Konsensuksen molekulaaristen alaryhmien (CMS) luokitus on metastaattisen paksu- ja peräsuolisyövän (mCRC) ennuste. FOLFIRI plus setuksimabi vs. FOLFIRI plus bevasitsumabi -tutkimuksessa FIRE-3-tutkimuksessa FOLFIRI:n ja setuksimabin aiheuttama pidempi kokonaiselossaoloaika (OS) näyttää johtuvan CMS3:sta ja CMS4:stä. CMS-luokitus tarjoaa syvällisempää tietoa CRC:n biologiasta, mutta tällä hetkellä sillä ei ole suoraa vaikutusta kliiniseen päätöksentekoon, totesivat professori Sebastian Stintzing Charité Universitaetsmedizin Berlinistä, Berliinistä, Saksasta, ja kollegat 14.11.2019 Annals of Oncology -lehdessä julkaistujen tietojen retrospektiivisen, eksploratiivisen analyysin perusteella.
- Geeni-ilmentymisanalyysiin perustuvat CMS-luokitukset ovat saaneet huomiota sen jälkeen, kun ne julkaistiin Guinneyn ja kollegoiden toimesta1. Käyttämällä geeniekspressiotietoja kuudesta eri kohortista on määritelty neljä erilaista CRC-tyyppiä:
- CMS1, joka on määritelty immuunigeenien ylössäätelyllä, liittyy vahvasti mikrosatelliitti-instabiilisuuteen (MSI-h).
- CMS2 heijastelee karsinogeneesin kanonista reittiä, joka on määritelty adenooma-karsinooma-sekvenssillä. Geneettisesti kromosomaalisesti epävakaat kasvaimet liittyvät APC:n, p53:n ja RAS:n mutaatioihin. Kaiken kaikkiaan CMS2 edustaa yliaktivoitua epiteelin kasvutekijän (EGF) reittiä, jossa EGFR:n ja EGFR-ligandien amfireguliinin ja epireguliinin ilmentyminen on suurempaa kuin HER2:n yliekspressiossa.
- CMS3:a määrittelee aineenvaihdunnan häiriö, johon liittyy suurempi aktiivisuus glutaminolyysissä ja lipidogeneesissä.
- CMS4 määritellään aktivoituneen TGF-ß-reitin ja epiteeli-mesenkymaalisen siirtymän perusteella, mikä tekee siitä yleisesti ottaen sytostaateille vastustuskykyisemmän.
Tutkimusryhmä selitti, että aiemmin tiedot on saatu lähinnä II- ja III-vaiheen näytteistä, jotka osoittivat neljän CMS-alaryhmän vahvan ennustevaikutuksen sekä taudittoman eloonjäämisajan että elossaoloajan osalta. CMS:n ennusteellinen merkitys vaiheen IV taudissa on jäänyt epävarmaksi, samoin kuin sen mahdollinen ennustava vaikutus EGFR-vasta-aineiden tai VEGF-A-vasta-aineiden käyttöön.
FIRE-3-tutkimuksen tietojen retrospektiivisten, eksploratiivisten analyysien tavoitteet olivat:
i) Voidaanko CMS-luokituksen ennustearvo validoida mCRC:ssä?
ii) Onko CMS-luokituksen käytöllä ennusteellista arvoa joko bevasitsumabin tai setuksimabin käytölle mCRC:n hoidossa?
iii) Onko RAS-mutaation omaavissa kasvaimissa erilainen CMS-jako verrattuna RAS-villi-tyyppisiin kasvaimiin?
iv) Onko CMS-luokitusta koskevissa tiedoissa eroja oikean- ja vasemmanpuoleisten kasvainten välillä?
FIRE-3-ohjelmassa verrattiin 592:lla KRAS:n eksoni 2:n villiä tyyppiä edustavalla KRAS:n villiä tyyppiä edustavalla mCRC:llä sairastavalla potilailla toteutettua ensilinjan hoitoa, joka sisälsi FOLFIRI:n ja lisäksi joko tsetuksimabia tai bevasitsumabia. CMS-luokitus voitiin määrittää 438 näytteestä 514 näytteestä, jotka olivat saatavilla hoitoaikaisesta populaatiosta (n = 592). Muiden 438 näytteen frekvenssit olivat: CMS1 (14 %), CMS2 (37 %), CMS3 (15 %), CMS4 (34 %).
315 RAS-villiintyypin kasvaimen osalta frekvenssit olivat: CMS1 (12 %), CMS2 (41 %), CMS3 (11 %), CMS4 (34 %). CMS-jakauma oikeanpuoleisissa vs. vasemmanpuoleisissa primaarikasvaimissa oli: CMS1 (27 % vs. 11 %), CMS2 (28 % vs. 45 %), CMS3 (10 % vs. 12 %), CMS4 (35 % vs. 32 %).
Hoidosta riippumatta CMS oli vahva ennustetekijä kokonaisvasteen (ORR) (p = 0,051), etenemisvapaan eloonjäämisajan (PFS, p < 0,001) ja elossaoloajan (OS, p < 0,001) suhteen. RAS-villiä tyyppiä edustavassa populaatiossa CMS4:ssä havaittu OS suosi merkittävästi FOLFIRI-setuksimabia FOLFIRI-bevasitsumabiin verrattuna. CMS3:ssa OS osoitti suuntausta setuksimabihaaran hyväksi, kun taas CMS1:ssä ja CMS2:ssa OS oli vertailukelpoinen kohdennetusta hoidosta riippumatta.
Tekijät päättelivät, että CMS-luokittelulla FIRE-3-tutkimuksessa voitiin vahvistaa olevan merkittävää ennustearvoa. Se ennusti lopputulosta myös CMS4:ssä, mikä suosi FOLFIRI:tä plus setuksimabia RAS-villiintyypin kasvaimissa. Vaikka CMS2-tutkimuksessa todettiin, että FOLFIRI:n ja setuksimabin yhdistelmällä saavutettu ORR oli merkittävästi korkeampi, se ei johtanut eroihin PFS:ssä tai OS:ssä verrattuna bevasitsumabihaaraan. Kliinisestä näkökulmasta CMS-menetelmällä ei kuitenkaan näytä olevan ylivoimaista arvoa valittaessa potilaita, joita hoidetaan optimaalisesti joko anti-EGFR- tai anti-VEGF-lääkkeillä. Kaiken kaikkiaan kirjoittajat päättelivät, että CMS-luokituksella ei tällä hetkellä ole vaikutusta kliiniseen päätöksentekoon.
Kliinisen tutkimuksen rahoitus tuli Merck KGaA:lta, Darmstadt, Saksa, ja Pfizer GmbH:lta, Saksa. Transkriptomipohjaisen geeniekspressiota mittaavan Xcel® Array -mikrosirun rahoitus tuli ALMAC Ltd:ltä, Belfast, Yhdistynyt kuningaskunta. FoundationOne®-pohjaisen sekvensointianalyysin (MSI) rahoitus saatiin Roche Pharma AG:ltä, Grenzach, Saksa.
Lainaus
1Guinney J, et al. Nat Med 2015; 21: 1350-1356.