 Tiivistelmä |
Amisulpridi, Intiassa hiljattain käyttöönotetun psykoosilääkkeen väitetään tehoavan sekä positiivisten että negatiivisten oireiden skitsofreniaan ja siihen liittyviin häiriöihin, vaikka sillä on vain vähän tai ei lainkaan vaikutusta serotonergisiin reseptoreihin. Limbinen selektiivisyys ja pienempi striatumin dopaminergisten reseptorien sitoutumiskyky aiheuttavat hyvin vähän EPS:ää. Kliinisessä käytännössä EPS:ää esiintyy kuitenkin tällä lääkkeellä jopa pienemmillä annoksilla. Olemme raportoineet kolmesta tapauksesta, joissa on esiintynyt akatisiaa, akuuttia dystoniaa ja lääkkeen aiheuttamaa parkinsonismia pienillä amisulpridiannoksilla. Meidän on siis pidettävä tämä haittavaikutus mielessä, kun käytämme amisulpridia. Itse asiassa maassamme tarvitaan lisää tutkimuksia EPS:n esiintyvyyden ja muiden siihen liittyvien mekanismien selvittämiseksi.
Avainsanat: Amisulpridi, EPS, limbinen selektiivisyys
How to cite this article:
Mandal N, Singh OP, Sen S. Extrapyramidaaliset haittavaikutukset amisulpridin pienillä annoksilla. Indian J Psychiatry 2014;56:197-9
How to cite this URL:
Mandal N, Singh OP, Sen S. Extrapyramidaaliset sivuvaikutukset amisulpridin pienillä annoksilla. Indian J Psychiatry 2014 ;56:197-9. Saatavissa: https://www.indianjpsychiatry.org/text.asp?2014/56/2/197/130510
| Johdanto |
 |
Klosapiinin, risperidonin, olantsapiinin ja ketiapiinin käyttöönotto on tärkeä edistysaskel skitsofrenian hoidossa. Näiden lääkkeiden ”epätyypillinen” profiili on yhdistetty keskeisten serotoniinityyppisten 2 (5-HT 2 ) ja dopamiinityyppisten 2 (D 2 ) reseptorien yhdistettyyn antagonismiin. Niiden tärkein etu on vähäisempi ekstrapyramidaalisten sivuvaikutusten riski.
Amisulpridi – substituoitu bentsamidi, jota on käytetty antipsykoottisena lääkkeenä Ranskassa yli kymmenen vuoden ajan, on tullut Intian markkinoille muutama vuosi sitten. Amisulpridi näyttää olevan tehokas aine skitsofrenian hoidossa niin sanottujen positiivisten ja negatiivisten oireiden osalta. Vaikka tämä psykoosilääke ei estä lainkaan serotoniinireseptoreita, vaan se on korkea-affiniteettinen ja erittäin selektiivinen D 3 /D 2 -reseptoriantagonisti, sillä sanotaan olevan myös epätyypillisiä ominaisuuksia. Uskotaan, että sen selektiivinen affiniteetti limbisten rakenteiden mutta ei striatumin dopamiinireseptoreihin johtaa vähäiseen ekstrapyramidaalisten sivuvaikutusten riskiin. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että pieninä annoksina se salpaa ensisijaisesti presynaptisia dopamiiniautoreseptoreita; tämä salpaus helpottaa dopaminergistä siirtoa ja saattaa siten tehdä amisulpridista tehokkaan negatiivisiin oireisiin.
Kaikki saatavilla olevat raportit viittaavat siihen, että EPS:n mahdollisuus on hyvin pieni ja liittyy useimmiten annoksiin >400 mg/vrk. Olemme kuitenkin havainneet EPS:ää ja lääkkeen aiheuttamaa dystoniaa jopa pienillä amisulpridiannoksilla Burdwan Medical Collegessa, Burdwanissa. Olemme nostaneet tässä esiin kolme tällaista tapausta.
| Tapausselosteet |
|
Tapaus 1
37-vuotias naispuolinen potilas kärsi skitsofreniasta. Hänellä on pääasiassa negatiivisia oireita. Hän sai olantsapiinia 15 mg/d yli kahden kuukauden ajan ilman merkittävää paranemista, ja hänestä tuli ylipainoinen. Niinpä aloitettiin amisulpridi, jonka aloitusannos oli 50 mg/d ja jota nostettiin asteittain 200 mg/d seitsemän päivän kuluessa, ja olantsapiini lopetettiin neljän päivän kuluessa amisulpridin aloittamisesta. Potilas tuli 14 päivän kuluttua seurantakäynnille, jolloin hänelle kehittyi parkinsonilainen oireyhtymä, johon liittyi kävelyn hidastuminen, lievä jäykkyys, kielen ja käsien vapina. Sivuvaikutuksen hallitsemiseksi annettiin parkinsonilääkettä.
