KLIININEN FARMAKOLOGIA
Farmakokinetiikka
Demeklotsykliinin imeytyminen on hitaampaa kuin tetrasykliinin. Aika huippupitoisuuden saavuttamiseenon noin 4 tuntia. Suun kautta otetun 150 mg:n demekkosykliinitablettiannoksen jälkeen keskipitoisuudet 1 tunnin kohdalla ovat 0,46 ja 3 tunnin kohdalla 1,22 μg/ml (n=6).Seerumin puoliintumisaika vaihtelee 10 ja 16 tunnin välillä. Kun demeklotsykliinihydrokloridia annetaan samanaikaisesti joidenkin maitotuotteiden tai alumiinia, kalsiumia tai magnesiumia sisältävien antasidien kanssa, imeytyminen vähenee yli 50 %. Dmekloksykliinihydrokloridi tunkeutuu hyvin erilaisiin kehon nesteisiin ja kudoksiin. Plasman proteiineihin sitoutuneen demeklotsykliinihydrokloridin osuus on noin 40 % dialyysitasapainomenetelmällä ja 90 % ultrasuodatusmenetelmällä. Demetsykliinihydrokloridi, kuten muutkin tetrasykliinit, konsentroituu maksaan ja erittyy sappeen, jossa sen pitoisuudet ovat paljon suurempia kuin veressä. Demeklotsykliinihydrokloridin munuaispuhdistuma (35 ml/min/1,73 m²) on alle puolet pienempi kuin tetrasykliinin. Kun tavallisille vapaaehtoisille oli annettu 150 mg:n kerta-annos demeklotsykliinihydrokloridia, 44 % (n=8) erittyi virtsaan ja 13 % (n=8) ja 46 % (n=8) erittyi ulosteeseen kahdella potilaalla96 tunnin kuluessa aktiivisena lääkeaineena.
Mikrobiologia
VAikutusmekanismi
Tetrasykliinit ovat ensisijaisesti bakteriostaattisia ja niiden ajatellaan vaikuttavan mikrobilääkkeisiin estämällä proteiinisynteesiä. Tetrasykliineillä, mukaan lukien demeklotsykliini, on samankaltainen antimikrobinen vaikutusspektri monenlaisia gramnegatiivisia ja grampositiivisia organismeja vastaan.
Resistenssimekanismi(t)
Tetrasykliiniresistenssi voi johtua effluxista, tetrasykliinin kohdekohdan muutoksesta, entsymaattisesta inaktivaatiosta ja bakteerin vähentyneestä läpäisevyydestä tetrasykliinille tai näiden mekanismien yhdistelmästä.
Ristiresistenssi
Tetrasykliiniperheeseen kuuluvien antibioottien välillä esiintyy ristiresistenssiä.
Demeklotsykliinin on osoitettu tehoavan useimpiin seuraavien bakteerien isolaatteihin in vitro ja/tai kliinisissä infektioissa siten kuin on kuvattu kohdassa Käyttöaiheet ja käyttö.
Gram-positiiviset bakteerit
Bacillus anthracis
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniae
Gram-positiiviset…negatiiviset bakteerit
Bartonella bacilliformis
Brucella species
Calymmatobacterium granulomatis
Campylobacter fetus
Francisella tularensis
Francisella tularensis
Haemophilus ducreyi
Haemophilus influenzae
Neisseria gonorrhoeae
Vibrio cholerae
Yersinia pestis
Koska seuraaviin ryhmiin kuuluvista gram-negatiivisten bakteerien on osoitettu olevan resistenttejä tetrasykliineille, viljelyä ja herkkyystestejä suositellaan erityisesti:
Acinetobacter-lajit
Enterobacter aerogenes
Escherichia coli
Klebsiella-lajit
Shigella-lajit
Muu mikro-organismit
Actinomyces israelii
Borrelia recurrentis
Chlamydia psittaci
Chlamydia trachomatis
Clostridium-laji
Entamoeba-lajit
Fusobacterium fusiforme
Mycoplasma pneumoniae
Propionibacterium acnes
Rickettsiae
Treponema pallidum
Treponema pallidum subspecies pallidum
Treponema pallidum subspecies pertenue
Ureaplasma urealyticum
Herkkyystestimenetelmät
Mikäli saatavilla, kliinisen mikrobiologian laboratorion olisi toimitettava lääkärille säännöllisin väliajoin raportteina in vitro -herkkyystestien tulokset kotisairaaloissa käytetyistä mikrobilääkkeistä, joissa kuvataan nosokomiaalisten ja yhteisöperäisten taudinaiheuttajien herkkyysprofiilia. Näiden raporttien pitäisi auttaa lääkäriä antibakteerisen lääkevalmisteen valinnassa hoitoa varten.
