Ennen altistuksia terapeutti auttaa potilaita tunnistamaan tilanteet, joita he välttelevät, sekä hienovaraiset käyttäytymismallit (eli turvakäyttäytymiset), joihin he osallistuvat lievittääkseen ahdistustaan. Yleisesti uskotaan, että yksilöt kehittävät erityisiä pelkoja tietyssä kontekstissa tapahtuvan ehdollistumisen vuoksi; nämä puolestaan yleistyvät muihin konteksteihin. Yksilöllä on taipumus välttää pelättyä tilannetta, koska hän uskoo, että tilanne on vaarallinen tai hallitsematon. Välttämisen oletetaan ylläpitävän sekä pelkoa että tätä väärää uskomusta. Altistusterapiassa potilaat joutuvat järjestelmällisesti ahdistusta herättäviin tilanteisiin, kunnes ahdistusreaktio vähenee merkittävästi sukupuutto-oppimisen ansiosta.4 Lisäksi altistukset toimivat käyttäytymiskokeina, joilla pyritään testaamaan maladaptiivisten kognitioiden ja pelättyjen lopputulosten pätevyyttä. Muokkaamalla näitä maladaptiivisia kognitioita emotionaalinen ahdistus ja sitoutuminen maladaptiiviseen käyttäytymiseen vähenevät, ja yksilö voi oppia uuden turvallisen muistin, joka liittyy aiemmin pelättyyn ärsykkeeseen tai asiayhteyteen.
BCT:n ylivertaisesta tehokkuudesta huolimatta on vielä paljon parantamisen varaa.5 Tutkijat ovat täydentäneet CBT:tä ahdistusta vähentävillä lääkehoidoilla, sillä joillakin yksilöillä pelkkä altistuminen ei parane tai parane riittävästi. Altistumisen täydentäminen anksiolyyttisillä lääkkeillä on kuitenkin tuottanut vähäistä menestystä. Lisäksi tällaiset täydentämisstrategiat voivat johtaa vähemmän onnistuneisiin hoitotuloksiin, koska yksilöt saattavat pitää hoidon tuloksia pikemminkin lääkkeiden kuin omien ponnistelujensa ansiota, mikä heikentää itsetehokkuutta. Uudemmissa lähestymistavoissa on keskitytty vahvistamaan CBT-koulutusta hyödyntämällä lääkehoitoa, joka vaikuttaa pelon sammumisprosesseihin liittyvään neurobiologiaan.6 Tällä lähestymistavalla pyritään tehostamaan sammumisen taustalla olevia muistiprosesseja.
D-sykloseriini hoidon lisänä
Pelon sukupuuttaminen on ensisijainen tutkimusalue ahdistuneisuutta käsittelevässä kirjallisuudessa, sillä tutkijat jatkavat uusien ja tehokkaiden keinojen tutkimista, joilla voidaan vähentää ahdistavien muistojen merkitystä ja korvata ne neutraalimmilla muistoilla. Yksi tällainen reitti, N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA) -reseptori basolateraalisessa amygdalassa, on tunnetusti tärkeässä asemassa hermoston plastisuuden ja muistin hallinnassa. Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että NMDA-aktiivisuus välittää pelon sukupuuttoa.7 Näin ollen d-sykloseriiniksi (DCS) kutsutun yhdisteen on osoitettu lisäävän sukupuutto-oppimista toimimalla osittaisena NMDA-agonistina.8
Koska DCS:ää on pitkään käytetty antibioottilääkkeenä tuberkuloosin hoidossa suurina annoksina pidemmän aikaa, sitä voidaan turvallisesti antaa kognitiivisena tehostajana altistumishäiriöiden altistumishoidoissa paljon pienempinä annoksina paljon lyhyemmän ajanjakson ajan. Näin ollen laaja tutkimuskokonaisuus keskittyy siihen, että DCS:ää koskevat prekliiniset neurotieteelliset peruslöydökset siirretään kliinisiin tutkimuksiin ihmisillä, joilla on diagnosoitu monenlaisia ahdistuneisuushäiriöitä.3
DCS:n tehokkuus
Ensimmäinen ihmisillä tehty tutkimus, jossa DCS:ää käytettiin altistumisen tehostamisstrategiaksi altistumishoitoihin ahdistuneisuushäiriöpotilailla, tuotti lupaavia tuloksia.9 Tutkittiin, millaisia vaikutuksia oli yksittäisellä annoksella, joka otettiin ennen altistumishoitojaksoja, joita suoritettiin potilailla, joilla oli akrofobiaa. Tulokset osoittivat, että DCS paransi merkittävästi sukupuuttoon oppimista kahden akuutin hoitojakson jälkeen ja kolmen kuukauden seurannassa. Potilaat, jotka satunnaisesti määrättiin DCS-olosuhteeseen, ilmoittivat myöhemmin, että he välttelivät korkeuksia vähemmän päivittäisissä toimissaan tutkimuksen päättymisen jälkeen. Siksi DCS näytti parantavan onnistuneiden altistumiskokemusten muistia ja vaikuttavan myöhempään halukkuuteen kohdata pelottavia tilanteita. Tämä lupaava tutkimus johti jatkotutkimuksiin, joiden tavoitteena oli selvittää DCS:n mahdollisia tehostavia vaikutuksia erilaisiin ahdistuneisuushäiriöihin.
