Discussion
Humanpotilaille, joilla on vakavia verenpaineen kohoamisia, aloitetaan aggressiivisempi verenpainelääkitys (ts, suurempia lääkeannoksia tai useita lääkkeitä, jotka aloitetaan samanaikaisesti) kuin potilailla, joiden verenpaine on kohonnut kohtalaisesti.15 Verenpainelääkityksen tavoitteena on saada SBP mahdollisimman nopeasti tehokkaaseen hallintaan siten, että siitä aiheutuu vain vähän haittavaikutuksia, jotta voidaan pienentää (lisä)TOD:n riskiä. Yksittäisen potilaan verenpaineen tehokkaan hallinnan saavuttamiseen tarvittavan annoksen ennustaminen voisi auttaa tämän tavoitteen saavuttamisessa, ja ihmistutkimuksissa on pyritty tunnistamaan useiden eri verenpainelääkitysluokkien vastetta ennustavia tekijöitä.16-18
Tässä tutkimuksessa kissat, joiden SBP oli korkeampi esittelyhetkellä, tarvitsivat suuremman amlodipiiniannoksen laskeakseen SBP:n hyväksyttävälle tasolle. Lisäksi amlodipiinihoitoon liittyvä SBP:n lasku oli itsenäisesti ja positiivisesti yhteydessä sekä hoitoa edeltävään SBP:hen että plasman amlodipiinipitoisuuteen. Suuremman mg/kg-annoksen antamiseen liittyi suhteellisesti korkeampia plasman amlodipiinipitoisuuksia. Tämä tulos viittaa siihen, että amlodipiinin farmakokinetiikan kissakohtainen vaihtelu tai omistajan vaatimustenmukaisuus eivät todennäköisesti selitä annosta, joka tarvitaan tehokkaan verenpaineen hallinnan saavuttamiseksi amlodipiinilla suurimmalla osalla kissoista. On kuitenkin huomattava, että tähän tutkimukseen otettiin mukaan vain kissoja, joiden kontrolli oli hyväksyttävä, eikä voida sulkea pois sitä, että vaatimustenmukaisuudella on merkitystä kissoilla, jotka eivät reagoi suurempiin annoksiin, kuten kissoilla, jotka tarvitsevat 2,5 mg:n annoksen q24h, tai jotka tarvitsevat lisälääkitystä, kuten benatsepriilia. Sama suora korrelaatio plasman amlodipiinipitoisuuden ja verenpaineen laskun välillä esiintyy ihmisillä ja rotilla.8, 19
Plasman SBP ennen hoitoa oli itsenäisesti yhteydessä verenpaineen absoluuttiseen laskuun verenpainelääkityksellä. Tämä saattaa selittyä käytetyillä kliinisillä protokollilla. Kun ihmisillä hypertensiivisillä koehenkilöillä on kuvattu erityisiä verenpainetavoitteita eri kliinisiä tilanteita varten,2 kaikkien tähän tutkimukseen osallistuneiden kissojen SBP oli <160 mmHg. Verenpaineen suurempi aleneminen voisi näin ollen selittyä sillä, että lähtötilanteessa verenpaine oli korkeampi. On kuitenkin todennäköistä, että muillakin tekijöillä on merkitystä. Ihmispotilailla tehdyissä tutkimuksissa on kuvattu, että verenpaineen vaste amlodipiinille on suurempi vaikeammassa verenpainetaudissa.17 Tämä voisi viitata siihen, että vaikeammassa verenpainetaudissa lisääntyneellä perifeerisellä resistanssilla on suurempi merkitys verenpainetaudin patofysiologiassa.17 Amlodipiini alentaa verenpainetta vaikuttamalla verisuonten sileisiin lihassoluihin, ja suora korrelaatio verenpaineen alenemisen ja plasman amlodipiinipitoisuuden välillä saattaisi viitata siihen, että kohonnut systeeminen verisuonitason resistenssi on (osaltaan) osasyynä kohonneeseen verenpaineeseen kissoilla.
