Vuonna 1990 DB Sweeney näytteli Trepleviä Jeff Cohenin nykyaikaisessa sovituksessa Anton Tšehovin klassikosta Lokki pienessä Off Off Broadway -teatterissa (RAPP Arts Center) New Yorkin huumeiden runtelemassa Alphabet Cityn kaupunginosassa. Hänen vastanäyttelijänsä oli tuolloin tuntematon Laura Linney, joka teki New Yorkin näyttämödebyyttinsä Ninan roolissa. New York Times kutsui Sweeneyn esitystä ”rohkeaksi ja jännittäväksi”.
Sweeney esiintyi vierailevana näyttelijänä televisiosarjoissa The Edge of Night ja Spenser: For Hire. Elokuvissa hän on näytellyt Vietnamin ajan sotilasta Jackie Willowia Francis Ford Coppolan elokuvassa Gardens of Stone (1987), navigaattori-luutnantti Phil Lowenthalia elokuvassa Memphis Belle (1990) ja Travis Waltonia elokuvassa Fire in the Sky (1993). Hän esitti myös entistä jääkiekkoilijaa Doug Dorseyta elokuvassa The Cutting Edge (1992), Shoeless Joe Jacksonia elokuvassa Eight Men Out (1988) ja Dish Boggettia elokuvassa Lonesome Dove (1989).
Hän oli vakituinen näyttelijä C-16-sarjassa vuosina 1997-1998.
Hahmoteltuaan vuonna 2000 Disneyn tekemässä Disney-tietokoneanimaatioelokuvassa Dinosaurukset ääntään Iguanodon Aladarina Sweeney näytteli elokuvassa Elämä niin kuin tiedämme sen, Michael Whitmanina (2004-2005).
Sweeney on näytellyt vierailevana näyttelijänä useissa televisiosarjoissa, kuten House (2006) Crandallina, tohtori Gregory Housen entisenä kaverina; Jericho John Goetzina, yksityisen sotilasurakoitsijan työntekijänä (2006-2008); Castle Los Angelesin etsivänä (2011) jne. Hän näytteli FBI:n erikoisagentti Morrisia sarjoissa The Closer ja Major Crimes. Hänellä oli myös toistuvia rooleja liittovaltion sheriffinä Sam Kassmeyerina, joka määrättiin suojelemaan Haleya ja Jack Hotchneria Criminal Minds -sarjassa (2009); Peter Emorynä Crashin ensimmäisellä kaudella (2008); ja Carterina The Event -sarjassa (2010).
Hän on tällä hetkellä OWN: Oprah Winfrey Networkin ääninäyttelijä, ja hänen laajaan ääninäyttelijätyöhönsä kuuluu muun muassa kolme kauden mittainen sarja Fox Sports Net’s Beyond the Glory (Fox Sports Net’s Beyond the Glory -ohjelman takana) ja National Geographic Television’s Ice Pilots. Aiempiin mainoskampanjoihin kuuluvat Bud Light, Lincolnin autot, Conoco-Phillips, John Deere, Major League Baseball ja Coca-Cola.
Sweeney näyttelee kapteeni John Trentiä kauhuweb-sarjassa Universal Dead. Kesäkuun 2010 lopulla ilmoitettiin, että Universal Deadista tehdään pitkä elokuva.
Sweeney on Yhdysvaltain armeijan kannattaja, ja hän perusti verkkosivuston lettersfromhollywood.army.mil saadakseen tukiviestejä aktiivi- ja eläkkeellä oleville sotilaille. Hän on vieraillut useita kertoja Lähi-idässä ja Euroopassa tapaamassa palveluksessa olevia. Toukokuun 4. päivänä 2008 Sweeney lensi helikopterilaivue HMM-364:n, ”The World Famous Purple Foxes”, kanssa CH-46E:llä ollessaan Irakissa vierailemassa palvelusmiesten luona ja mainostamassa uutta elokuvaansa Two Tickets to Paradise.
Vuonna 2012 Sweeney ilmaisi aikuisen Avatar Aangin ääntään elokuvassa Korran legenda (The Legend of Korra), joka on jatko-osa sarjalle The Legend of Korra, joka on jatko-osa elokuvalle The Legend of Korra, joka on jatkoa elokuvalle The Legend of Korra, joka on jatko-osa elokuvalle The Legend of Korra. Tällä hetkellä hän on kertojana tosi-tv-sarjassa Mountain Men.