Ryhmämme myöhemmissä sosiaalista ahdistuneisuushäiriötä ja paniikkihäiriötä koskevissa tutkimuksissa DCS:n käytöstä tehostusstrategiana saatiin samankaltaisia menestyksekkäitä tuloksia.10 Toiset tutkimukset kuitenkin esittivät nollavaikutukset.11 Erityisen kiinnostava ja huolta herättävä oli yksi tutkimus, jossa käsiteltiin posttraumaattista stressihäiriötä. Siinä todettiin, että potilaat, jotka saivat DCS:ää, raportoivat enemmän oireita hoidon jälkeen kuin potilaat, jotka saivat lumelääkettä.12 Kuten tässä artikkelissa käsitellään tarkemmin, tämä tutkimus viittaa siihen, että DCS saattaa myös lisätä pelkomuistin uudelleenkonsolidoitumista ja saattaa siten tietyissä olosuhteissa tuottaa vastaterapeuttisia vaikutuksia.
Nämä tutkimukset paljastivat DCS:n monimutkaiset terapeuttiset ja vastaterapeuttiset vaikutukset. Kolme tärkeintä kirjallisuuslöydöstä on otettava huolellisesti huomioon, kun DCS:ää käytetään altistusterapiassa: (1) Annoksen ja annostelun ajoituksen vaikutus; (2) DCS varhaisen hoitovasteen kiihdyttäjänä; (3) Erityiset olosuhteet, joissa DCS voi johtaa pelon uudelleenkonsolidoitumiseen ja pahentaa oireita.
annoksen ja annostelun ajoituksen vaikutus
DCS:n annostelu ja annostelun ajoitus voivat selittää aiempien tutkimusten epäjohdonmukaiset tulokset. Useiden eläin- ja ihmistutkimusten tulokset viittaavat siihen, että DCS:llä on sukupuuttoa lisäävä vaikutus vain silloin, kun sitä annetaan pieninä (esim. 50 mg) ja yksittäisinä (ts. akuutteina) annoksina, mutta ei silloin, kun sitä annetaan kroonisesti (ts. toistuvasti pitkän ajan kuluessa).7
Ajoitus on toinen tärkeä kysymys. DCS:n huippupitoisuudet veressä ilmenevät tyypillisesti 4-6 tunnin kuluttua nauttimisesta. Ekstinktio-oppimisprosessit tapahtuvat yleensä altistumisjakson lopussa. Siksi DCS on todennäköisesti tehokkain, kun sitä annetaan 1-2 tuntia ennen altistumisistuntoa. Itse asiassa tutkimukset osoittivat, että DCS:n antamisella 1 – 2 tuntia ennen altistusta saavutettiin suurempia vaikutuksia kuin tutkimusten DCS:n antamisella useita tunteja ennen altistusta.13 Nämä tulokset viittaavat DCS:n melko kapeaan terapeuttiseen ikkunaan, sillä näyttää siltä, että DCS:ää on annettava akuutisti ja pieninä annoksina noin 1 – 2 tuntia ennen altistuksia.
DCS varhaisen hoitovasteen nopeuttajana
Sen sijaan, että DCS:llä tähdättäisiin suoranaisesti ahdistusoireiden lievitykseen, DCS:llä pyritään tehostamaan CBT-menetelmällä tarjottavan terapeuttisen oppimisen lujittamista. Koska DCS on kognitiivinen tehosteaine, oli kohtuullista odottaa, että DCS vahvistaisi CBT:n hyötyjä nopeamman oppimisen kautta. Tutkimukset, joissa tutkittiin DCS:n käyttöä pakko-oireisen häiriön (OCD) hoidossa, osoittivat, että DCS:llä oli vaikutus, joka heikkeni myöhemmillä annosteluilla.14 Nämä tulokset antoivat ensimmäiset vihjeet siitä, että DCS vaikuttaa ensisijaisesti nopeuttamalla hoitovastetta terapian alkuvaiheessa.
