Craniotabes in Normal Newborns: The Earliest Sign of Subclinical Vitamin D Deficiency

kirjoittaja

Abstract

Context:

Tavoite: Tavoitteenamme oli tutkia D-vitamiinin puutteen merkitystä kraniotabesin kehittymisessä normaaleilla vastasyntyneillä.

Design and Setting: Vastasyntyneiden kraniotabien seulonta suoritettiin Kioton suurimmassa synnytyslaitoksessa Kiotossa, Japanissa. Seurantatutkimus 1 kuukauden kuluttua suoritettiin Kioton yliopistollisessa sairaalassa.

Koehenkilöt: Tutkimukseen otettiin mukaan yhteensä 1120 peräkkäistä normaalia japanilaista vastasyntynyttä, jotka olivat syntyneet toukokuusta 2006 huhtikuuhun 2007.

Keskeiset tulosmittarit: Kraniotabien esiintyvyys pisteytettiin kuukausittain. Vastasyntyneitä, joilla oli kraniotabes, seurattiin 1 kuukauden kuluttua mittaamalla seerumin kalsium, fosfori, alkalinen fosfataasi (ALP), ehjä PTH, 25-OH D-vitamiini (25-OHD), virtsan kalsium, fosfori, kreatiniini ja käsien röntgenkuvat.

Tulokset: Kraniotabesia esiintyi 246:lla (22,0 %) vastasyntyneellä, ja esiintyvyydessä oli selviä kausivaihteluita, korkein huhti-toukokuussa ja alhaisin marraskuussa. Yhden kuukauden kohdalla kraniotabesta kärsivillä vastasyntyneillä oli merkittävästi korkeampi seerumin ALP verrattuna normaaleihin vastasyntyneisiin; 6,9 prosentilla heistä oli kohonnut ehjä PTH yli 60 pg/ml, ja 37,3 prosentilla 25-OHD oli alle 10 ng/ml. Kun analysoitiin erikseen ruokintatavan mukaan, 56,9 prosentilla rintaruokituista lapsista 25-OHD oli alle 10 ng/ml, kun taas yhdelläkään äidinmaidonkorvikkeella tai sekaruokinnalla ruokituista lapsista ei ollut 25-OHD:ta alle 10 ng/ml, ja äidinmaidonkorvikkeella ruokituilla lapsilla seerumin PTH- ja ALP-arvot olivat merkitsevästi korkeammat kuin äidinmaidonkorvikkeella tai sekaruokinnalla ruokituilla.

Yhteenveto: Nämä tulokset viittaavat siihen, että normaaleilla vastasyntyneillä esiintyvä kraniotabes liittyy D-vitamiinin puutteeseen kohdussa, ja puutos säilyy vielä 1 kuukauden iässä monilla vastasyntyneillä, erityisesti silloin, kun heitä imetetään.

Kraniotabes on kallon luiden pehmenemistä, jonka tiedetään liittyvän useisiin patologisiin tiloihin, kuten riisitautiin, hypervitaminoosi A:han, osteogeneesi-imperfectaan, hydrokefaliaan tai synnynnäiseen syfilisiin. Toisaalta muuten normaaleilla vastasyntyneillä esiintyvää kraniotabesia on pidetty suurelta osin fysiologisena tilana, jota ei tarvitse hoitaa (1, 2). Itse asiassa Medline Plus of the U.S. National Library of Medicine and the National Institute of Health ei suosittele mitään testejä tai hoitoa normaalien vastasyntyneiden kraniotabesille (http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/001591.htm). Tämä johtuu osittain siitä, että tila esiintyy huomattavalla prosentilla muuten normaaleista vastasyntyneistä, jopa 30 prosentilla, ja se on yleensä itsestään rajoittuva ja paranee 2-3 kuukauden kuluessa (1). Tällä hetkellä tämän ”hyvänlaatuisen” kraniotabesin syyksi on esitetty hienovaraista kalsiumaineenvaihdunnan muutosta tai varhaisesta sitoutumisesta johtuvaa fyysistä puristusta (1).

Mutta kun otetaan huomioon viimeaikaisten raporttien tulokset, jotka osoittavat D-vitamiinin puutteen suuren esiintyvyyden raskaana olevilla naisilla (4-8), kraniotabesin korkeampi esiintyvyys normaaleilla vastasyntyneillä ei välttämättä tarkoita sitä, että tila on fysiologinen. Lisäksi nyt on olemassa vakuuttavia todisteita siitä, että ohimenevä D-vitamiinin puute kohdussa tai imeväisiässä voi lisätä lapsuusiän tyypin 1 diabeteksen riskiä tai pienentää luumassaa myöhemmin elämässä (9, 10). Myös muiden sairauksien, kuten lapsuusiän astman (11), imeväisiässä esiintyvien alempien hengitysteiden infektioiden (12) tai jopa skitsofrenian (13), riskin on oletettu lisääntyvän. Jos normaaleilla vastasyntyneillä esiintyvä kraniotabes heijastaa lievää D-vitamiinin puutosta kohdussa ja jos tila jatkuu pidempään imeväisiässä, se saattaa johtaa erilaisiin terveysongelmiin myöhemmin elämässä.

