhdistelmä. 24,1 kuukauden mediaaniseurannan aikana Corlanor ei vaikuttanut merkittävästi ensisijaiseen yhdistettyyn päätetapahtumaan (HR 1,08, 95 % CI = 0,96, 1,20).

Sydämen vajaatoiminta lapsipotilailla

Koska Corlanor paransi SHIFT-tutkimuksessa tehokkaasti dilatoivaa kardiomyopatiaa sairastavien potilaiden hoitotuloksia, syketaajuuteen kohdistuvan vaikutuksen katsottiin olevan kohtuullinen perusta kliinisten hyötyjen päättelylle DCM:ää sairastavilla lapsipotilailla. Näin ollen Corlanorin vaikutusta sydämen sykkeeseen arvioitiin monikeskuksisessa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa lapsilla, joilla oli oireinen DCM. Tutkimuksessa kerättiin tietoja 116:sta 6 kuukauden ja alle 18 vuoden ikäisestä potilaasta, joilla oli sinusrytmissä oleva DCM, NYHA/Ross-luokan II-IV sydämen vajaatoiminta ja vasemman kammion ejektiofraktio ≤ 45 %. Potilaiden oli oltava kliinisesti stabiileja vähintään 4 viikkoa ja optimaalista lääkehoitoa saavia potilaita, joiden sydämen syketaajuus (HR) oli seuraavien kriteerien mukainen:

• HR ≥ 105 lyöntiä minuutissa ikäryhmässä 6-12 kuukautta.
• HR ≥ 95 lyöntiä minuutissa ikäalaryhmässä 1 – 3 vuotta.
• HR ≥ 75 lyöntiä minuutissa ikäalaryhmässä 3 – 5 vuotta.
• HR ≥ 70 lyöntiä minuutissa ikäalaryhmässä 5 – 18 vuotta.

Potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaanCorlanoria tai lumelääkettä. Tutkimuslääkkeen annokset titrattiin 2-8 viikon aikana, jotta saavutettiin 20 %:n sykkeen aleneminen aiheuttamatta bradykardiaa. Tavoiteltu sykkeen aleneminen saavutettiin titrausjakson lopussa huomattavasti suuremmalla osalla potilaista, jotka saivat Corlanoria kuin lumelääkettä (72 % vs. 16 %; Odds Ratio = 15; 95 % CI = ). Corlanorilla havaittiin tilastollisesti merkitsevä sydämen sykkeen lasku verrattuna lumelääkkeeseen titrausjakson lopussa (-23 ± 11 bpm vs. -2 ± 12 bpm).