Cryptogenic cirrhosis: Current knowledge and future directions

Kryptogeeninen kirroosi (CC) on kroonisen maksasairauden loppuvaihe, jossa sen taustalla oleva etiologia jää tuntemattomaksi laajojen kliinisten, serologisten ja patologisten arviointien jälkeen. CC vaikuttaa maailmanlaajuisesti maksasairauksiin liittyvään sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen, ja se on Yhdysvalloissa merkittävä ja kasvava indikaatio ortotooppiseen maksansiirtoon (OLT) elinten hankinta- ja elinsiirtoverkoston (Organ Procurement and Transplantation Network) tietojen mukaan (kuva 1).1 CC:n esiintyvyys kirroosipotilailla vaihteli aiemmissa tutkimuksissa 5-30 %:sta 30 %:iin, mutta se on vähentynyt arviolta 5 %:iin alan kehityksen ja virushepatiittitestauksen ja -seerologian sekä muiden biomarkkereiden kehittymisen myötä.1

Yritettäessä tunnistaa mahdollisia aiheuttavia tekijöitä varhaisissa tutkimuksissa keskityttiin kuvaamaan virus- ja ei-virusperäisten hepatiittien, mukaan lukien hepatiitti A-, B- ja C-hepatiitit, autoimmuunihepatiitit ja okkultinen alkoholin käyttö, tunnistamattomia esiintyvyyksiä, mutta ne muuttuivat vuosia myöhemmin, kun testauksen ja diagnostiikan tuotto parani ja tutkimuksissa selvitettiin muita aiheuttavia tekijöitä. Metaboliset syyt, mukaan lukien ei-alkoholista rasvamaksasairautta (NAFLD) ja ei-alkoholista steatohepatiittia (NASH), metabolista oireyhtymää, tyypin 2 diabetesta ja liikalihavuutta, alkoivat kiinnostaa, koska niitä havaittiin CC-potilailla yleisemmin verrattuna muihin hyvin kuvattuihin etiologioihin (esim, krooninen virushepatiitti, primaarinen sappikirroosi, autoimmuunihepatiitti ja alkoholimaksasairaus).2, 3

Ennen CC-diagnoosin asettamista on suoritettava laaja arviointi, johon kuuluu kroonisen virushepatiitin, autoimmuunitautien, alkoholin väärinkäytön, toksiinialtistuksen, verisuoni- ja sappitiesairauksien, synnynnäisten syiden ja NAFLD:n/NASH:n etenemisen tutkiminen. Monet kroonisen maksavaurion syyt voivat johtaa kirroosiin, ja on tärkeää määrittää erityinen syy, kun otetaan huomioon vaikutukset potilaiden hoitoon ja pitkän aikavälin tulokset, mukaan lukien maksansiirto (taulukko 1). Histologinen arviointi on tärkeää, koska erityinen kudosdiagnoosi voi paljastaa kliinisesti piilevän pitkälle edenneen taudin ja antaa arvion asteesta ja fibroosista, mikä antaa kliiniselle lääkärille tietoa vaiheistuksesta. NAFLD/NASH-tautia sairastavien potilaiden kohdalla metabolisten liitännäissairauksien, kuten tyypin 2 diabeteksen, dyslipidemian ja liikalihavuuden, aggressiivinen hoito on tärkeää, ja siitä voi olla apua, koska rasvamaksasairauteen ei ole kehitetty mitään erityistä todistettua hoitoa tai lääkettä (taulukko 2). Koska nykyisessä väestössä NASH:n riskitekijöiden, kuten lihavuuden ja metabolisen oireyhtymän, osuus on kasvanut, tätä perussyytä olisi epäiltävä silloin, kun arvioinnin perusteella lääkärit eivät löydä tunnistettavia syitä huolimatta siitä, että maksakirroosipotilaalla on metabolinen oireyhtymä.

On osoitettu, että NASH:ta ja CC:tä sairastavilla potilailla, joilla on matalat Model for End-Stage Liver Disease -pistemäärät, kliininen taudinkulku etenee hitaammin ja he ovat harvemmin OLT:n vastaanottajia verrattuna hepatiitti C -viruksen aiheuttamaa kirroosia sairastaviin potilaisiin (O’Leary, 2011).4 Yhden keskuksen tutkimuksessa, jonka tarkoituksena oli arvioida pitkäaikaistuloksia ja eloonjäämistä näillä elinsiirrosta vapailla potilailla, raportoitiin, että CC-potilaiden eloonjäämisluvut olivat samankaltaiset kuin alkoholikirroosia sairastavilla potilailla, ja kuolleisuuteen vaikuttivat lähinnä ikä diagnoosin tekohetkellä ja Childin luokka.4 Verrattuna C-hepatiittivirusta sairastaviin potilaisiin hepatosellulaarinen karsinooma todetaan CC-potilailla pidemmälle edenneessä vaiheessa, mikä rajoittaa hoitovaihtoehtoja ja lyhentää elossaoloaikaa. Tämä saattaa johtua CC-potilaiden seurantaohjelmien puutteesta.6 Tämän vuoksi CC-potilaiden lisääntynyt maksaan liittyvä sairastuvuus ja komplikaatiot ovat tärkeä kysymys näitä potilaita hoitaville ensihoidon lääkäreille. CC-potilaiden asianmukaisen hoidon varmistamiseksi on varmistettava asianmukainen seuranta, seulontatoimenpiteet, liitännäissairauksien hallinta ja varhainen siirto ennen OLT:tä.

