Corvert (Ibutilidifumaraatti-injektio):

KLIININEN FARMAKOLOGIA

VAIKUTUSMEKANISMI

CORVERT-injektio pidentää toimintapotentiaalin kestoa eristetyissä aikuisten sydänlihassoluissa ja lisää sekä eteis- että kammioperäistä taittovoimaain vivo, ts. luokan III elektrofysiologiset vaikutukset. Jännitesidontatutkimukset osoittavat, että CORVERT nanomolaarisina pitoisuuksina viivästyttää repolarisaatiota aktivoimalla hitaan, sisäänpäin suuntautuvan virran (pääasiassa natrium) eikä estämällä ulospäin suuntautuvia kaliumvirtoja, mikä on mekanismi, jolla useimmat muut luokan III rytmihäiriölääkkeet vaikuttavat. Nämä vaikutukset johtavat eteis- ja kammioperäisten toimintapotentiaalien keston ja refraktorisuuden pidentymiseen, jotka ovat CORVERTin pääasialliset elektrofysiologiset ominaisuudet ihmisillä ja joiden uskotaan olevan sen rytmihäiriöitä ehkäisevän vaikutuksen perusta.

Elektrofysiologiset vaikutukset

CORVERT saa aikaan lievän sinusrytmin ja eteis-kammioperäisen johtumisen hidastumisen. CORVERT ei aiheuta kliinisesti merkittävää vaikutusta QRS:n kestoon enintään 0,03 mg/kg:n laskimonsisäisillä annoksilla, jotka annetaan 10 minuutin aikana. Vaikka plasmakonsentraation ja rytmihäiriöitä ehkäisevän vaikutuksen välillä ei ole vakiintunutta yhteyttä, CORVERT aiheuttaa annoksesta riippuvan QT-intervallin pidentymisen, jonka uskotaan liittyvän sen rytmihäiriöitä ehkäisevään vaikutukseen. (QTc-ajan pidentymisen ja Torsades de pointes -tyyppisten rytmihäiriöiden välisestä yhteydestä ks. varoitukset). Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa CORVERTin laskimonsisäiset infuusiot johtivat QT-välin pidentymiseen, joka korreloi suoraan ibutilidin plasmapitoisuuteen 10 minuutin ja 8 tunnin infuusioiden aikana ja niiden jälkeen. Ilmeni jyrkkä ibutilidipitoisuuden ja vasteen (QT-ajan pidentymisen) suhde. Maksimivaikutus oli sekä CORVERT-annoksen että infuusionopeuden funktio.

Hemodynaamiset vaikutukset

Hämodynaamisen toiminnan tutkimus potilailla, joiden ejektiofraktio oli sekä yli että alle 35 %, ei osoittanut kliinisesti merkittäviä vaikutuksia sydämen tehoon, keuhkojen keskimääräiseen valtimopaineeseen tai keuhkokapillaariseen kiila-paineeseen CORVERT-annoksilla, joiden annos oli enintään 0 %.03 mg/kg.

Farmakokinetiikka

Venensisäisen infuusion jälkeen ibutilidin plasmakonsentraatio laskee nopeasti moniaksponentiaalisesti. Ibutilidin farmakokinetiikka vaihtelee suuresti eri koehenkilöiden välillä. Ibutilidilla on suuri systeeminen plasmapuhdistuma, joka lähestyy maksan verenkiertoa (noin 29 ml/min/kg), suuri jakautumistilavuus (noin 11 l/kg) terveillä vapaaehtoisilla ja minimaalinen (noin 40 %) proteiinisidos. Ibutilidi puhdistuu nopeasti ja jakautuu hyvin myös potilailla, joita hoidetaan eteislepatuksen tai eteisvärinän vuoksi. Eliminaation puoliintumisaika on keskimäärin noin 6 tuntia (vaihteluväli 2-12 tuntia). Ibutilidin farmakokinetiikka on lineaarinen CORVERT-annoksen suhteen annosalueella 0,01 mg/kg – 0,10 mg/kg. Ibutilidifumaraatin enantiomeerit ovat farmakokineettisiltä ominaisuuksiltaan samankaltaisia keskenään ja ibutilidifumaraatin kanssa.

CORVERT-injektion farmakokinetiikka potilailla, joilla on eteisperäistä läpilyöntiä tai eteisvärinää, on samankaltainen riippumatta rytmihäiriötyypistä, potilaan iästä, sukupuolesta tai digoksiinin, kalsiumkanavasalpaajien tai beetasalpaajien samanaikaisesta käytöstä.

Aineenvaihdunta ja erittyminen

Terveillä miespuolisilla vapaaehtoisilla noin 82 % ibutilidifumaraatin 0,01 mg/kgannoksesta erittyi virtsaan (noin 7 % annoksesta muuttumattomana ibutilidina) ja loput (noin 19 %) otettiin talteen ulosteeseen.