LAIMENNUSMENETELMÄT
Kvantitatiivisia menetelmiä käytetään mikrobilääkkeiden pienimpien inhiboivien pitoisuuksien (MIC) määrittämiseen. Nämä MIC-arvot antavat arviot bakteerien herkkyydestä mikrobilääkkeille. MIC-arvot olisi määritettävä käyttäen standardoitua testimenetelmää (liemi ja/tai agar)1,2,3.MIC-arvoja olisi tulkittava taulukossa 1 esitettyjen kriteerien mukaisesti.
Diffuusiomenetelmät
Kvantitatiiviset menetelmät, jotka edellyttävät vyöhykemittareiden mittaamista, voivat myös antaa toistettavissa olevia estimaatteja bakteerien herkkyydestä mikrobilääkkeille. Vyöhykkeen koko antaa arvion bakteerien herkkyydestä mikrobilääkkeille. Vyöhykkeen koko olisi määritettävä käyttäen standardoitua testimenetelmää.2,4 Tässä menettelyssä käytetään 30 mcg tetrasykliinillä kyllästettyjä paperikiekkoja mikro-organismien alttiuden tetrasykliinille testaamiseksi. Levydiffuusion tulkintakriteerit on esitetty taulukossa 1.
Taulukko 1: Tetrasykliinin herkkyystestin tulkintaperusteet
| Patogeeni | Minimi inhiboiva konsentraatio (mcg/ml) | Kiekkodiffuusio Diffuusio (vyöhykkeen halkaisija mm) | |||||
| S | I | R | S | I | R | ||
| Enterobacteriaceae, Acinetobacter spp. | ≤ 4 | 8 | > 16 | ≥ 15 | 12 -14 | < 11 | |
| Haemophilus influenzae | < 2 | 4 | > 8 | > 29 | 26-28 | < 25 | |
| Neisseria gonorrhoeae | < 0.25 | 0.5-1 | > 2 | > 38 | 31-37 | < 30 | |
| Staphylococcus aureus | ≤ 4 | 8 | ≥ 16 | ≥ 19 | 15-18 | ≤ 14 | |
| S. pneumoniae (muut kuin aivokalvontulehduksen isolaatit) | ≤ 1 | 2 | ≥ 4 | ≥ 28 | 25-27 | ≤ 24 | |
| Bacillus anthracis | < 1 | — | — | — | — | — | — |
| Franciscella tularensis | < 4 | — | — | — | — | — | — |
Tieto ”herkkä” osoittaa, että mikrobilääke todennäköisesti estää patogeenin kasvun, jos mikrobilääkeyhdiste saavuttaa infektiokohdassa pitoisuudet, jotka ovat välttämättömiä patogeenin kasvun estämiseksi. Raportti ”Keskivaikea” tarkoittaa, että tuloksia on pidettävä epäselvinä, ja jos mikro-organismi ei ole täysin herkkä vaihtoehtoisille, kliinisesti käyttökelpoisille lääkkeille, testi on toistettava. Tämä luokka viittaa mahdolliseen kliiniseen soveltuvuuteen kehon sellaisissa paikoissa, joissa lääkevalmiste on fysiologisesti konsentroitunut, tai tilanteissa, joissa lääkevalmistetta voidaan käyttää suurina annoksina. Tähän luokkaan kuuluu myös puskurivyöhyke, joka estää pieniä hallitsemattomia teknisiä tekijöitä aiheuttamasta suuria tulkintaeroja. Resistenssiraportti osoittaa, että mikrobilääke ei todennäköisesti estä taudinaiheuttajan kasvua, jos mikrobilääkeaine saavuttaa infektiokohdassa tavanomaisesti saavutettavat pitoisuudet; on valittava muu hoito.