Tässä tutkimuksessa vastataksemme kysymykseen, onko normaaleilla vastasyntyneillä esiintyvä kraniotabes todella hyvänlaatuinen tila, joka ei vaadi huomiota, seuloimme systemaattisesti 1120 peräkkäistä normaalia vastasyntynyttä potilasta, jotka olivat syntyneet Kiotossa, Japanissa, sijaitsevassa yksittäisessä sairaalassa, merkkien löytämiseksi kraniotabesista. Japanissa ei anneta systemaattista D-vitamiinilisää raskaana oleville naisille eikä imettäville vauvoille. Useimpia elintarvikkeita ei ole täydennetty D-vitamiinilla, lukuun ottamatta muutamia tuotteita, kuten äidinmaidonkorvikkeita. Oletimme, että jos normaaleilla vastasyntyneillä esiintyvä kraniotabia todella heijastaa D-vitamiinin puutosta kohdussa, syntymäkuukauden pitäisi vaikuttaa esiintyvyyteen, kuten muissakin D-vitamiinin puutteen aiheuttamissa oireissa. Lisäksi analysoitiin erilaisten muiden äidin ja sikiön olosuhteiden vaikutuksia. Vastasyntyneitä, joilla oli kraniotabia, seurattiin sitten 1 kuukauden kuluttua, jotta voitiin tutkia heidän synnytyksen jälkeistä D-vitamiini- ja kalsiummetaboliatilaansa, ja painotettiin erityisesti suhdetta ruokintatapaan: rintaruokintaan tai äidinmaidonkorvikkeeseen/sekaruokintaan.

Koehenkilöt ja menetelmät

Tutkimushenkilöt

Tietoon perustuvan suostumuksen saatuaan 1120 peräkkäistä normaalia japanilaiselta vastasyntynyttä vastasyntynyttä, jotka olivat syntyneet Adachi-sairaalassa toukokuusta 2006 huhtikuuhun 2007, osallistuivat tutkimukseen. Sairaala sijaitsee Kiotossa (35,018° pohjoista leveyttä, asukasluku ∼1 470 000) Manner-Japanissa, jossa on 4446,9 tuntia päivänvaloa vuodessa. Sairaala on kaupungin suurin synnytyslaitos, joka hoitaa pääasiassa keskiluokkaisten japanilaisten naisten synnytyksiä. Tutkimuksesta suljettiin pois ennenaikaiset vastasyntyneet, joiden syntymäpaino oli alle 2000 g, tai ne, jotka tarvitsivat lääketieteellistä apua, kuten iv-nesteen antoa tai ylimääräisten lääkkeiden käyttöä homeostaasin ylläpitämiseksi. Tutkimusprotokolla hyväksyttiin Adachi-sairaalan institutionaalisessa arviointilautakunnassa.

Menetelmät

Yksittäinen, asiantunteva lastenlääkäri (J.Y.) tarkisti vastasyntyneiden kraniotabeteksen esiintymisen 5-7 d:n iässä osana rutiininomaisia kotiuttamistutkimuksia. Craniotabes arvioitiin positiiviseksi, kun kallon luut taipuivat palautuvasti, kun tutkija painoi niitä sormilla (”pingispallokallo”). Kraniotabesin esiintyvyys korreloitiin sitten syntymäkuukauden kanssa kausivaihtelun tutkimiseksi. Lisäksi analysoitiin muiden tekijöiden, kuten äidin iän synnytyshetkellä, raskauksien lukumäärän, syntymäpainon ja raskausviikkojen vaikutusta. Vastasyntyneitä, joilla oli kraniotabia, seurattiin 1 kuukauden iässä, jolloin sama lastenlääkäri (J.Y.) suoritti lääkärintarkastuksen ja verikemian, mukaan lukien seerumin kalsiumin, fosforin, alkalisen fosfataasin (ALP), ehjän PTH:n ja 25-OHD:n tutkimukset, virtsan pistokoeanalyysit kalsiumin, fosforin ja kreatiniinin osalta sekä röntgenkuvaus kädestä riisitautien merkkien varalta. Seerumin 25-OHD-pitoisuus mitattiin RIA-määrityksellä (25-hydroksivitamiini D 215I-RIA kit; DiaSorin Inc., Stillwater, MN), ja seerumin ehjä PTH mitattiin immunokemiluminometrisellä määrityksellä (ECLusys PTH; Roche Diagnostics Corp., Basel, Sveitsi). Kaikki laboratorio- ja radiologiset tiedot saatiin Kioton yliopistollisesta sairaalasta. Kyynärluun distaalisen pään kupruilua pidettiin varhaisimpana riisitaudin merkkinä. Kaksi tutkijaa (J.Y. ja T.Y.) arvioi röntgenkuvat sokkona, ja niitä pidettiin positiivisina vain, jos molemmat päätyivät samaan tulokseen. Tämän jälkeen tulokset analysoitiin erikseen ruokintatavan eli rintaruokinnan tai äidinmaidonkorvikkeen/sekaruokinnan mukaan. Kun keskimääräinen äidinmaidonkorvikkeen saanti oli yli 40 ml/d, se luokiteltiin sekaruokinnaksi. Koska verinäytteiden ottaminen normaaleilta imeväisikäisiltä on eettisesti vaikeaa tätä hanketta varten, normaaleina kontrolleina käytettiin seerumin kalsium-, fosfori- ja ALP-arvoja, jotka saatiin 174:ltä 25-45 päivän ikäiseltä normaalilta imeväisikäiseltä. Lyhyesti sanottuna tiedot poimittiin Kioton yliopistollisessa sairaalassa 1. syyskuuta 2005 ja 31. elokuuta 2007 välisenä aikana saaduista verikemian kokonaisrekistereistä. Reagenssit ja analysaattori olivat samat kuin tässä tutkimuksessa käytetyt. Normaalien imeväisten sisäänottokriteerit olivat samat kuin tässä tutkimuksessa. Lisäksi imeväiset suljettiin pois, jos heillä tiedettiin olevan sellaisia sairauksia, kuten merkittäviä synnynnäisiä poikkeavuuksia, epänormaalia kalsiummetaboliaa, akuutteja sairauksia, epänormaaleja maksan toimintakokeita tai hypoalbuminemiaa, jotka saattaisivat vaikuttaa seerumin kalsium-, fosfori- tai ALP-arvoihin.

