Vuosina 1993-1995 Shapiro toimi ammattihenkilöstön jäsenenä edustajainhuoneen ulkoasiainvaliokunnassa puheenjohtaja Lee H. Hamiltonin alaisuudessa. Vuosina 1995-1999 hän oli senaattori Dianne Feinsteinin lainsäädäntöavustajana ja johtavana ulkopoliittisena neuvonantajana. Vuosina 1999-2001 hän toimi presidentti Bill Clintonin alaisuudessa kansallisessa turvallisuusneuvostossa lainsäädäntöasioiden johtajana ja kansallisen turvallisuusneuvonantajan Sandy Bergerin yhteyshenkilönä kongressissa. Vuosina 2001-2007 hän toimi ensin senaattori Bill Nelsonin lainsäädäntöneuvonantajana ja sitten apulaiskansliapäällikkönä (pääasiassa ulkopoliittisissa asioissa). Vuodesta 2007 vuoteen 2008 hän oli Washingtonissa toimivan lobbausfirman Timmons & Companyn varatoimitusjohtaja.
Shapiro on toiminut silloisen Yhdysvaltain senaattorin Barack Obaman neuvonantajana Lähi-itään ja juutalaisyhteisöön liittyvissä kysymyksissä vuodesta 2007 lähtien, ja hän on myös avustanut strategina ja varainhankkijana. Hän oli Obaman mukana tämän heinäkuun 2008 Israelin-matkalla; elokuussa 2008 Obama nimitti hänet vuoden 2008 presidentinvaalikampanjansa johtavaksi poliittiseksi neuvonantajaksi ja juutalaisten yhteyksien koordinaattoriksi.
U.S. USA. Israelin suurlähettiläs Shapiro suurlähettilään residenssissä israelilaisen hip hop -duon Strong Black Coffee kanssa (4. heinäkuuta 2015)
Tammikuussa 2009 Shapiro nimitettiin Yhdysvaltain kansallisen turvallisuusneuvoston Lähi-idän ja Pohjois-Afrikan johtavaksi johtajaksi. Keskittyessään Israeliin hän osallistui kaikkiin Israeliin liittyviin kokouksiin ja tapasi kaikki Washingtonissa vierailleet korkea-arvoiset israelilaiset diplomaatit ja sotilasupseerit. Shapiro oli usein Yhdysvaltain Lähi-idän rauhan erityislähettilään George J. Mitchellin mukana hänen matkoillaan alueelle, ja hänellä oli keskeinen rooli keskusteluissa, jotka koskivat Lähi-idän rauhanprosessia ja sotilaallisen yhteistyön vahvistamista Yhdysvaltain ja Israelin välillä. Hän piti yllä läheisiä suhteita Benyamin Netanjahuun Israelin pääministerin ja presidentti Obaman välisistä jännitteistä huolimatta. Kesäkuussa 2011 hänet nimitettiin Israelin suurlähettilääksi. Shapiro jätti jäähyväiset Israelin presidentille Reuven Rivlinille 17. tammikuuta 2017 ennen kuin hän piti kaksi päivää myöhemmin viimeisen tapaamisensa Netanjahun kanssa, jota eräs sanomalehti kuvasi ”tiukoiksi jäähyväisiksi”.
Palveluksensa päätyttyä Israelin suurlähettiläänä Shapirosta tuli Tel Avivin yliopiston Kansallisen turvallisuustutkimuksen instituutin (Institute for National Security Studies for Tel Aviv University) arvostettu vieraileva tutkija. Shapiro on tällä hetkellä WestExec Advisorsin pääjohtaja.