Tohtori Dunbarin tutkimus translationaalisen kantasolubiologian osastolla (Translational Stem Cell Biology Branch, TSCBB) ulottuu laboratoriotutkimusten perustutkimuksista uraauurtaviin kliinisiin tutkimuksiin, joissa keskitytään kantasolubiologiaan ja hematopoieesiin, eli luuytimen kantasolujen kehittymiseen ja erilaistumiseen useiksi verisolutyypeiksi. Hematopoieesia tapahtuu koko elämän ajan, ja näiden prosessien toimintahäiriöt voivat johtaa alhaisiin veriarvoihin, kuten aplastiseen anemiaan tai leukemiaan. Suuri osa TSCBB:n tutkimuksesta keskittyy hematopoieesiprosessin ymmärtämiseen elimistössä, ja siinä hyödynnetään huippuluokan molekulaarisia tekniikoita, kuten geneettistä viivakoodausta ja yksittäisten solujen geeniekspressioanalyysejä, joilla pyritään ymmärtämään kantasolujen ja niiden tyttösolujen ja lopulta kypsien verisolujen välistä ”sukupuuta”. Yli kahdenkymmenenviiden vuoden ajan Dunbarin tutkimusryhmä on käyttänyt hematopoieesin tutkimiseen rhesusmakakki-siirtomallia, jolla on ainutlaatuinen merkitys ihmisen hematopoieesin ymmärtämisessä. Nämä tutkimukset ovat antaneet tietoa kantasolujen esiintymistiheydestä, eliniästä, ikääntymisestä, maantieteellisestä sijainnista ja erilaistumisesta. Hiljattain tällä tutkimusmenetelmällä saatiin ensimmäiset suorat todisteet kypsien luonnollisten tappajasolujen itseuudistumisesta ja pitkäaikaisesta pysyvyydestä. Kyseessä on huonosti tunnettu solupopulaatio, joka kykenee torjumaan syöpää ja virusinfektioita ja jolla on merkitystä NK-solujen muistin ylläpitämisen kannalta.
TSCBB on myös mukana suunnittelemassa ja optimoimassa menetelmiä hematopoieettisten kantasolujen geneettiseksi muokkaamiseksi tai korjaamiseksi, mikä johtaa suoraan ihmisen geeniterapioihin. Tutkimusryhmä on keskittynyt ymmärtämään ja parantamaan erilaisten hematopoieettisten kantasolujen genomiin integroituvien geeninsiirtovektoreiden, kuten hiirten retrovirusten, lintujen retrovirusten ja lentivirusten, turvallisuutta ja tehokkuutta. Nämä translaatiotutkimukset ovat tuottaneet ratkaisevan tärkeää tietoa kliinisten geenihoitojen parantamiseksi, kun ne kohdistuvat verisairauksiin, kuten perinnöllisiin immuunipuutoksiin ja sirppisoluanemiaan. Viime aikoina ryhmä on keskittynyt geenieditointitekniikoihin, kuten CRISPR/Cas9-menetelmään, jonka avulla voidaan korjata tai muuttaa genomia tietyissä geenikohteissa. Tutkimus on edistynyt nopeasti, ja se on luonut malleja ihmisen hematopoieettisten kantasolujen vanhenemisesta ja käyttänyt geenieditointia leukemiaa vastaan suunnattujen CAR-T-solujen mahdollisten toksisuuksien poistamiseksi.
TSCBB on keskittynyt myös muuntyyppisiin kantasoluihin, erityisesti indusoituihin pluripotentteihin kantasoluihin (iPSC), joissa hyödynnetään tekniikoita, joiden avulla mikä tahansa aikuisen solutyyppi voidaan muuttaa hyvin alkukantaisiksi kantasoluiksi, jotka kykenevät uudistamaan kaikenlaisia kudoksia ja elimiä. Dunbarin tutkimusryhmä oli ensimmäinen, joka loi rhesusmakakki-iPSC:tä, ja se on jatkanut rhesusmakakki-iPSC-mallin käyttämistä turvallisten ja tehokkaiden lähestymistapojen kehittämiseen kudosten ja elinten uudistamiseksi. Aktiivisiin tutkimussuuntiin kuuluu sydämen in vivo -regeneraation testaaminen rhesusmakakki-ipSC:stä sydäninfarktin jälkeen.
Tohtori Dunbar ja hänen ryhmänsä ovat yhteistyössä muiden NHLBI:n tutkijoiden kanssa johtaneet uraauurtavia yrityksiä stimuloida ihmisen hematopoieettisia kantasoluja in vivo, erityisesti potilailla, joilla on vakava refraktorinen aplastinen anemia. Pienimolekyylisen, suun kautta otettavan eltrombopag-lääkkeen havaittiin parantavan veriarvoja noin 50 prosentissa tapauksista, ja tämä NHLBI:n tutkimus johti ensimmäiseen FDA:n hyväksyntään uudelle lääkkeelle aplastisen anemian hoitoon yli 30 vuoteen.
- NHLBI Orloff Award 2015: Cynthia Dunbar
- NCBI PubMed Publications: Dunbar CE
Cynthia Dunbar CE