Keskiarvojen vertailua koskevat tilastolliset analyysit tehtiin parittelemattomalla t-testillä, ja frekvenssitaulukot analysoitiin χ2-testillä trendin havaitsemiseksi, ja P-arvoja, jotka olivat pienempiä kuin 0,05, pidettiin merkitsevinä.

Tulokset

Taulukossa 1 esitetään tutkimukseen osallistuneiden vastasyntyneiden profiilit. 5 – 7 d:n iässä 246 vastasyntyneellä (22,0 %) todettiin kraniotabesia, joka todettiin tyypillisesti sagittaalisen ompeleen ympärillä olevissa parietaaliluissa. Kuvassa 1 esitetään kraniotabien esiintyvyys syntymäkuukauden mukaan lajiteltuna. Ilmaantuvuus oli suurin huhti-toukokuussa syntyneillä vastasyntyneillä ja pienin marraskuussa syntyneillä. Muutoin kraniotabien ilmaantuvuus ei ollut merkitsevästi yhteydessä äidin ikään, raskauksien lukumäärään, syntymäpainoon tai raskausviikkoihin, vaikkakin varhaisemman gestationaalisen iän ja pienemmän syntymäpainon omaavilla vastasyntyneillä ilmaantuvuus oli yleensä suurempi (taulukko 2).

TAULUKKO 1.

Tutkimukseen osallistuneiden vastasyntyneiden profiilit

. Mies . Naiset .
Ei . 547 573
Syntymäpainon keskiarvo (vaihteluväli) 3115 g (2078-4384) 3018 g (2238-4316)
Gestation wk 35 wk 6 d – 42 wk 2 d 36 wk 4 d – 42 wk 0 d
. Mies . Nainen .
Ei . 547 573
Syntymäpainon keskiarvo (vaihteluväli) 3115 g (2078-4384) 3018 g (2238-4316)
Gestation wk 35 wk 6 d – 42 wk 2 d 36 wk 4 d – 42 wk 0 d
TAULUKKO 1. Taulukko 1. Raskausviikko.

Tutkimukseen osallistuneiden vastasyntyneiden profiilit

. Mies . Naiset .
Ei . 547 573
Syntymäpainon keskiarvo (vaihteluväli) 3115 g (2078-4384) 3018 g (2238-4316)
Gestation wk 35 wk 6 d – 42 wk 2 d 36 wk 4 d – 42 wk 0 d
. Mies . Nainen .
Ei . 547 573
Syntymäpainon keskiarvo (vaihteluväli) 3115 g (2078-4384) 3018 g (2238-4316)
Gestation wk 35 wk 6 d – 42 wk 2 d 36 wk 4 d – 42 wk 0 d
TAULUKKO 2. Taulukko 2. Raskausviikot.

Vastasyntyneiden kraniotabien ilmaantuvuuden ja eri perinataalisten tekijöiden välinen korrelaatio

.

Gestationaalinen wk 35 36 37 38 39 40 41 42
Synnytys yhteensä 1 18 71 213 321 349 142 5
Ei kraniotabletteja 1 7 10 42 87 74 24 1
% craniotabes 100 38.9 14.1 19.7 27.1 21.2 16.9 20.0
P = 0.1997 (ns)
Synnytyspaino (g) 2000-2499 2500-2999 3000-3499 3500-3999 4000-4499
Toimitus yhteensä 61 457 470 123 9
Ei kraniotabletteja. 17 98 109 20 2
% craniotabes 27.9 21.4 23.2 16.3 22.2
P = 0.2776 (ns)
Ei. 1 2 3 4≦
Toimitus yhteensä 593 419 98 10
Ei kraniotabeita 140 89 14 3
% craniotabes 23.6 21.2 14.2 30.0
P = 0.1000 (ns)
Äidin ikä <30 30-34 35-39 40≦
Synnytys yhteensä 265 535 277 43
Ei kraniotabeita 61 126 53 6
% craniotabes 21.7 23.6 19.1 14.0
P = 0.1110 (ns)
Gestationaalinen wk 35 36 37 38 39 40 41 42
Synnytys yht. 1 18 71 213 321 349 142 5
Ei kraniotabeita 1 7 10 42 87 74 24 1
% craniotabes 100 38.9 14.1 19.7 27.1 21.2 16.9 20.0
P = 0.1997 (ns)
Synnytyspaino (g) 2000-2499 2500-2999 3000-3499 3500-3999 4000-4499
Toimitus yhteensä 61 457 470 123 9
Ei kraniotabletteja. 17 98 109 20 2
% craniotabes 27.9 21.4 23.2 16.3 22.2
P = 0.2776 (ns)
Ei. toimituksista 1 2 3 4≦
Toimitus yhteensä 593 419 98 10
Ei kraniotabeita 140 89 14 3
% craniotabes 23.6 21.2 14.2 30.0
P = 0.1000 (ns)
Äidin ikä <30 30-34 35-39 40≦
Kokonaistoimitus 265 535 277 43
Ei kraniotabeita 61 126 53 6
% craniotabes 21.7 23.6 19.1 14.0
P = 0. syntymäpainon, synnytysten lukumäärän ja äidin iän kanssa synnytyksessä. Trendin χ 2 -testillä saadut P-arvot on esitetty. ns, Ei merkitsevä.

TAULUKKO 2.

Korrelaatio vastasyntyneiden kraniotabien ilmaantuvuuden ja eri perinataalisten tekijöiden välillä

.