Tutkimukset ovat lisäksi osoittaneet, että toistuvilla altistumisistunnoilla pelkällä altistumisella voi lopulta olla samankaltaisia vaikutuksia kuin alkuvaiheen DCS:n tehostamisvaikutuksilla. Tämä ilmeinen catch-up-vaikutus on osoitettu myös eläinmalleissa ja ihmiskokeissa sosiaalisen ahdistuneisuushäiriön, agorafobian ja paniikkihäiriön osalta.15 Vaikka nämä tutkimukset eivät osoittaneet etua hoidon lopussa DCS:n vaste- tai remissioprosenttien osalta, nopeammalla hoitovasteella voi olla kauaskantoisia vaikutuksia. Esimerkiksi ahdistuksen ja haittojen nopea väheneminen on yhteydessä alhaisempaan keskeyttämisprosenttiin, koska hoitovoitot realisoituvat nopeammin.11,14
Mahdollinen pelon uudelleenkonsolidaatio
DCS:n tehosta saadut ristiriitaiset tulokset selittyvät osittain sillä, että DCS saattaa lisätä pelon sukupuuttoon kuolemisen oppimisen lisäksi myös pelkoon liittyvän muistin uudelleenkonsolidaatiota eli pelkoon liittyvän muistin vakiintumista alkuperäisen pelon omaksumisen jälkeen.16,17,17 Esimerkiksi eräässä tutkimuksessa havaitsimme, että DCS voi itse asiassa pahentaa oireita tehostamalla pelkomuistin uudelleenkonsolidoitumista, kun hoito päättyy yksilön ollessa korkeassa pelkotilassa6 . Koska DCS:llä on kyky vahvistaa sekä sukupuutto- että uudelleenvakautumisprosesseja, voi olla elintärkeää varmistaa, että sukupuutto-oppiminen on hallitseva prosessi DCS:llä tehostettujen istuntojen aikana.
Istunnon jälkeinen DCS:n antaminen lisäsi altistumisistuntoja vain silloin, kun altistumisistunnot katsottiin onnistuneiksi ja ne päättyivät vähäiseen pelkoon.18 Näin ollen DCS:n antaminen sukupuutto-oppimisen jälkeen ja harkitusti (vain istuntojen jälkeen, joissa sukupuutto-oppiminen on ilmeistä) voi ehkäistä mahdollisia DCS:n haitallisia vaikutuksia. Lisäksi hoidon jälkeistä pelkoa (pikemminkin kuin pelon muutosta) olisi käytettävä indeksinä ennustettaessa DCS:n tehostamisvaikutuksia.
Loppuajatuksia
Todisteet DCS:n käytöstä ahdistuneisuushäiriöiden CBT:n tehostamisstrategiana ovat olleet lupaavia, kiitos pienten plasebokontrolloidun tutkimusten eri ahdistuneisuushäiriöiden osalta. Kuitenkin, kun DCS:n lisäämisen tutkimus on edennyt monipuolisempiin protokolliin ja suuriin monikeskustutkimuksiin, sen hyödyn vaikutuskoko on alkanut horjua.6 Myöhemmät tutkimukset ja olemassa olevien tietojen tarkempi tarkastelu valottavat DCS:n mekanismia kognitiivisena tehostajana altistusterapiassa. Nämä tutkimukset ovat paljastaneet tärkeitä moderaattoreita DCS:n käytölle ja ohjeita sen tarkkaan ja tehokkaaseen käyttöön. Parhaillaan tutkitaan, voidaanko DCS:ää soveltaa CBT:hen, joka ei perustu pelkästään altistusinterventioihin. Tällaisia hoitomuotoja ovat muun muassa cue-expositio päihteidenkäyttöhäiriöissä,19 altistuminen pelätyille ruoka-aineille ja painon palautuminen syömishäiriöissä, kognitiivinen uudelleenjärjestely masennuksessa ja mielikuvituksellinen uudelleenkäsikirjoitusterapia PTSD:ssä. Tulevia tutkimuksia tarvitaan vahvistamaan augmentaatiovaikutukset ja tutkimaan, onko DCS:n harkittu käyttö perusteltua, kuten DCS:n soveltaminen ahdistuneisuushäiriöihin.