Kissoilla, jotka tarvitsivat annoksen nostamista 1,25 mg:aan, oli merkittävästi pienempi plasman kaliumpitoisuus. Plasman kaliumpitoisuutta säätelevät RAAS ja munuaiset, ja on olemassa useita mahdollisia selityksiä havainnolle, että plasman kaliumpitoisuus on alhaisempi vähemmän reagoivilla kissoilla. Yksi selitys voisi olla se, että ryhmän B kissoilla RAAS aktivoitui enemmän kuin ryhmän A kissoilla. RAAS:n aktivoituminen vaihtelee hypertensiivisillä kissoilla13 , ja ACE:n estäjien teho on suhteellisen heikko. Tämä viittaa siihen, että vaikka reniinistä riippuvaiset mekanismit ovatkin mahdollisesti osallisina, ne eivät todennäköisesti ole kissapotilaiden hypertension pääasiallinen syy. Muita mahdollisia verenpainetaudin taustalla olevia syitä, jotka liittyvät plasman alhaiseen kaliumpitoisuuteen, olisi tutkittava kissoilla, jotka tarvitsevat korkeita amlodipiiniannoksia verenpainetaudin hoitoon, ja yksi niistä on plasman aldosteronipitoisuuden ei-reniiniriippuvainen nousu. Primaarisen hyperaldosteronismin raportoitu esiintyvyys on lisääntymässä kissoilla20 , mikä johtuu mahdollisesti siitä, että tietoisuus taudista on lisääntynyt. Aldosteronia ei mitattu kissoilta tässä tutkimuksessa, eikä vatsan ultraäänitutkimuksia tehty rutiininomaisesti, joten on epäselvää, oliko tällä sairaudella merkitystä. On huomattava, että suurimmalla osalla tähän tutkimukseen osallistuneista kissoista oli samanaikainen CKD. Hypokalemia on melko yleinen CKD:tä sairastavilla kissoilla, ja se voi johtua vähentyneestä kaliumin saannista tai lisääntyneestä virtsan kautta tapahtuvasta kaliumin hävikistä.21 Tässä tutkimuksessa mukana olleiden hypertensiivisten kissojen munuaistoiminta oli vertailukelpoista, ja CKD:tä sairastavien kissojen ja kissojen, joilla oli CKD:n IRIS CKD:n vaihe 2, osuus oli molemmissa ryhmissä yhtä suuri kuin IRIS CKD:n vaiheessa 2 olevien kissojen osuus oli sama (taulukko 1), minkä perusteella voidaan olettaa, että CKD:n vaiheella ei ollut vaikutusta havaittuun verenpainelääkkeettömään vasteeseen. Toinen selitys voisi olla munuaisissa. Useat siirtäjät toimivat happo-emästasapainon, veren tilavuuden ja verenpaineen säätelijöinä, ja näiden siirtäjien viat tai häiriöt joko munuaissairauden tai geneettisten mutaatioiden vuoksi voivat osaltaan vaikuttaa verenpainetautiin.22, 23 Kissojen verenpainetaudin genetiikkaa koskevia julkaisuja ei tällä hetkellä ole.
Mikään muista kliinisistä ja biokemiallisista muuttujista ei ennustanut tarvittavaa amlodipiiniannosta. Plasman kreatiniinipitoisuus ei eronnut merkitsevästi tässä tutkimuksessa mukana olleiden ryhmien välillä, eikä se toiminut verenpainelääkitysvasteen ennustajana. Useimmilla ihmisen hypertensiohenkilöillä diagnosoidaan essentiaalinen hypertensio, toisin kuin kissoilla, joista useimmilla on munuaissairaus. CKD lisää merkittävästi kissan riskiä sairastua verenpainetautiin11 , ja suurimmalla osalla tässä tutkimuksessa mukana olleista kissoista (45/59 kissaa ryhmässä A ja 26/41 kissaa ryhmässä B) oli diagnosoitu CKD. Muilla kissoilla katsottiin olevan idiopaattinen hypertensio, koska mitään muuta perussairautta ei ollut diagnosoitu. On kuitenkin mahdollista, että osa näistä kissoista kärsi muusta kuin asodeemisesta CKD:stä. Kreatiniinin ja SBP-vasteen välillä ei havaittu korrelaatiota, toisin kuin ihmisillä on kuvattu.2 Tämä saattaa selittyä sillä, että kissapopulaatio on munuaistoiminnaltaan homogeenisempi kuin ihmispopulaatio, sillä suurin osa verenpainetautia sairastavista kissoista kärsii CKD:stä,1 kun taas ihmisillä CKD:n osuus verenpainetautitapauksista on vain vähemmistö.2 Vaihtoehtoinen selitys voisi olla se, että tavanomainen juominen ja dialyysi edistävät nestekuormitusta ihmisillä, kun taas kissan CKD:hen liittyy dehydraatio tai hypovolemia, joka yleensä johtaa verenpaineen alenemiseen.24