Gestationaalinen wk 35 36 37 38 39 40 41 42
Synnytys yhteensä 1 18 71 213 321 349 142 5
Ei kraniotabletteja 1 7 10 42 87 74 24 1
% craniotabes 100 38.9 14.1 19.7 27.1 21.2 16.9 20.0
P = 0.1997 (ns)
Synnytyspaino (g) 2000-2499 2500-2999 3000-3499 3500-3999 4000-4499
Toimitus yhteensä 61 457 470 123 9
Ei kraniotabletteja. 17 98 109 20 2
% craniotabes 27.9 21.4 23.2 16.3 22.2
P = 0.2776 (ns)
Ei. 1 2 3 4≦
Toimitus yhteensä 593 419 98 10
Ei kraniotabeita 140 89 14 3
% craniotabes 23.6 21.2 14.2 30.0
P = 0.1000 (ns)
Äidin ikä <30 30-34 35-39 40≦
Kokonaistoimitus 265 535 277 43
Ei kraniotabeita 61 126 53 6
% craniotabes 21.7 23.6 19.1 14.0
P = 0.1110 (ns)
Gestationaalinen wk 35 36 37 38 39 40 41 42
Synnytys yht. 1 18 71 213 321 349 142 5
Ei kraniotabeita 1 7 10 42 87 74 24 1
% craniotabes 100 38.9 14.1 19.7 27.1 21.2 16.9 20.0
P = 0.1997 (ns)
Synnytyspaino (g) 2000-2499 2500-2999 3000-3499 3500-3999 4000-4499
Toimitus yhteensä 61 457 470 123 9
Ei kraniotabletteja. 17 98 109 20 2
% craniotabes 27.9 21.4 23.2 16.3 22.2
P = 0.2776 (ns)
Ei. 1 2 3 4≦
Toimitus yhteensä 593 419 98 10
Ei kraniotabeita 140 89 14 3
% craniotabes 23.6 21.2 14.2 30.0
P = 0.1000 (ns)
Äidin ikä <30 30-34 35-39 40≦
Synnytys yhteensä 265 535 277 43
Ei kraniotabeita 61 126 53 6
% craniotabes 21.7 23.6 19.1 14.0
P = 0. syntymäpainon, synnytysten lukumäärän ja äidin iän kanssa synnytyksessä. Trendin χ 2 -testillä saadut P-arvot on esitetty. ns, Ei merkitsevä.

Kuvio 1.

Neonataalisten kraniotabesien ilmaantuvuus ja päiväkuukausien määrä Kiotossa syntymäkuukausien mukaan lajiteltuna. Avoimet pylväät osoittavat kraniotabien ilmaantuvuuden ja täytetyt pylväät osoittavat päivänvalon tunnit kussakin kuukaudessa. Synnytysten todelliset lukumäärät (alempi rivi) ja niiden vastasyntyneiden lukumäärät, joilla on kraniotabia (ylempi rivi), on esitetty alareunassa. Huhti, huhtikuu; elo, elokuu; joulu, joulukuu; helmi, helmikuu; tammi, tammikuu; heinä, heinäkuu; kesäkuu, kesäkuu; maaliskuu, maaliskuu; marraskuu, marraskuu; loka, lokakuu; syyskuu, syyskuu.

Kuvio 1.

Vastasyntyneiden kraniotabesin esiintyvyys ja päivänvalon tunnit Kiotrossa syntymäkuukausien mukaan järjestettynä. Avoimet pylväät osoittavat kraniotabien ilmaantuvuuden ja täytetyt pylväät osoittavat päivänvalon tunnit kussakin kuukaudessa. Synnytysten todelliset lukumäärät (alempi rivi) ja niiden vastasyntyneiden lukumäärät, joilla on kraniotabia (ylempi rivi), on esitetty alareunassa. Huhti, huhtikuu; elo, elokuu; joulu, joulukuu; helmi, helmikuu; tammi, tammikuu; heinä, heinäkuu; kesäkuu, kesäkuu; maaliskuu, maaliskuu; marraskuu, marraskuu; lokakuu, lokakuu; syyskuu, syyskuu.

246:sta vastasyntyneestä, joilla oli kraniotabia, 233:lle tehtiin tarkastus yhden kuukauden kuluttua. Kraniotabes säilyi 63:lla (27,0 %) vastasyntyneistä. Käsien röntgenkuvauksessa todettiin riisitautien varhaisimmat merkit 68:lla (29,2 %). Niistä 63 vauvasta, joilla oli kraniotabia, 24:llä oli myös radiologisia merkkejä riisitaudista. Seerumin ALP:n keskiarvo oli merkitsevästi korkeampi kraniotabes-ryhmässä verrattuna normaaleihin kontrolleihin, kun taas seerumin kalsium- ja fosforipitoisuuksissa ei ollut merkitseviä eroja näiden ryhmien välillä (taulukko 3). Vaikka normaaleista kontrolleista ei ollut tietoja seerumin ehjän PTH:n pitoisuudesta kuukauden kohdalla, 16:lla (6,9 %) kraniotabes-ryhmään kuuluvalla todettiin ehjän PTH:n pitoisuus, joka ylitti tavanomaisen normaalin ylärajan, joka on 60 pg/ml (60 ng/litra). Lisäksi 87 (37,3 %) kraniotabes-ryhmässä seerumin 25-OHD-pitoisuus oli alle 10 ng/ml (25 nmol/litra). Nämä tulokset viittaavat siihen, että kohdussa tapahtuneen D-vitamiinin puutteen aiheuttamat aineenvaihduntahäiriöt jatkuivat vielä 1 kuukauden iässä monilla lapsilla, joilla todettiin kraniotabes syntymän yhteydessä.

TAULUKKO 3.

Normaalien kontrollihenkilöiden ja sellaisten imeväisten, joilla oli kraniotabia, seerumin kalsiumin, fosforin ja ALP:n keskiarvot 1 kk:n iässä

. Normaalit kontrollit . Kraniotabien kokonaismäärä . P-arvo .
Serumkalsium (mg/dl) 9.97 (0.39) 9.90 (0.36) 0.0887 (ns)
Serumfosfori (mg/dl) 6.74 (0.61) 6.74 (0.39) 0.9748 (ns)
Serumin ALP (IU/l) 925.9 (197.64) 1062.5 (253.9) <0.0001
. Normaalit kontrollit . Kraniotabletit yhteensä . P-arvo .
Serumin kalsium (mg/dl) 9,97 (0,39) 9,90 (0,36) 0,0887 (ns)
Serumin fosfori (mg/dl) 6.74 (0.61) 6.74 (0.39) 0.9748 (ns)
Serumin ALP (IU/l) 925.9 (197.64) 1062.5 (253.9) <0.0001

Suluissa olevat luvut osoittavat sd:n. ns, ei merkitsevä.