Virtsan metaboliaprofiilikuvauksessa havaittiin kahdeksan ibutilidin metaboliittia. Näiden metaboliittien uskotaan muodostuvan pääasiassa ibutilidin heptyylisivuketjunω-oksidaatiosta, jota seuraa peräkkäinen β-oksidaatio. Kahdeksasta metaboliitista ainoastaan ω-hydroksimetaboliitilla on samanlaiset luokan III elektrofysiologiset ominaisuudet kuin ibutilidilla in vitro eristetyssä kanin sydänlihaksen mallissa. Tämän aktiivisen metaboliitin pitoisuudet plasmassa ovat kuitenkin alle 10 % ibutilidin pitoisuuksista.

Kliiniset tutkimukset

Hoitoa laskimonsisäisesti annettavalla ibutilidifumaraatilla äskettäin alkaneen eteisvärinän/ eteisvärinän akuuttihoidon yhteydessä arvioitiin 466potilaalla, jotka osallistuivat kahteen satunnaistettuun, kaksoissokkoutettuun, plasebokontrolloidun, kliiniseen tutkimukseen. Potilailla oli ollut rytmihäiriöitä 3 tunnista 90 päivään, heitä oli hoidettu antikoagulaatiohoidolla vähintään 2 viikkoa, jos eteisvärinää oli esiintynyt yli 3 päivää, heidän seerumin kaliumpitoisuutensa oli vähintään 4,0 mEq/L ja QTc-arvo oli alle 440 sekuntia, ja heitä seurattiin telemetriaseurannalla vähintään 24 tuntia. Potilaat eivät saaneet käyttää luokan I tai muita luokan III rytmihäiriölääkkeitä (nämä oli lopetettava vähintään 5 puoliintumisaikaa ennen infuusiota), mutta he saattoivat käyttää kalsiumkanavan salpaajia, beetasalpaajia tai digoksiinia. Yhdessä tutkimuksessa testattiin rinnakkaisryhmissä 0,005-0,025 mg/kg:n yksittäisiä 10 minuutin infuusioita (0,3-1,5 mg 60 kg painavalla henkilöllä). Toisessa tutkimuksessa arvioitiin enintään kaksi ibutilidifumaraatti-infuusiota – ensimmäinen 1,0 mg, toinen annettiin 10 minuuttia ensimmäisen infuusion päättymisen jälkeen, joko 0,5 tai 1,0 mg. Kolmannessa kaksoissokkotutkimuksessa 319 potilasta, joilla oli eteisvärinää tai eteislepatusta, jonka kesto oli 3 tunnista 45 päivään, satunnaistettiin saamaan yksittäisiä 10 minuutin laskimonsisäisiä infuusioita joko sotalolia (1,5 mg/kg) tai CORVERTia (1 mg tai 2 mg). Eteislepatusta sairastavista potilaista 53 %, jotka saivat 1 mg ibutilidifumaraattia, ja 70 %, jotka saivat 2 mg ibutilidifumaraattia, konvertoitui, kun taas sotalolia saaneista potilaista 18 %. Eteisvärinää sairastavista potilaista 22 %, jotka saivat 1 mg ibutilidifumaraattia, ja 43 %, jotka saivat 2 mg ibutilidifumaraattia, konvertoitui, kun sotalolia saaneista potilaista 10 % konvertoitui.

Rekisteröintitutkimuksiin osallistuneet potilaat olivat hemodynaamisesti vakaita. Potilaat, joilla oli erityisiä sydän- ja verisuonitauteja, kuten oireinen sydämen vajaatoiminta, äskettäinen akuutti sydäninfarkti ja angina pectoris, suljettiin pois.Noin kahdella kolmasosalla potilaista oli sydän- ja verisuonitauteja, ja suurimmalla osalla potilaista oli vasemman eteisen suurentuminen, pienentynyt vasemman kammion ulostyöntymisfraktio, aiempaa läppävikaa tai aiempaa eteisvärinää tai eteislepatusta. Sähköinen kardioversio sallittiin 90 minuutin kuluttua infuusion päättymisestä. Potilaille voitiin antaa muita rytmihäiriölääkkeitä 4 tuntia infuusion jälkeen.

Kahden ensimmäisen tutkimuksen tulokset on esitetty seuraavissa taulukoissa. Eteislepatuksen/-kammiovärinän muuntuminen tapahtui yleensä (70 % muuntuneista) 30 minuutin kuluessa infuusion aloittamisesta ja oli annosriippuvainen. Viimeisin havaittu muuntuminen tapahtui 90 minuutin kuluttua infuusion aloittamisesta.Useimmat muuntuneet potilaat pysyivät normaalissa sinusrytmissä 24 tunnin ajan. Kokonaisvaste näillä potilailla, määriteltynä rytmihäiriöiden loppumisena minkä tahansa pituiseksi ajaksi satunnaistetun annoksen infuusion aikana tai 1 tunnin kuluessa sen päättymisestä, oli 43-48 % yli 0,0125 mg/kg:n annoksilla (vs. 2 % lumelääkkeellä). Kahdenkymmenenneljän tunnin vasteet olivat samankaltaisia. Näiden eteisrytmihäiriöiden osalta ibutilidi oli tehokkaampi potilailla, joilla oli rytmihäiriöitä ( ≥ 48 % vs. ≤ 40 %).

