Tutkimuksen valvonta
Tutkimus suoritettiin ja sitä valvottiin Helsingin julistuksen ja Hyvän kliinisen käytännön ohjeiden mukaisesti, ja se raportoidaan protokollan ja tilastollisen analyysisuunnitelman mukaisesti, jotka sisältyvät protokollaan14 , joka on saatavana tämän artikkelin kokotekstin yhteydessä osoitteessa NEJM.org. Uuden-Seelannin terveystutkimusneuvosto (Health Research Council of New Zealand) rahoitti tutkimuksen, mukaan lukien osallistujien rekrytointiin palkatun Quitlinen korvaukset. Valmistaja Sopharma toimitti sytisiinin maksutta. Tutkimusneuvostolla, Sopharmalla ja Extab Corporationilla ei ollut osuutta tutkimuksen suunnitteluun, tietojen keräämiseen, analysointiin tai tulkintaan eikä raportin kirjoittamiseen julkaisua varten. Uuden-Seelannin monialueinen eettinen komitea ja terapeuttisia kokeita käsittelevä pysyvä komitea hyväksyivät tutkimussuunnitelman. Kaikki osallistujat antoivat suullisen tietoon perustuvan suostumuksen. Kaikki kirjoittajat osallistuivat tutkimuksen suunnitteluun ja toteuttamiseen sekä käsikirjoituksen kirjoittamiseen. Ensimmäinen ja toinen kirjoittaja valvoivat tutkimuksen toteuttamista, seitsemäs kirjoittaja suoritti kaikki tilastolliset analyysit ja ensimmäinen kirjoittaja valvoi käsikirjoituksen kirjoittamista.
Osallistujat
Tämä rinnakkaisryhmätutkimus, satunnaistettu, kontrolloitu, ei-konferioriteettitutkimus toteutettiin Uudessa-Seelannissa.14 Ensimmäinen satunnaistaminen suoritettiin 29. maaliskuuta 2011, ja viimeinen seurantakäynti tapahtui 4. helmikuuta 2013. Tupakoitsijat rekrytoitiin Uuden-Seelannin kansallisen lopetuslinjan kautta. Osallistuakseen tutkimukseen osallistujien oli oltava vähintään 18-vuotiaita, päivittäin tupakoivia ja motivoituneita lopettamaan. Mahdolliset osallistujat suljettiin pois, jos he olivat raskaana tai imettivät, käyttivät tupakoinnin lopettamiseen tarkoitettuja lääkkeitä, osallistuivat johonkin muuhun lopettamisohjelmaan tai -tutkimukseen, heillä oli itse ilmoitettu feokromosytooma, heidän systolinen verenpaineensa oli yli 150 mmHg, diastolinen verenpaineensa yli 100 mmHg tai molempien, heillä oli skitsofrenia tai heillä oli ollut itse ilmoitettu sydän- ja verisuonitautitapahtuma kahtena viikkona ennen tutkimukseen osallistumista.
Satunnaistaminen
Kelpoiset osallistujat, jotka olivat soittaneet lopetuslinjalle, jaettiin tietokoneen avulla satunnaisesti nikotiinikorvaushoitoon tai sytisiiniin suhteessa 1:1. Satunnaistaminen ositettiin käyttämällä minimointia sukupuolen, etnisen alkuperän (maorit, Tyynenmeren saaristolaiset tai muut kuin maorit ja muut kuin Tyynenmeren saaristolaiset) ja savukeriippuvuuden mukaan, joka määritettiin Fagerströmin savukeriippuvuustestillä, jossa tupakoitsijat jaettiin jompaankumpaan kahdesta ryhmästä: ne, joiden pistemäärä oli 5 tai pienempi, mikä osoitti vähäisempää riippuvuutta, ja ne, joiden pistemäärä oli suurempi kuin 5, mikä osoitti suurempaa riippuvuutta15,16 . Osallistujat ja tulostietoja keräävät tutkijat olivat tietoisia hoidon kohdentamisesta.