TAULUKKO 3.

Normaalien kontrollihenkilöiden ja kraniotabeteksen saaneiden imeväisten seerumin kalsiumin, fosforin ja ALP:n keskiarvot 1 kk:n iässä

. Normaalit kontrollit . Kraniotabien kokonaismäärä . P-arvo .
Serumin kalsium (mg/dl) 9,97 (0,39) 9,90 (0,36) 0,0887 (ns)
Serumin fosfori (mg/dl) 6.74 (0.61) 6.74 (0.39) 0.9748 (ns)
Serumin ALP (IU/l) 925.9 (197.64) 1062.5 (253.9) <0.0001
. Normaali valvonta . Kraniotabletit yhteensä . P-arvo .
Serumin kalsium (mg/dl) 9,97 (0,39) 9,90 (0,36) 0,0887 (ns)
Serumin fosfori (mg/dl) 6.74 (0.61) 6.74 (0.39) 0.9748 (ns)
Serumin ALP (IU/l) 925.9 (197.64) 1062.5 (253.9) <0.0001

Suluissa olevat luvut osoittavat sd:n. ns, Ei merkitsevä.

Kun tulokset analysoitiin erikseen ruokintatavan mukaan, erot seerumin 25-OHD:n ja ehjän PTH:n pitoisuuksissa olivat huomattavat (kuva 2). Rintaruokituista lapsista 56,9 %:lla seerumin 25-OHD oli alle 10 ng/ml (25 nmol/litra), ja 17,0 %:lla seerumin 25-OHD oli erittäin alhainen, alle 5 ng/ml (12,5 nmol/litra). Seerumin ehjä PTH oli koholla yli 60 pg/ml (60 ng/litra) 15:llä (9,8 %) imetetyistä lapsista. Sitä vastoin yhdelläkään äidinmaidonkorvikkeella tai sekaruokinnalla ruokituista lapsista 25-OHD oli alle 10 ng/ml (25 nmol/litra), vaikkakin tässäkin ryhmässä vain muutamilla lapsilla seerumin 25-OHD:n optimaaliseksi arvoksi ehdotettiin 30 ng/ml (75 nmol/litra) (14, 15). Yli 60 pg/ml (60 ng/litra) kohonnutta ehjää PTH:ta havaittiin vain yhdellä (1,25 %) tämän ryhmän lapsista. Kun näitä kahta ryhmää verrattiin keskenään, seerumin ALP oli merkitsevästi korkeampi rintaruokituilla imeväisillä (P = 0,0004), kun taas seerumin fosfaatti ja virtsan kalsium-kreatiniinisuhde olivat merkitsevästi korkeammat äidinmaidonkorvikkeella tai sekaruokinnalla ruokittavassa ryhmässä (P = 0,0026 ja 0,0043) (taulukko 4). Seerumin kalsiumpitoisuuksissa ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa näiden kahden ryhmän välillä (P = 0,74) eikä niiden imeväisten prosentuaalisessa osuudessa, joilla oli jäljellä kraniotabeita tai röntgenkuvamuutoksia.

TAULUKKO 4.

Seerumin kalsiumin, fosforin, ALP:n ja virtsan kalsium-kreatiniinisuhteen keskiarvot äidinmaidonkorvikkeella ja äidinmaidonkorvikkeella/sekaruokinnalla ruokituilla imeväisillä, joilla oli syntyessään kraniotabes

. Rintaruokinta . Rehuruokinta/sekaruokinta . P-arvo .
Serumkalsium (mg/dl) 9,90 (0,37) 9,89 (0,34) 0.74 (ns)
Serumin fosfori (mg/dl) 6.68 (0.39) 6.85 (0.38) 0.0026
Serumin ALP (IU/litra) 1104.5 (263.1) 982.3 (214.8) 0.0004
Virtsan kalsium/kreatiniini 0.484 (0.36) 0.633 (0.38) 0.0043
. Rintaruokinta . Rehuruokinta/sekaruokinta . P-arvo .
Serumkalsium (mg/dl) 9.90 (0.37) 9.89 (0.34) 0.74 (ns)
Serumfosfori (mg/dl) 6.68 (0.39) 6.85 (0.38) 0.0026
Serumin ALP (IU/litra) 1104.5 (263.1) 982.3 (214.8) 0.0004
Virtsan kalsium/kreatiniini 0.484 (0.36) 0.633 (0.38) 0.0043

Suluissa olevat luvut osoittavat sd:n. ns, Ei merkitsevä.

TAULUKKO 4.

Seuran kalsiumin, fosforin, ALP:n ja virtsan kalsium-kreatiniinisuhteen keskiarvot äidinmaidonkorvikkeella ja äidinmaidonkorvikkeella/sekaruokinnalla ruokituilla vauvoilla, joilla oli syntyessään kraniotabes

. Rintaruokinta . Rehuruokinta/sekaruokinta . P-arvo .
Serumkalsium (mg/dl) 9,90 (0,37) 9,89 (0,34) 0.74 (ns)
Serumin fosfori (mg/dl) 6.68 (0.39) 6.85 (0.38) 0.0026
Serumin ALP (IU/litra) 1104.5 (263.1) 982.3 (214.8) 0.0004
Virtsan kalsium/kreatiniini 0.484 (0.36) 0.633 (0.38) 0.0043
. Rintaruokinta . Rehuruokinta/sekaruokinta . P-arvo .
Serumin kalsium (mg/dl) 9,90 (0,37) 9,89 (0,34) 0,74 (ns)
Serumin fosfori (mg/dl) 6.68 (0.39) 6.85 (0.38) 0.0026
Serumin ALP (IU/l) 1104.5 (263.1) 982.3 (214.8) 0.0004
Urinary calcium/creatinine 0.484 (0.36) 0.633 (0.38) 0.0043

Suluissa olevat luvut kuvaavat sd. ns, Ei merkitsevä.