Viimeaikainen yksittäisen osallistujatason meta-analyysi valotti lisävalaistusta DCS:n käytöstä altistumiseen perustuvassa kognitiivisessa käyttäytymisterapiassa.8 Mataix-Colsin ym. meta-analyysi paljasti, että DCS:llä oli pieni mutta merkittävä augmentaatiovaikutus jälkihoidon jälkeen ja että DCS:n vaikutusten säilymiselle seurannassa oli vaihtelevaa tukea. Tärkeää on, että tulokset osoittivat DCS:n tehostavan vaikutuksen vähenevän merkittävästi meta-analyysin kattamalla ajanjaksolla (21 tutkimusta, jotka julkaistiin 14 vuoden aikana). Tämän meta-analyysin uudelleenanalyysissä Rosenfield ym.20 tarkasteli mahdollisia selityksiä vaikutuksen ilmeiselle vähenemiselle ja antoi tärkeitä konkreettisia ehdotuksia annostelusta ja annosten ajoituksesta.20 Tiedot osoittivat, että osallistujat hyötyisivät eniten noin yhdeksästä DCS-annoksesta ja siitä, että annokset annettaisiin yli 60 minuuttia ennen altistumista. Lisäksi suositeltu annos on 50 mg, sillä tiedot eivät tukeneet yli 50 mg:n annoksen parempaa tehoa. DCS:n annostelun optimoinnilla voitaisiin saavuttaa huomattavasti parempia hoitotuloksia.
Lisäksi DCS-kirjallisuuden tärkeistä kliinisistä vaikutuksista se on erinomainen esimerkki translaatiotutkimuksesta neurotieteestä kliiniseen tieteeseen, jossa eläinkokeiden havainnot siirretään suoraan kliinisiin tutkimuksiin ihmisillä. Toivomme, että kumulatiiviseen vaikutukseen pyrkivien hoitostrategioiden pelkän yhdistämisen sijaan tulevassa tutkimuksessa keskitytään jatkossakin selvittämään erityisiä olosuhteita, joissa kliiniset sovellukset (uudet ja perinteiset) voivat (tai eivät) onnistua. Tämä voisi antaa kliinikoille mahdollisuuden räätälöidä hoitoja tarkasti, jotta he voisivat saavuttaa parhaat mahdolliset tulokset potilailleen.
Ms Moskow on kliininen harjoittelija McLean Hospital/Harvard Medical Schoolin psykologian laitoksella ja kolmannen vuoden tohtorikoulutettava Bostonin yliopistossa. Tohtori Snir on kliininen psykologi ja post doc -tutkijatohtori Bostonin yliopistossa. Tohtori Hofmann on psykologian professori Bostonin yliopiston psykologian laitoksella, jossa hän johtaa psykoterapian ja tunteiden tutkimuslaboratoriota. Tohtori Hofmann saa taloudellista tukea Alexander von Humboldt -säätiöltä (osana Humboldt-palkintoa), NIH/NCCIH:ltä (R01AT007257), NIH/NIMH:ltä (R01MH099021, U01MH108168) ja James S. McDonnell Foundation 21st Century Science Initiative in Understanding Human Cognition – Special Initiative -ohjelmalta. Hän saa korvausta työstään toimittajana SpringerNaturelta ja Association for Psychological Science -järjestöltä ja neuvonantajana Palo Alto Health Sciences Otsuka Pharmaceuticalsilta sekä työstään aihepiirin asiantuntijana John Wiley & Sons, Inc. ja SilverCloud Health, Inc.:ltä. Hän saa myös rojalteja ja maksuja toimituksellisesta työstään eri kustantajilta.
1. Kessler RC, Petukhova M, Sampson NA, Zaslavsky AM, Wittchen HU. Ahdistuneisuus- ja mielialahäiriöiden 12 kuukauden ja elinikäinen esiintyvyys ja elinikäinen sairastumisriski Yhdysvalloissa. Int J Methods Psychiatr Res. 2012;21:169-74.
2. Hofmann SG, Asnaani A, Vonk JJ, Sawyer AT, Fang A. Kognitiivisen käyttäytymisterapian tehokkuus: Meta-analyysien katsaus. Kognitiivinen terapia ja tutkimus. 2012;36:427-440.
3. Hofmann SG, Carpenter JK, Otto MW, et al. D-sykloseriinin annosajoitus kognitiivisen käyttäytymisterapian lisäämiseksi sosiaalisen ahdistuneisuuden hoidossa: tutkimusasetelma ja perustelut. Contemp Clin Trials. 2015;43:223-230.
4. Bouton ME, Westbrook RF, Corcoran KA, Maren S. Sammumisen kontekstuaalinen ja ajallinen modulointi: käyttäytymis- ja biologiset mekanismit. Biol Psychiatry. 2006;60(4):352-360.