POTILAIDEN OSUUS, JOTKA KÄÄNTYIVÄT (ensimmäinen tutkimus)

		Placebo	Ibutilidi
		Placebo	0.005 mg/kg	0.01 mg/kg	0.015 mg/kg	0.025 mg/kg
	n	41	41	40	38	40
Kumpikin	Aluksi*	2	12	33	45	48
Kumpikin	24 tunnin kuluttua†	2	12	28	42	43
Esimerkkiflutteri	Aluksi*	0	14	30	58	55
Esimerkkiflutteri	24 tunnin kuluttua†	0	14	30	58	58	50
Kammiovärinä	Aluksi*	5	10	35	32	40
Kammiovärinä	24 tunnin kuluttua†	5	10	25	26	35
*Potilaiden osuus potilaista, jotka muuttuivat 70 minuutin kuluessa infuusion alkamisesta. †Prosentti potilaista, jotka pysyivät sinusrytmissä 24 tuntia annostelun jälkeen.

PROSENTTI POTILAISTA, JOTKA KÄÄNTYIVÄT (toinen tutkimus)

		Placebo	Ibutilidi
		Placebo	1.0 mg/0,5 mg	1,0 mg/1.0 mg
	n	86	86	94
Kumpikin	Aluksi*	2	43	44
Kumpikin	24 tunnin kuluttua†	2	34	37
Esimerkkiflutteri	Aluksi*	2	48	63
Esimerkkiflutteri	24 tunnin kuluttua†	2	45	59
Eteisvärinä	Aluksi*	2	38	25	25
Eteisvärinä	24 tunnin kuluttua†	2	21	17
*Prosentti potilaista, jotka muuttuivat 90 minuutin kuluessa infuusion aloittamisesta. †Prosentti potilaista, jotka pysyivät sinusrytmissä 24 tunnin kuluttua annostelusta.

Potilaiden määrä, jotka pysyivät konvertoituneessa rytmissä 24 tunnin kuluttua, oli hieman pienempi kuin niiden potilaiden määrä, jotka konvertoituivat alunperin, mutta ero konversiolukujen välillä ibutilidin ja lumelääkkeen välillä oli silti tilastollisesti merkittävä. Pitkäaikaisseurannassa noin 40 % kaikista potilaista pysyi uusiutumattomana, yleensä kroonisen ennaltaehkäisevän hoidon avulla, 400-500 päivän kuluttua akuuttihoidosta, riippumatta konversiomenetelmästä.

Potilailla, joilla rytmihäiriö oli puhjennut hiljattain, konversioaste oli korkeampi. Vastausprosentit olivat 42 % ja 50 % potilailla, joilla eteisvärinä/peräpyöreys oli alkanut alle 30 päivän ajan kahdessa tehokkuustutkimuksessa, verrattuna 16 %:iin ja 31 %:iin potilailla, joilla oli kroonisempia rytmihäiriöitä.

Ibutilidi oli yhtä tehokas alle ja yli 65-vuotiailla potilailla sekä miehillä ja naisilla. Kontrolloiduissa tutkimuksissa naispotilaita oli noin 20 % potilaista.

Sydänleikkauksen jälkeen

Kaksoissokkoutetussa, rinnakkaisryhmätutkimuksessa 302 potilasta, joilla esiintyi eteisvärinää (n=201) tai eteislepatusta (n=101), joka ilmeni 1-7vrk sepelvaltimoiden ohitusleikkauksen tai läppäleikkauksen jälkeen ja joka oli kestänyt 1 tunti3 vuorokautta, satunnaistettiin saamaan kahta 10 minuutin pituista infuusiota lumelääkettä tai0,25, 0,5 tai 1 mg ibutilidifumaraattia. Eteislepatusta sairastavilla potilailla muuntumisprosentit 1,5 tunnin kohdalla olivat: plasebo 4 %, 0,25 mg ibutilidi-fumaraattia 56 %, 0,5 mg ibutilidi-fumaraattia 61 % ja 1 mg ibutilidi-fumaraattia 78 %. Eteisvärinää sairastavilla potilailla muutosprosentit 1,5 tunnin kohdalla olivat: lumelääke 20 %, 0,25 mg ibutilidifumaraatti 28 %, 0,5 mg ibutilidifumaraatti 42 % ja 1 mg ibutilidifumaraatti 44 %. Suurin osa potilaista (53 % 0,5 mg:n ja 72 % 1 mg:n annosryhmissä), jotka siirtyivät sinusrytmiin, pysyivät sinusrytmissä 24 tunnin ajan. Tässä tutkimuksessa potilaille ei annettu muita rytmihäiriölääkkeitä 24 tunnin kuluessa ibutilidi-fumaraatti-infuusiosta.