Kuvio 2.

Serumin 25-OHD:n ja ehjän PTH:n jakautuminen 1 kk:n kohdalla. A, kraniotabeteksen saaneiden imeväisten 25-OHD syntymähetkellä. Ylempi paneeli, Rintaruokittujen imeväisten tulokset. Alempi paneeli, äidinmaidonkorvikkeella tai sekaruokinnalla ruokitut imeväiset, joilla on kraniotabia. B, Seerumin ehjä PTH 1 kuukauden kuluttua. Ylempi paneeli, rintaruokitut imeväiset, joilla on kraniotabia. Alempi paneeli, äidinmaidonkorvikkeella/sekaruokinnalla ruokitut imeväiset, joilla on kraniotabes.

Kuvio 2.

Seerumin 25-OHD:n ja ehjän PTH:n jakautuminen 1 kuukauden kohdalla. A, kraniotabeteksen saaneiden imeväisten 25-OHD syntymähetkellä. Ylempi paneeli, Rintaruokittujen imeväisten tulokset. Alempi paneeli, äidinmaidonkorvikkeella tai sekaruokinnalla ruokitut imeväiset, joilla on kraniotabia. B, Seerumin ehjä PTH 1 kuukauden kuluttua. Ylempi paneeli, rintaruokitut imeväiset, joilla on kraniotabia. Alempi paneeli, äidinmaidonkorvikkeella/sekaruokinnalla ruokitut imeväiset, joilla on kraniotabes.

Kaikki imeväiset, joiden seerumin 25-OHD-arvo oli alle 10 ng/ml (25 nmol/litra), hoidettiin tämän jälkeen 0,25 μg/d suun kautta otettavalla alfakalsidolilla. Kaikilla heistä kraniotabesia ei voitu havaita 3-4 wk:n kuluttua.

Keskustelu

Kraniotabesia muuten normaaleilla vastasyntyneillä on pitkään pidetty fysiologisena tilana 1980-luvulla tehtyjen pienimuotoisten tutkimusten perusteella (1-3); ilmaantuvuuden selvä kausivaihtelu viittaa kuitenkin vahvasti siihen, että tila liittyy D-vitamiinin puutteeseen kohdussa, ja kausivaihtelu heijastelee mitä todennäköisimmin raskaana olevien naisten auringolle altistumisajankohtaa, koska UVB-intensiteetin raportoitiin Kiotrossa vaihtelevan samansuuntaisesti päivänvalon tuntien kanssa (16). Verrattaessa kuukausittaisia päivänvalon tunteja kraniotabesin esiintyvyyteen vaikuttivat päivänvalon tunnit noin 4 kuukautta ennen synnytystä. Kuukauden kohdalla vastasyntyneillä, joilla oli kraniotabia, seerumin ALP-arvo oli tilastollisesti merkitsevästi kohonnut normaaliin kontrolliryhmään verrattuna, ja joillakin lapsilla oli radiologisia merkkejä lievästä riisitaudista, mikä tukee entisestään käsitystä siitä, että normaaleilla vastasyntyneillä esiintyvät kraniotabiat kuvastavat lieväasteista riisitaudin muotoa kohdussa. Valitettavasti eettisistä syistä normaalien kontrollien tietoja ei ole tämän tutkimuksen ei-kraniotabien ryhmästä. Vaikka ”normaalit” kontrolliryhmät valittiin huolellisesti saman kliinisen laboratorion kaikista rekistereistä ja vaikka näytteenottokaudet jakautuivat tasaisesti koko vuodelle, tähän kontrolliryhmään saattaa itse asiassa kuulua vauvoja, joilla oli syntyessään havaitsematta jäänyt kraniotabia. Näin ollen ALP-erot olisivat voineet olla vieläkin suuremmat, jos ne imeväiset, joilla ei ole kraniotabiaa, olisi valittu tarkasti. Vaikka meillä ei ole todellisia tietoja äitien kalsiumin saannista raskauden aikana, nuorten japanilaisten naisten kalsiumin kokonaissaannin on raportoitu olevan suhteellisen vähäistä kevätkesällä (17). Näin ollen havaitut tiedot eivät näytä tukevan ajatusta siitä, että äidin kalsiumin saanti raskauden aikana voisi olla vastuussa vastasyntyneiden kraniotabesista. Samoin, vaikka meillä ei ole tietoja sitoutumisajankohdan eroista, on epätodennäköistä, että näillä mekaanisilla tekijöillä olisi tällaista kausivaihtelua.

