Johnstone työskenteli ensimmäisen kerran Noel Murphyn kanssa vuonna 1968, jolloin hän sai ensimmäisen levytyksensä Another Round -albumilla. Vuoteen 1969 mennessä Johnstone oli saanut vakituisen työn sessiomuusikkona, jossa hän alkoi haarautua ja tutkia eri musiikkityylejä sekä kokeilla erilaisia instrumentteja. Vuonna 1970, kun Lyell Tranter (toinen akustisen brittiläisen folk-yhtyeen Magna Cartan kahdesta kitaristista) jätti yhtyeen, Johnstone otti hänen paikkansa jäsenenä. Hän levytti heidän kanssaan useita albumeja vuodesta 1970 alkaen Seasons (1970), ja jatkoi osallistumista Songs from Wasties Orchard (1971) -albumiin (joka on nimetty kadun mukaan, jolla hän asui Long Hanboroughissa, Oxfordshiressä) ja livealbumiin nimeltä In Concert.
Magna Carta -yhtyeen jäsenenä Johnstone soitti monenlaisia instrumentteja, muun muassa kitaraa, mandoliinia, sitaria ja dulcimeria. Tänä aikana hän kiinnitti myös tuottaja Gus Dudgeonin huomion – Dudgeon pyysi Johnstonea soittamaan Bernie Taupinin samannimisellä sooloalbumilla vuonna 1971, mikä johti tapaamiseen Elton Johnin kanssa ja lopulta Johnstonen soittamiseen Johnin vuonna 1971 ilmestyneellä albumilla Madman Across the Water, jonka jälkeen hänet kutsuttiin Elton Johnin yhtyeeseen täysjäseneksi. Sitä ennen Elton John Band koostui Johnista itsestään, basisti Dee Murraysta ja rumpali Nigel Olssonista.
Johnstonen debyyttialbumi Elton Johnin kanssa hänen yhtyeensä täysiaikaisena jäsenenä oli Honky Chateau, jolla hän soitti sähkö- ja akustisia kitaroita, slide-kitaraa, banjoa ja mandoliinia sekä lauloi myös taustalauluja Murrayn ja Olssonin rinnalla.
Vuonna 1972 hän työskenteli Joan Armatradingin ja Pam Nestorin kanssa heidän Gus Dudgeonin tuottamalla debyyttialbumillaan Whatever’s for Us, soittaen akustista ja sähkökitaraa useilla kappaleilla sekä sitaria kappaleessa ”Visionary Mountains”.
Johnstone julkaisi sooloalbumin Smiling Face vuonna 1973 The Rocket Record Companyn kautta ja loi lyhytikäisen China-nimisen yhtyeen, joka julkaisi samannimisen albumin vuonna 1977.
Jopa soittaessaan muiden artistien, kuten Stevie Nicksin, Meat Loafin ja Alice Cooperin kanssa 1970-luvun lopulla ja 1980-luvun alussa Johnstone ei koskaan ollut kovin kaukana Eltonin projekteista, ja sen jälkeen, kun Johnstone oli yhdistänyt itsensä alkuperäisten bändikavereidensa Nigel Olssonin ja Dee Murrayn kanssa täysipäiväisesti vuoden 1982 ”Jump Up” -kiertueella, hän on harvoin ollut poissa Elton Johnin albumikappaleelta tai kiertueelta.
Johnstone teki vuonna 1990 ensimmäistä kertaa yhteistyötä sanoittaja Steve Trudellin kanssa. Kun musiikki ja sanoitus olivat kunnossa, he perustivat Warpipesin, johon kuuluivat entiset ja nykyiset Elton John -yhtyeen jäsenet Nigel Olsson rummuissa, Bob Birch bassossa, Guy Babylon koskettimissa sekä Billy Trudel laulajana. Vuonna 1991 Warpipes julkaisi ainoan albuminsa Holes in the Heavens Artful Balance Records -levymerkillä. Kun Artful Balance Records lopetti toimintansa, albumi julkaistiin uudelleen Bridge Recordingsilla. Albumin nimi muutettiin pelkäksi ”Warpipesiksi” ja kappaleiden kokoonpanoa muutettiin hieman.
Vuonna 1991 Johnstone tuotti Addison Steelin Stormy Blue -levyn, jossa hän soitti kitaraa, mandoliinia, sitaria ja banjoa sekä lauloi. Yhteistuottaja Guy Babylon liittyi mukaan kosketinsovituksilla, sekä rumpali Nigel Olsson ja Billy Trudell lisäsivät lyömäsoittimet ja laulun.
Vuonna 1996 Johnstone julkaisi kitaran opetusvideon nimeltä Davey Johnstone: Star Licks Master Sessions Star Licks Productionsille, jossa hän soittaa monenlaisia John-klassikoita Billy Trudelin laulaessa ja Bob Birchin soittaessa bassoa.
Vuonna 1997 Johnin kanssa kiertueella ollessaan Johnstone ja silloinen Elton Johnin bänditoveri ja entinen Hellecasters-kitaristi John Jorgenson viettivät suuren osan vapaa-ajastaan luoden Crop Circles -albumia, joka julkaistiin vuonna 1998.
Kesäkuun 10. päivänä 2009 Johnstone soitti merkkipaalun, 2000:nnen keikkansa Elton Johnin bändin jäsenenä Glasgow’n SECC:ssä Skotlannin Glasgow’ssa. Tällä hetkellä hän toimii Johnin musiikillisena johtajana kitaransoiton lisäksi soittaen yhdessä Nigel Olssonin ja John Mahonin kanssa; hän esiintyi myös Bob Birchin kanssa ennen Birchin kuolemaa elokuussa 2012.
Vuonna 2014 hän soitti Stevie Nicksin 24 Karat Gold -albumilta löytyvillä kappaleilla ”Belle Fleur” ja ”If You Were My Love”: Songs from the Vault -levyllä. Hän tunsi Nicksin siitä, kun hän soitti kitaraa useissa kappaleissa tämän vuoden 1981 albumilta Bella Donna.
1. lokakuuta 2019 Johnstone soitti 3000. keikkansa Elton Johnin kanssa ensimmäisellä kahdesta Farewell Yellow Brick Road -kiertueen pysähdyspaikasta SaskTel Centressä Saskatoonissa, Saskatchewanissa.