Kissoilla, jotka lopulta tarvitsivat suuremman annoksen verenpaineensa riittävään hallintaan, oli merkittävästi korkeampi verenpaine esittelyhetkellä, mutta molempien ryhmien SBP oli vertailukelpoinen, kun normotensiivinen hallinta saavutettiin. Koska SBP:n absoluuttisen laskun ja plasman amlodipiinipitoisuuden välillä oli riippumaton korrelaatio, voidaan ehdottaa, että kissoille, joiden SBP oli korkeampi ensiesittelyn yhteydessä, on aloitettava välittömästi suurempi amlodipiiniannos. Hypertensiokäynnillä vallitsevan SBP:n ja tarvittavan annoksen välisen yhteyden perusteella ehdotettu aloitusannos kissoille, joiden SBP on ≥200 mmHg, olisi 1,25 mg amlodipiinia päivittäin. Kirjallisuudessa on tapausselostuksia vakavasta hypotensiosta amlodipiinin yliannostuksen jälkeen ihmisillä25 , ja siksi suosituksena on seurata potilaan verenpainetta 1 viikon kuluttua lääkityksen aloittamisesta. Plasman amlodipiinipitoisuuden ja SBP:n absoluuttisen alenemisen välistä suhdetta ei ole tutkittu kissalla, ja amlodipiinin turvamarginaalia selvittävät tutkimukset sekä farmakokineettiset ja farmakodynaamiset (PK/PD) tutkimukset on tehtävä tämän vahvistamiseksi.
Tässä tutkimuksessa on useita rajoituksia. Ensinnäkin kissat valittiin tähän tutkimukseen historiallisesti hankittujen tietojen perusteella, mikä tarkoittaa, että potentiaalisesti tärkeät kliiniset tiedot, kuten viimeisimmän annostelun ajankohta, puuttuivat useimmilta koehenkilöiltä, mikä esti niiden sisällyttämisen tilastollisiin analyyseihin. Plasmapitoisuuksien odotetaan kuitenkin jo saavuttaneen vakaan tilan tässä tutkimuksessa mukana olleilla kissoilla, mikä saattaa merkitä sitä, että viimeisimmän annostelun ajankohta oli vähemmän tärkeä tieto. Toiseksi kissoilta otettiin verinäytteet vain silloin, kun siihen oli kliininen syy. Tämä tarkoittaa, että emme voi olla varmoja siitä, saivatko kissat, joiden annosta oli nostettava 0,625 mg:sta 1,25 mg:aan/vrk, todella lääkettä sillä käynnillä, jolloin annosta nostettiin. Kuitenkin kissoilla, joiden annos oli 1,25 mg/vrk, myös veren amlodipiinipitoisuus oli kaksi kertaa suurempi kuin 0,625 mg:n annosta saaneiden kissojen pitoisuus, ja kissoilla, jotka tarvitsivat 1,25 mg:n annosta verenpaineensa riittävään hallintaan, oli myös huomattavasti korkeampi verenpaine esittelyhetkellä. Näin ollen on epätodennäköisempää, että huonommin reagoivien kissojen kohdalla ongelmana oli lääkehoitomyöntyvyys. Se, että oraalisen annoksen ja plasmapitoisuuden välillä on suora yhteys, jolloin amlodipiiniannoksen kaksinkertaistaminen johtaa plasmapitoisuuden kaksinkertaistumiseen, osoittaa, että erot oraalisessa biologisessa hyötyosuudessa eivät näytä vaikuttavan tiettyjen kissojen suhteelliseen vastustuskykyyn.
Johtopäätöksenä voidaan todeta, että kissoilla, jotka tarvitsevat suuremman amlodipiiniannoksen saavuttaakseen SBP:n tavoitetason, joka on <160 mmHg, on korkeampi SBP verenpainetaudin diagnoosin toteamisajankohtana ja alhaisemmat pitoisuudet plasman kaliumissa. Kliininen vaste, mitattuna SBP:n laskuna, korreloi plasman amlodipiinipitoisuuden ja SBP:n kanssa hypertensiokäynnillä. Kissat, joilla on korkeampi verenpaine esittelyhetkellä, voivat hyötyä suuremmasta amlodipiinin aloitusannoksesta. Tämän tutkimuksen tietojen perusteella 1,25 mg:n amlodipiiniannoksia voitaisiin harkita systeemisen verenpainetaudin hoidossa kissoilla, joiden SBP on diagnoosihetkellä ≥200 mmHg. Tulevassa työssä on tutkittava, onko hypertensiota aiheuttavissa patofysiologisissa mekanismeissa eroa hyvin ja huonommin reagoivien kissojen välillä.