Vaikka tärkeintä on, että D-vitamiinin puute saattaa jatkua erityisesti rintaruokituilla lapsilla ilman D-vitamiinilisää. Yli puolella rintaruokituista pikkulapsista, joilla oli kraniotabes, seerumin 25-OHD-pitoisuus oli alle 10 ng/ml (25 nmol/litra) yhden kuukauden kohdalla. Joillakin näistä lapsista todettiin selvä sekundaarinen hyperparatyreoosi. Seerumin ALP-pitoisuudet olivat kraniotabesia sairastavilla imeväisillä koholla verrattuna normaaleihin kontrolleihin, ja keskimäärin rintaruokituilla imeväisillä oli tilastollisesti merkitsevä nousu ALP:n ja ehjän PTH:n pitoisuuksissa verrattuna äidinmaidonkorvikkeella tai sekaruokinnalla ruokittuihin imeväisiin. Syytä siihen, miksi emme pystyneet havaitsemaan eroa niiden imeväisten prosentuaalisessa osuudessa, joilla oli jäljellä oleva kraniotabes, näiden ryhmien välillä, ei tällä hetkellä tiedetä. Yksi mahdollinen selitys on, että näiden ryhmien välinen ero D-vitamiinitilanteessa ei ollut riittävän suuri, jotta ero paranemisajassa olisi voitu havaita. Vaikka käytimme seerumin D-vitamiinin raja-arvona tavanomaista 10 ng/ml:n raja-arvoa, on raportteja, joiden mukaan D-vitamiinin täysi vaikutus edellyttää yli 30 ng/ml:n (75 nmol/litra) pitoisuutta seerumissa (14, 15). Tällöin suurin osa äidinmaidonkorvike-/sekaruokintaryhmien imeväisikäisistä on edelleen D-vitamiinin puutteessa.

D-vitamiinin puutosta on pitkään pidetty menneisyyden sairautena, mutta viime aikoina useat tutkimukset ovat kuitenkin raportoineet D-vitamiinin puutteen uusiutumisesta jopa kehittyneissä maissa (18, 19). Raskaana olevien naisten on raportoitu olevan vaarassa sairastua D-vitamiinin puutteeseen (4-8), samoin kuin vastasyntyneiden, erityisesti silloin, kun heitä imetetään yksinomaan rintaruokinnalla (8, 20).

D-vitamiinin puutos ilmenee klassisesti luuston ilmenemismuotoina, kuten riisitautina lapsuudessa tai osteomalasiaa aikuisilla. Lisäksi D-vitamiinin puutteen luuston ulkopuolisia ilmenemismuotoja, kuten lihashypotoniaa, immunomodulaation häiriöitä, jotka johtavat immunologisten sairauksien, kuten multippeliskleroosin ja tyypin 1 diabeteksen, lisääntyneeseen esiintyvyyteen, tai jopa tietyntyyppisiä pahanlaatuisia kasvaimia, kuten paksusuolen ja peräsuolen syöpää, on raportoitu yhä useammin aikuisilla, joilla on D-vitamiinin puutos (21-24). Ohimenevän D-vitamiinin puutteen imeväisiässä on myös raportoitu johtavan moniin synnytyksen jälkeisiin sairauksiin. Hyppönen ja muut (9) vertasivat taannehtivasti lapsuusiän tyypin 1 diabeteksen ilmaantuvuutta lapsilla, jotka saivat tai eivät saaneet D-vitamiinilisää imeväisiässä, ja raportoivat, että ilmaantuvuus on kohonnut, jopa kolminkertaiseksi, lapsilla, jotka eivät saaneet D-vitamiinilisää. Javaid ym. (10) raportoivat myös, että luumassa 9 vuoden iässä on merkittävästi pienempi lapsilla, joiden äideillä oli raskauden aikana alhaisempi seerumin 25-OHD-arvo. D-vitamiinipuutteisten imeväisten oletetaan myös olevan vaarassa sairastua erilaisiin mikrobiperäisiin infektioihin (12). Tältä osin Liu ym. (25) raportoivat hiljattain, että Tollin kaltaiset reseptorit laukaisevat D-vitamiinivälitteisen ihmisen antimikrobisen vasteen ja että afroamerikkalaisten henkilöiden seerumit sisälsivät matalaa 25-OHD:ta, jolla oli tehotonta katelisidiinivälitteistä antimikrobista toimintaa. Nämä tulokset tukevat entisestään D-vitamiinin merkitystä solunsisäisiä bakteereja, kuten Mycobacterium tuberculosis -bakteeria, vastaan suunnatuissa synnynnäisissä vasteissa. Tarvitaan laajamittaisia, prospektiivisia epidemiologisia tutkimuksia, jotta voidaan selvittää varhaisvaiheen D-vitamiinin puutteen vaikutuksia muuten normaalien vastasyntyneiden myöhempään terveydentilaan. Kunnes perinataalisen D-vitamiinin puutteen kokonaiskuva on selvitetty, ehdotamme varmuuden vuoksi, että rintaruokittaville pikkulapsille, joilla on kraniotabes, annetaan D-vitamiinia tai mieluummin kaikille raskaana oleville naisille D-vitamiinia.

Kiitokset

Kiitämme imeväisiä ja heidän huoltajiaan tutkimukseen osallistumisesta.

Tätä työtä on osittain tuettu apurahalla, joka on myönnetty Novo-Nordisk Japan Growth Award 2006 -apurahana (T.Y.:lle).

Paljastuskirja: Kirjoittajilla ei ole mitään julkistettavaa.

Lyhenteet

  • ALP,

    alkalifosfataasi;

  • 25-OHD,

    25-OH D-vitamiini.

1

Fox
GN

,

Maier
K
MK
1984
Neonataalinen kraniolaskenta.
Am Fam Physician
30

:

149

–

151

2

Otto
FM

,

Hesse
V
1990

.

Kinderarztl Prax
58

:

179

–

183
(saksa)

3

Kokkonen
J

,

Koivisto
M

,

Lautala
P

,

Kirknen
P
1983
Serumin kalsium- ja 25-OH-D3-arvot äideillä, joiden vastasyntyneillä on kraniotabia.
J Perinat Med
11

:

127

–

131

4

Hollis
BW

,

Wagner
CL
2006
Kuormitusta aiheuttavien aineiden ja proteiinien puuttuminen raskauden aikana: An ongoing epidemic

.