Tapaus 2
28-vuotias miespotilas oli sairastanut skitsofreniaa viimeiset neljä vuotta. Häntä hoidettiin erilaisilla psykoosilääkkeillä, kun hän tuli sairaalahoitoon. Annoimme trifluoperatsiinia ja olantsapiinia riittävällä annoksella ja kestolla ilman suurta parannusta. Ennen klotsapiinikokeilua olimme antaneet amisulpridia viikon lääkkeettömän jakson jälkeen. Aloitimme annoksella 100 mg/d ja nostimme sitä 200 mg/d kolmantena päivänä. Potilas palasi takaisin seitsemäntenä päivänä akatsian kanssa. Hoidimme sen propranololilla 40 mg/d ja loratsepaamilla 4 mg/d ja lopetimme amisulpridin.
Tapaus 3
Skitsoaffektiivista masennustyyppiä sairastavalle 19-vuotiaalle miespotilaalle määrättiin amisulpridia 200 mg/d kahtena jaettuna annoksena ensimmäisestä päivästä alkaen yhdessä klonatsepaamin 0,5 mg/d kanssa. Viidentenä päivänä potilaalle kehittyi akuutti dystoninen reaktio, johon liittyi okulogyrinen kriisi, kaulan ja käsien lihasten kouristukset. Häntä hoidettiin i.m. prometatsiinilla 50 mg, joka poisti dystonian, ja amisulpridi lopetettiin välittömästi muiden psykoosilääkkeiden aloittamiseksi.
| Keskustelu |
|
Sen jälkeen kun havaittiin, että klotsapiini aiheuttaa vähemmän ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia ja on tehokkaampi kuin tavanomaiset antipsykootit skitsofrenian hoidossa, psykofarmakologinen tutkimus on keskittynyt sellaisten lääkkeiden kehittämiseen, jotka salpaavat keskeisiä 5-HT 2 -reseptoreita enemmän kuin D 2 -reseptoreita. Yhdistetty 5-HT 2 /D 2 -reseptoriantagonismi on nykyisin yleisin selitys joidenkin psykoosilääkkeiden niin sanotulle ”epätyypilliselle” profiilille. Vaikka tätä käsitettä on vaikea määritellä ja se voidaan ehkä ymmärtää paremmin jatkumona, epätyypillisyyden yleisimmät vaatimukset ovat vähäinen ekstrapyramidaalisten sivuvaikutusten riski ja parempi teho negatiivisiin oireisiin.
Amisulpridin ehdotettu vaikutusmekanismi:
- Amisulpridi sitoutuu selektiivisesti dopamiinin D2-, D3-reseptoreihin limbisessä järjestelmässä, eikä sillä ole affiniteettia D1-, D4- ja D5-reseptorien alatyyppeihin
- Matalat amisulpridiannokset estävät presynaptista D2:ta, D3-autoreseptoreita, mikä tehostaa dopaminergistä transmissiota
- Korkeammilla annoksilla salpaa postsynaptisia reseptoreita, mikä estää dopaminergistä hyperaktiivisuutta
- Vertailtuna klotsapiiniin, amisulpridilla ei ole affiniteettia muihin dopaminergisiin reseptoreihin eikä myöskään sentraalisiin serotonergisiin, adrenergisiin, histamiinisiin tai kolinergisiin reseptoreihin
- Amisulpridilla on suurempi spesifisyys limbiseen järjestelmään, joten EPS:n esiintyvyys on vähäistä
- Amisulpridi tehoaa kliinisesti akuutin skitsofrenian negatiivisiin oireisiin pienillä annoksilla, 50-300 mg/d
- Amisulpridi sitoutuu dopamiinia löysemmin dopamiini D2-reseptoriin ja dissosioituu nopeasti dopamiini D2-reseptorista. Tämä pitää prolaktiinitasot normaalina, säästää kognitiota ja ehkäisee EPS:ää. Tämä selittää amisulpridin kliinisen epätyypillisyyden.
Christian la Fougèren ym. 2005 mukaan matala-annoksiseen hoitoon epätyypillisellä psykoosilääkkeellä amisulpridilla liittyy striatumin dopamiini-D 2 -reseptoreiden huomattavasti vähäisempi salpaantuminen kuin korkea-annoksisessa hoidossa. Merkittävä striatumin D 2 -blokkaus osoitettiin kuitenkin terapeuttisesti tehokkailla annosalueilla. Lisäksi heidän tutkimuksessaan ilmeni hyvä suhde striatumin dopamiini-D 2 -reseptorin miehitysasteen ja amisulpridin plasmapitoisuuden tai annetun annoksen välillä.
Martinot ym. raportoivat alhaisen postsynaptisen D 2 -varauksen striatumissa pienillä amisulpridiannoksilla (50-100 mg/d). Kirjoittajat ehdottivat myös, että ekstrastriataalinen sitoutuminen voisi välittää vaikutuksen negatiiviseen oireiluun.