laadunvalvonta
Standardoidut herkkyysmääritysmenetelmät edellyttävät laboratoriokontrollia, jolla seurataan ja varmistetaan määrityksessä käytettävien tarvikkeiden ja reagenssien oikeellisuus ja täsmällisyys sekä testin suorittavien henkilöiden tekniikat.1,2,3,4. Standardinmukaisen tetrasykliinijauheen tulisi antaa seuraavat MIC-arvot, jotka on esitetty taulukossa 2. Diffuusiotekniikassa, jossa käytetään 30 mcg:n tetrasykliinikiekkoa, olisi saavutettava taulukossa 2 esitetyt kriteerit.
Taulukko 2: Hyväksyttävät laadunvalvonta-alueet tetrasykliinille
| QC-kanta | Minimi inhiboiva pitoisuus (mcg/ml) | Kiekkodiffuusio (vyöhykkeen halkaisijat millimetreinä) |
| Escherichia coli ATCC* 25922 | 0.5 – 2 | 18 -25 |
| Staphylococcus aureus ATCC 29213 | 0.12 – 1 | —- |
| Staphylococcus aureus ATCC 25923 | —- | 24-30 |
| Haemophilus influenzae ATCC 49247 | 4 – 32 | 14 -22 |
| Neisseria gonorrhoeae ATCC 49226 | 0.25 – 1 | 30 – 42 |
| Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 | 0.06 – 0.5 | 27 – 31 |
| *ATCC = American Type Culture Collection | ||
Animal Pharmacology And Animal Toxicology
Kilpirauhasen ylipigmentoitumista ovat saaneet aikaan tetrasykliiniluokan jäsenet seuraavilla lajeilla: Rotilla oksitetrasykliini, doksisykliini, tetrasykliini PO4 ja metasykliini; minisioilla doksisykliini, minosykliini, tetrasykliini PO4 ja metasykliini; koirilla doksisykliini ja minosykliini; apinoilla minosykliini.
Minosykliini, tetrasykliini PO4, metasykliini, doksisykliini, tetrasykliinin emäksinen oksitetrasykliini HCl ja tetrasykliini HCl olivat goitrogeenisia rotilla, joita ruokittiin vähäjodisella ruokavaliolla. Tähän goitrogeeniseen vaikutukseen liittyi korkea radioaktiivisen jodin saanti. Minosykliinin antaminen tuotti myös suuren goiterin, johon liittyi korkea radiojodin otto rotilla, joita ruokittiin suhteellisen jodipitoisella ruokavaliolla.
Tämän lääkeryhmän käyttö eri eläinlajeilla on myös johtanut kilpirauhasen liikakasvun indusoitumiseen rotilla ja koirilla (minosykliini), kanoilla (klooritetrasykliini) ja rotilla ja hiirillä (oksitetrasykliini). Lisämunuaisten liikakasvua on havaittu oksitetrasykliinillä hoidetuilla vuohilla ja rotilla.
1. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI.) Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically. Hyväksytty standardi – 9. painos. CLSI:n asiakirja M7-A9, 950 West Valley Rd. Suite 2500,.Wayne, PA 19087, 2012.
2. CLSI. Suorituskykystandardit mikrobilääkkeiden herkkyystesteille. 22nd Informational Supplement. CLSI:n asiakirja M100-S22. Wayne, PA, 2012.
.
3. CLSI. Methods or Antimicrobial Dilution and Disk Susceptibility Testing of Infrequently Isolated or Fastidious Bacteria: Hyväksytty ohje – 2. painos. CLSI:n asiakirja M45-A2. CLSI, Wayne, PA, 2011.
4. CLSI. Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests. Hyväksytty standardi – 11. painos. CLSI:n asiakirja M2-A11. Wayne, PA, 2012.