Am J Clin Nutr
84

:

273

5

Bodnar
LM

,

Simhan
HN

,

Powers
RW

,

Frank
MP

,

Cooperstein
E

,

Roberts
JM
2007
D-vitamiinin puutteen suuri esiintyvyys Pohjois-Yhdysvalloissa asuvilla mustilla ja valkoisilla raskaana olevilla naisilla ja heidän vastasyntyneillään.
J Nutr
137

:

447

–

452

6

van der Meer
IM

,

Karamali
NS

,

Boeke
AJP

,

Lips
P

,

Middelkoop
BJC

,

Verhoeven
I

,

Wuister
JD
2006
Korkea D-vitamiinin puutteen esiintyvyys raskaana olevilla ei-länsimaalaisissa maissa elävillä naisilla Alankomaissa Haagissa.
Am J Clin Nutr
84

:

350

–

353

7

Judkins
A

,

Eagleton
C
2006
Vitamiini D:n puute raskaana olevilla uusiseelantilaisilla naisilla

.

N Z Med J
119

:

U2144

8

Lee
JM
2007
Vitamiini D:n puutos terveessä ryhmässä äitejä ja vastasyntyneitä.
Clin Pediatr (Phila)
46

:

42

–

44

9

Hyppönen
E

,

Läärä
E

,

Reunanen
A

,

Järvelin
M-R

,

Virtanen
SM
2001
D-vitamiinin saanti ja tyypin 1 diabeteksen riski: a birth-cohort study.
Lancet
358

:

1500

–

1503

10

Javaid
MK

,

Crozier
SR

,

Harvey
NC

,

Gale
CR

,

Dennison
EM

,

Boucher
BJ

,

Arden
NK

,

Godfrey
KM

,

Cooper
C
2006
Äidin D-vitamiinitilanne raskausaikana ja lapsuusiän luunpainon määrä 9 vuoden iässä: Pitkittäistutkimus.
Lancet
367

:

36

–

43

11

Camargo Jr
CA

,

Rifas-Shiman
SL

,

Litonjua
AA

,

Rich-Edwards
JW

,

Weiss
ST

,

Gold
DR

,

Kleinman
K

,

Gillman
MW
2006
Prospektiivinen tutkimus äidin raskaudenaikaisesta D-vitamiinin saannista ja 2-vuotiaiden lasten hengityksen vinkumisen aiheuttaman sairauden riskistä.
J Allergy Clin Immunol
117

:

721

–

722

12

Najada
AS

,

Habashneh
MS

,

Khader
M
2004
Ravitsemuksellisen riisitaudin esiintyvyys sairaalahoitoon joutuneilla imeväisillä ja sen yhteys hengityselinsairauksiin.
J Trop Pediatr
50

:

364

–

368

13

Altschuler
EL
2001
Low maternal vitamini D vitamin and schizophrenia in offspring

.

Lancet
358

:

1464

14

Huulet
P
2006
D-vitamiinin fysiologia.
Prog Biophys Mol Biol
92

:

4

–

8

15

Vieth
R
2006
Mikä on optimaalinen D-vitamiinin tila terveyden kannalta?
Prog Biophys Mol Biol
92

:

26

–

32

16

Iida
T
2004
Seasonal variation in the UVB intensiteettien vaihtelu Kiotossa

.

Kyoton naisten yliopisto; 00-5014 (Ph.D. Väitöskirja)

17

Yamada
S

,

Takeshita
T

,

Hosoi
Y

,

Mutoh
K
1999
Seasonal variations and daily investigation in nutritional intake of women students.
Bulletin Kyushu Women’s Univ
36

:

9

–

19

18

Robinson
PD

,

Högler
W

,

Craig
ME

,

Verge
CF

,

Walker
JL

,

Piper
AC

,

Woodhead
HJ

,

Cowell
CT

,

Ambler
GR
2006
The re-emerging burden of rickets: A decade of experience from Sydney.
Arch Dis Child
91

:

564

–

568

19

Holick
MF
2006
D-vitamiinin puutteen ja riisitautien uusiutuminen.
J Clin Invest
116

:

2062

–

2072

20

Hoogenboezem
T

,

Degenhart
HJ

,

de Muinck Keizer-Schrama
SM

,

Bouillon
R

,

Grose
WF

,

Hackeng
WH

,

Visser

,

Visser

,

HK
HK

,

1989

,

Kerroksen D-aineenvaihdunta imetetyissä imeväisikäisissä lapsissa ja äideissä.
Pediatr Res
25

:

623

–

628

21

Holick
MF
2006
Vitamiini D: sen rooli syövän ennaltaehkäisyssä ja hoidossa.
Prog Biophys Mol Biol
92

:

49

–

59

22

Cantorna
MT
2006
Vitamiini D:n rooli immunologiassa: multippeliskleroosi ja tulehduksellinen suolistosairaus.
Prog Biophys Mol Biol
92

:

60

–

64

23

Grant
WB
2006
Tautiriskien epidemiologia D-vitamiinin puutteeseen liittyen.
Prog Biophys Mol Biol
92

:

65

–

79

24

Zittermann
A
2006
D-vitamiini ja sairauksien ennaltaehkäisy erityisesti sydän- ja verisuonitautien osalta.
Prog Biophys Mol Biol
92

:

39

–

48

25

Liu
PT

,

Stenger
S

,

Li
H

,

Wenzel
L

,

Tan
BH

,

Krutzik
SR

,

Ochoa
MT

,

Schauber
J

,

Wu
K

,

Meinken
C

,

Kamen
DL

,

Wagner
M

,

Bals
R

,

Steinmeyer
A

,

Zugel
U

,

Gallo
RL

,

Eisenberg
D

,

Hewison
M

,

Hollis
BW

,

Adam
JS

,

Bloom
BR

,

Modlin
RL
2006
Tollin kaltaisen reseptorin laukaisu D-vitamiinin välittämästä ihmisen mikrobilääkkeellisestä vasteesta.
Science
311

:

1770

–

1773

.

Jätä kommentti