Jos muistamme, kun risperidoni tuli Intian markkinoille, tutkijat väittivät, että EPS:ää esiintyisi annoksilla >6 mg/d. Mutta olemme nähneet EPS:ää pienemmillä annoksilla jopa 2 mg/d. Sama saattaa päteä myös amisulpridiin.
Siten EPS:n todennäköiset syyt amisulpridin pienillä annoksilla ovat:
Matalilla annoksilla se salpaa postsynaptisia D2-reseptoreita merkittävästi striatumissa ilman, että sillä on suurta vaikutusta mesolimbiseen rataan. Siksi se vaikuttaa pieninä annoksina selektiivisesti mesokortikaalisiin ja nigrostriataalisiin ratoihin. Sen selektiivisyyden selvittämiseksi tarvitaan paljon lisätutkimuksia.
Yleisesti mustat ovat hitaita metaboloijia. Alhainen ruumiinpaino ja hidas aineenvaihdunta voivat nostaa haittavaikutuksia aiheuttavien lääkkeiden pitoisuutta plasmassa. Mikä valkoisilla on matalaa, ei ole matalaa intialaisilla.
Amisulpridin irtoaminen D2-reseptoreista ei ole niin nopeaa kuin luullaan.
| Johtopäätökset |
|
Amisulpridi tuli intialaisille markkinoille muutama vuosi sitten. Suurin osa saatavilla olevista tutkimuksista on länsimaista. Sen tehokkuus sekä positiivisten että negatiivisten oireiden skitsofreniassa, jossa metabolisen oireyhtymän mahdollisuus on pienempi, auttaa psykiatreja hoitamaan skitsofreniaa ja siihen liittyviä häiriöitä tehokkaammin. Vakavin asia on se, että olemme juuri aloittaneet lääkkeen määräämisen sairaalassamme, ja aluksi muutamille potilaille kehittyi EPS pienemmillä annoksilla. Mielestämme länsimaisten tutkijoiden ja monien lääkeyhtiöiden väittämä EPS:n vähäisempi esiintyvyys olisi tutkittava hyvin intialaisessa kontekstissamme. Meidän pitäisi ainakin pitää tämä haittavaikutus mielessä, kun aloitamme tai suurennamme annoksia.
|
|
|
Boyer P, Lecrubier Y, Stalla-Bourdillon A, Fleurot O. Amisulpridi vs. amineptiini ja lumelääke dysthymian hoidossa. Neuropsychobiology 1999;39:25-32. 
|
|
| Bressan RA, Erlandsson K, Jones HM, Mulligan R, Flanagan RJ, Ell PJ ym. riittääkö alueellisesti selektiivinen D 2 /D 3 -dopamiinin miehitys epätyypilliseen antipsykoottiseen vaikutukseen? In vivo kvantitatiivinen epidepridi SPET-tutkimus amisulpridilla hoidetuilla potilailla. Am J Psychiatry 2003;160:1413-20
|
|
| Perrault G, Depoortere R, Morel E, Sanger DJ, Scatton B. Psychopharmacological profile of amisulpride: D 2 /D 3 -dopamiinireseptorin antagonistiaktiivisuus ja limbinen selektiivisyys. J Pharmacol Exp Ther 1997:280:73-82.
|
|
| Danion JM, Rein W, Fleurot O. Amisulpridilla hoidettujen skitsofreniapotilaiden, joilla on primaarisia negatiivisia oireita, paraneminen. Amisulpride Study Group. Am J Psychiatry 1999;156:610-6.
|
|
| Leucht S, Pitschel-Walz G, Engel RR, Kissling W. Amisulpridi, epätavallinen ”epätyypillinen” antipsykootti: satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten meta-analyysi. Am J Psychiatry 2002;159:180-90.
|
|
| laFougère C, Meisenzahl E, Schmitt G, Stauss J, Frodl T, Tatsch K, ym. D 2 -reseptorin miehitys atyyppisen antipsykoottisen psykoosilääkkeen, amisulpridin, korkea- ja matala-annoksisen hoidon aikana: 123 I-jodobentsamidi-SPECT-tutkimus. J Nucl Med 2005;46:1028-33.
|
|
| Martinot JL, Paillere-Martinot ML, Poirier MF, Dao-Castellana MH, Loc’h C, Maziere B. Dopamiini D 2 -reseptorin miehityksen in vivo -ominaisuudet amisulpridin vaikutuksesta skitsofreniaan. Psychopharmacology (Berl) 1996;124:154-8.
|
|
| Schoemaker H, Claustre Y, Fage D, Rouquier L, Chergui K, Curet O ym. amisulpridin, epätyypillisen dopamiini D 2 /D 3 -reseptoriantagonistin, jolla on sekä presynaptinen että limbinen selektiivisyys, neurokemialliset ominaisuudet. J Pharmacol Exp Ther 1997;280:83-97.
|
.