Menettelyt
Kaikki osallistujat saivat matalan intensiteetin puhelimitse annettavaa käyttäytymistukea (keskimäärin kolme 10-15 minuutin pituista puhelua Quitline-neuvojilta 8 viikon aikana). Osallistujat, jotka saivat nikotiinikorvaushoitoa, saivat Quitlinelta nikotiinilaastareita (annoksina 7 mg, 14 mg tai 21 mg) ja purukumia (2 mg tai 4 mg) tai pastilleja (1 mg tai 2 mg) tai sekä purukumia että pastilleja, jotka maksoivat 3 uusiseelantilaisen dollarin (NZ$) hinnalla kahdeksan viikon toimituksesta kutakin tuotetta (vastaten 2:aa euroa tai noin 2,50 dollaria Yhdysvaltain dollareina). Quitline-neuvojat määrittelivät nikotiinikorvaushoidon tyypin ja vahvuuden kansallisten tupakoinnin lopettamista koskevien ohjeiden17 ja osallistujien toiveiden mukaisesti. Sytisiiniryhmä sai 25 päivän tablettikuurin kuriirilähetyksenä, ja heitä pyydettiin vähentämään tupakointiaan omaan tahtiinsa neljän ensimmäisen hoitopäivän aikana niin, että he eivät tupakoi lainkaan viidenteen päivään mennessä (eli ”lopettamispäivänä”). Osallistujat noudattivat valmistajan suosittelemaa annosteluohjelmaa: 1.-3. päivänä yksi tabletti kahden tunnin välein koko valveillaolopäivän ajan (enintään kuusi tablettia päivässä); 4.-12. päivänä yksi tabletti 2,5 tunnin välein (enintään viisi tablettia päivässä); 13.-16. päivänä yksi tabletti kolmen tunnin välein (enintään neljä tablettia päivässä); 17.-20. päivänä yksi tabletti 4-5 tunnin välein (kolme tablettia päivässä); ja 21.-25. päivänä yksi tabletti kuuden tunnin välein (kaksi tablettia päivässä). Sytisiiniryhmän osallistujat saivat myös nikotiinikorvaushoitoa varten nikotiinikorvaushoitoryhmän osallistujille lähetetyt tositteet. Heitä pyydettiin ottamaan sytisiinitabletteja 25 päivän ajan. Jos he eivät siihen mennessä olleet lopettaneet tupakointia tai jos he tarvitsivat jatkuvaa tukea tupakoinnin lopettamiseen tämän jälkeen, heidän oli lunastettava nikotiinikorvaushoitosetelit.
Aloitusvaiheessa kerättiin tietoja demografisista tiedoista, tupakointihistoriasta, samanaikaisesta lääkityksestä, motivaatiosta lopettaa tupakointi (pistemäärä 1 osoitti hyvin vähäistä motivaatiota ja pistemäärä 5 osoitti hyvin suurta motivaatiota), vieroitusoireista ja tupakoinnin halusta (molempia arvioitiin Mood and Physical Symptoms Scale -asteikolla, jossa oireet arvioitiin asteikolla 1-5 siten, että asteikolla 1 ei ollut yhtään oiretta, ja asteikolla 5 oli vakavin, ja tupakanhimoa asteikolla 0-10, jolloin korkeampi pistemäärä tarkoittaa voimakkaampaa tupakanhimoa ja pidempää tupakanhimon kestoa),18 alkoholin käyttö (arvioitiin asteikolla 0-12, jolloin korkeampi pistemäärä tarkoittaa suurempaa alkoholiriippuvuuden riskiä),19 ja tyytyväisyys tupakointiin (arvioitiin modifioidulla savukkeiden arviointikyselylomakkeella (Cigarette Evaluation Questionnaire), johon sisältyi 12 osa-asteikkoa; Kussakin osa-asteikossa pistemäärä 1 tarkoitti, ettei tupakointiin oltu lainkaan tyytyväisiä, ja pistemäärä 7 tarkoitti, että tupakointiin oltiin erittäin tyytyväisiä).20
Ensisijainen päätetapahtuma oli jatkuva tupakoimattomuus (itse raportoitu tupakoimattomuus lopettamispäivästä lähtien siten, että huomioon otettiin, että tupakoitiin yhteensä enintään viisi savuketta,21 mukaan lukien edellisen seitsemän päivän aikana) 1 kuukauden kuluttua lopettamispäivästä. Toissijaisia tuloksia, joita arvioitiin 1 viikolla sekä 1, 2 ja 6 kuukauden kuluttua lopettamispäivästä, olivat itse ilmoitettu hoidon noudattaminen (otettujen sytisiinitablettien kokonaismäärä tai käytetyn nikotiinikorvaushoidon tyyppi, vahvuus ja määrä), alkoholin käyttö19, motivaatio lopettaa tupakointi ja tupakan vieroitusoireet; ja tupakointihalujen voimakkuus ja kesto18; 7 päivän pidättäytymisen pistemäinen esiintyvyys (ei savukkeita, ei yhtään tupakkaa edellisen 7 päivän aikana)21 ; jatkuva pidättäytyminen; tupakointityytyväisyys20 ; samanaikainen lääkitys; ja jos tupakointi jatkui, päivämäärä, jolloin palattiin päivittäiseen tupakointiin, ja päivässä poltettujen savukkeiden määrä. Itseraportoidut haittatapahtumat kirjattiin jokaisella seurantakäynnillä, ne koodattiin tautien ja niihin liittyvien terveysongelmien kansainvälisen tilastollisen luokituksen (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, Tenth Revision, Australian Modification) mukaisesti, ja lääkäri luokitteli ne vakaviksi tai ei-vakaviksi (määriteltynä kuolemaksi, hengenvaaralliseksi, sairaalahoitoa vaativaksi tai muulla tavoin lääketieteellisesti merkittäväksi) ja niiden vakavuuden mukaan (lievä – tietoisuus haittatapahtumasta, mutta se on siedettävissä helposti; keskivaikea – epämukavuus, joka ulottuu laajalle ja joka aiheuttaa jonkin verran haittaa tavanomaiselle toiminnalle; tai vakava – tavanomaisen toiminnan kyvyttömyys). Kaikki haittatapahtumat arvioi riippumaton tietojen turvallisuus- ja seurantakomitea. Kysyimme 1 viikon ja 1 kuukauden kohdalla myös sytisiiniryhmän osallistujilta, suosittelisivatko he sytisiiniä lopettamisen apuvälineenä.