5. Carpenter JK, Andrews LA, Witcraft SM, et al. Kognitiivinen käyttäytymisterapia ahdistukseen ja siihen liittyviin häiriöihin: Satunnaistettujen lumekontrolloitujen tutkimusten meta-analyysi. Depression and Anxiety. 2018;35(6):502-514.
6. Otto MW, Kredlow MA, Smits J, et al. Psykososiaalisen hoidon tehostaminen D-sykloseriinilla: mallit, moderaattorit ja tulevaisuuden suuntaviivat. Biologinen psykiatria. 2016;80(4):274-283.
7. Davis M. NMDA-reseptorien ja MAP-kinaasin rooli amygdalassa pelon sammumisessa: kliiniset vaikutukset altistushoitoon. European Journal of Neuroscience. 2002;16(3):395-398.
8. Mataix-Cols D, Fernández de la Cruz L, Monzani B, et al. D-sykloseriinin lisääminen altistumiseen perustuvaan kognitiiviseen käyttäytymisterapiaan ahdistuneisuus-, pakko-oireisten ja posttraumaattisten stressihäiriöiden hoidossa: Systemaattinen katsaus ja yksittäisten osallistujien tietojen meta-analyysi. JAMA Psychiatry. 2017;74(5):501-510.
9. Ressler KJ, Rothbaum BO, Tannenbaum L, et al. Kognitiiviset tehostajat psykoterapian lisänä: d-sykloseriinin käyttö fobisilla henkilöillä pelon sammumisen helpottamiseksi. Arch Gen Psychiatry. 2004;61:1136-44.
10. Hofmann SG, Meuret AE, Smits JAJ, et al. Sosiaalisen ahdistuneisuushäiriön altistushoidon tehostaminen d-sykloseriinillä. Arch Gen Psychiatry. 2006;63:298-304.
11. Siegmund A, Golfels F, Finck C, et al. D-sykloseriini ei paranna mutta saattaa hieman nopeuttaa in vivo -altistushoidon tulosta potilailla, joilla on vaikea agorafobia ja paniikkihäiriö satunnaistetussa kliinisessä kaksoissokkotutkimuksessa. J Psychiatr Res. 2011;45:1042-7.
12. Litz BT, Salters-Pedneault K, Steenkamp M, Et al. A randomized placebo-controlled trial of d-cycloserine and exposure therapy for post-traumatic stress disorder. J Psychiatr Res. 2012;46:1184-1190.
13. Hofmann SG, Otto MW, Pollack MH, Smits JA. D-sykloseriinin lisääminen ahdistuneisuushäiriöiden kognitiiviseen käyttäytymisterapiaan: päivitys. Ajankohtaisia psykiatrian raportteja. 2015;17(1):532.
14. Kushner MG, Kim SW, Donahue C, et al. D-sykloseriinillä täydennetty altistushoito pakko-oireisen häiriön hoitoon. Biol Psychiatry. 2007;62:835–838.
15. Ren J, Li X, Zhang X, et ai. D-sykloseriinin intrahippokampuksen mikroinfuusion vaikutukset pelon sammumiseen ja NMDA-reseptorin alayksikön NR2B ilmentymiseen ja neurogeneesiin rottien hippokampuksessa. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2014;44:257–264.
16. Hofmann SG. D-sykloseriini ahdistuneisuushäiriöiden hoidossa: Tekee hyvistä altistuksista parempia ja huonoista altistuksista huonompia. Masennus ja ahdistuneisuus. 2014;31:175-177.
17. Hofmann SG. Schrödingerin kissa ja d-sykloseriini altistushoidon lisäämiseksi – molemmat ovat kuolleita ja eläviä. JAMA Psychiatry. 2016;73(8):771-772.
18. Smits JAJ, Hofmann SG, Rosenfield D, et al. D-sykloseriinin lisääminen sosiaalisen ahdistuneisuushäiriön kognitiiviseen käyttäytymisryhmähoitoon: ennustavat ja määräävät muuttujat. J Consult Clin Psychology. 2013;81(6):1100-1112.
19. MacKillop J, Few LR, Stojek MK, et al. D-sykloseriini tehostamaan cue-indusoidun alkoholin himon sammumista: A translationaalinen lähestymistapa. Translational Psychiatry. 2015;5:e544.
20. Rosenfield D, Smits JAJ, Hofmann SG, et al. Muutokset d-sykloseriinin annostelussa ja annosajoituksessa selittävät sen ilmeisen vähenevän tehokkuuden altistumisterapian lisäämiseksi ahdistuneisuushäiriön altistumishoidossa: yksittäisen osallistujan tietojen meta-analyysi. J Anxiety Disord. 2019;68:102149.