Histopatologinen tutkimus OLT:n jälkeisestä eksplantaatiosta voi auttaa tunnistamaan piileviä etiologioita ja vaurioita, mutta lähes 50-60 prosentissa syy jää selvittämättä.7, 8 Muutamissa tutkimuksissa on tutkittu pitkäaikaisia kliinisiä ja siirteen tuloksia OLT:n jälkeen. Neljä näistä tutkimuksista on osoittanut, että uusiutuvien tautien esiintyvyys on alhainen, tulokset ovat suotuisat ja eloonjäämisluvut ovat vertailukelpoisia muiden vastaanottajien kanssa.8-11 Álamon ym. tutkimuksessa12 krooninen hyljintä ja postoperatiivinen kuolleisuus olivat kuitenkin korkeammat, ja eloonjäämisluvut 5, 10 ja 15 vuoden kuluttua olivat alhaisemmat kuin muissa OLT:n etiologioissa. Toisessa retrospektiivisessä tutkimuksessa todettiin, että CC:n ja NASH:n uusiutuminen oli suurempaa OLT:n jälkeisillä potilailla, ja se liittyi metaboliseen oireyhtymään, verenpainetautiin ja insuliinin käyttöön.13 Mahdollisuus NASH:n kehittymiseen OLT:n jälkeiseen allografttiin osalla CC:tä sairastavista elinsiirtopotilaista viittaa kuitenkin siihen, että tämä syy on saattanut olla taustalla oleva maksasairaus, joka nyt ilmenee uusiutumisena, vaikkakin myös de-novo-NASH:n syntyyn on kiinnitettävä huomiota. Tutkimukset ovat osoittaneet, että NASH:n histologisia muutoksia ei välttämättä enää tunnisteta maksabiopsian tai eksplantaation arvioinnin yhteydessä; näin ollen merkittävällä osalla CC-potilaista voi olla loppuun palanut maksasairaus (”burnt-out NASH”) sen jälkeen, kun kirroosi on jo todettu.9, 13

Uutta työtä tehdään parhaillaan geneettisten tekijöiden sekä trombogeneettisten ja fibrogeneettisten mekanismien merkityksestä kirroosin kehittymisessä. Kaukasialaisessa kirroosipopulaatiossa (mukaan lukien CC) tehdyssä tutkimuksessa, jossa oli mukana trombofiilisiä geneettisiä tekijöitä, esitettiin, että PAI-1 4G-4G:llä ja MTHFR 677TT:llä voi olla rooli riskitekijöinä maksan fibroosin ja tromboosin kehittymisessä. Näin ollen kirroosin genetiikkaa on vielä selvitettävä tarkemmin mahdollisena yhteytenä nimenomaan CC-potilaiden kehitykseen ja lopputulokseen.14

Kryptogeeninen maksasairaus on edelleen monitekijäinen ja heterogeeninen sairaus, joka on haaste niin lääkäreille kuin tutkijoillekin, ja se ansaitsee lisätutkimuksia sen patofysiologian ja luonnollisen historian kuvaamiseksi. Tutkimus on perusteltua, kun pyritään määrittelemään riskitekijät, parantamaan luonnehdintaa ja määrittämään syy-yhteys. Genetiikan ja geenin ja ympäristön vuorovaikutuksen kehittyvä ala voi tarjota pohjaa syy-seuraussuhteiden määrittämiselle. Tarvitaan lisää tietoja OLT:n jälkeisistä tuloksista ja eloonjäämisestä eri väestöolosuhteissa. Explanttianalyysi ja histopatologinen uudelleenarviointi voivat antaa kliinisiä vihjeitä aiemmin poissuljettujen aiheuttavien tekijöiden uudelleentarkasteluun. Hepatologian alan uusien edistysaskeleiden myötä voimme ehkä selventää tätä tilaa ja parantaa sairastuneiden potilaiden hoitoa sekä elinsiirron saaneiden potilaiden pitkän aikavälin tuloksia.