Statistinen analyysi
1310 henkilön otoksessa (655 henkilöä ryhmää kohti) oletimme, että seurantahäviö on 20 % ja että 90 %:n teho yhdensuuntaisella merkitsevyystasolla 0,025 (vastaa kahdensuuntaista merkitsevyystasoa 0,05) riittää havaitsemaan 5 %:n eron ryhmien välisissä yhden kuukauden lopetusmäärissä. Sytisiiniryhmän 1 kuukauden lopetusprosentin oletettiin olevan 55 %, mikä on puolivälissä varenikliinille8 annetun 60 %:n ja nikotiinikorvaushoidolle annetun 50 %:n arvion välillä.22 Ryhmien osuuksien välisen eron ei-erinferioriteettimarginaaliksi asetettiin 5 %.
Asianalyysit suoritettiin SAS-ohjelmiston versiolla 9.3 (SAS Institute), ja niitä ohjattiin ennalta määritellyn suunnitelman mukaisesti. Ensisijaisen lopputuloksen ei-vertaisuutta arvioitiin havainnoimalla, oliko ryhmien välisen lopettamisprosenttien riskieron kaksipuolisen 95 %:n luottamusvälin alaraja ei-vertaisuusrajan -5 yläpuolella. Ensisijaiset analyysit tehtiin intention-to-treat-periaatteella (osallistujien, joiden tulokset puuttuivat, oletettiin tupakoivan). Jos huonommuus oli ilmeistä, arvioitiin samalla tavalla, oliko sytisiinin teho parempi kuin nikotiinikorvaushoidon, mutta sitä verrattiin nollaeroon. Protokollaan perustuvissa analyyseissä ei otettu huomioon osallistujia, joiden tiedot puuttuivat yhden kuukauden kohdalla tai joilla oli vakavia protokollarikkomuksia (esim. kuolema, raskaus, tutkimuksesta vetäytyminen, seurantakatkos tai sääntöjen noudattamatta jättäminen). Sytisiiniryhmän noudattaminen määriteltiin siten, että 80 % tai enemmän vaaditusta tablettien määrästä oli otettu 1 kuukauden kuluessa lopettamispäivästä (eli 80 tablettia tai enemmän). Nikotiinikorvaushoitoryhmän noudattamisella tarkoitettiin sitä, että ryhmä oli käyttänyt nikotiinikorvaushoitoa sekä 1 viikon että 1 kuukauden kuluttua lopettamispäivästä. Osallistujien, joilta puuttuvat tiedot puuttuivat, oletettiin jättävän noudattamatta tutkimusohjelmaa. Lisäksi tehtiin täydellinen tapausanalyysi ja laskettiin lopettamisprosentit, suhteellinen riski, riskiero ja hoitoon tarvittava määrä. Hoitoryhmiä verrattiin käyttämällä khiin neliö -testejä sekä oikaisematonta ja oikaistua logistista regressiomallinnusta (minimointitekijät ja koulutus huomioiden).
Ennalta määritellyissä alaryhmäanalyyseissä vaikutusten johdonmukaisuutta arvioitiin ensisijaisen lopputuloksen heterogeenisuustesteillä etnisen alkuperän mukaan (maorit vs. maorit). ei-maorit), iän (<40-vuotiaat vs. ≥40-vuotiaat), sukupuolen ja koulutustason (<12 vuotta koulunkäyntiä tai ei tutkintoa vs. ≥12 vuotta koulunkäyntiä), poltettujen savukkeiden tyypin (vain tehdasvalmisteiset savukkeet, vain käärityt savukkeet tai tehdasvalmisteiset savukkeet ja käärityt savukkeet) ja lähtötilanteen AUDIT-C-pisteytyksen (korkeat vs. matalat) mukaan. Ensisijaista lopputulosta koskevat post hoc -alaryhmäanalyysit tehtiin savukeriippuvuuden lähtötason ja nikotiinikorvaushoidon käytön mukaan edeltävien 12 kuukauden aikana. Tupakasta vieroitusoireiden (tupakasta pidättäytyneillä), AUDIT-C-pistemäärän ja päivässä poltettujen savukkeiden lukumäärän muutosta lähtötilanteesta arvioitiin toistettujen mittausten sekamallien avulla, jotka oli mukautettu lähtötilanteen arvoon. Kaplan-Meierin käyriä, log-rank-testiä ja Coxin suhteellisten vaarojen regressioanalyysia käytettiin mittaamaan aikaa ensimmäiseen lopettamispäivään (paluu päivittäiseen tupakointiin).