Introduction
Luonnolliset antioksidantit muodostavat tärkeän osan isännän puolustusmekanismeista, joilla torjutaan altistumista ympäristössä oleville haitallisille aineille (Davies, 1995). Pro-oksidanttisia tiloja syntyy, kun aineenvaihdunnan aikana muodostuvat reaktiiviset happilajit (ROS) ylittävät solujen antioksidanttikapasiteetin (Davies, 1995). Vaikka ROS:t toimivat solujen homeostaattisen säätelyn ja signaloinnin välittäjinä (Forman ym., 2010), liiallinen ROS-tuotanto voi vaikuttaa ihmisen sairauksien, kuten syövän ja sydän- ja verisuonitautien (CVD; Dröge, 2002; Valko ym., 2006; Sugamura ja Keaney, 2011) patogeneesiin. Solut sisältävät vesi- ja lipidiliukoisia kemikaaleja ja antioksidanttisia entsyymejä, joiden tehtävänä on rajoittaa haitallisia hapetusreaktioita ja säilyttää kudosten homeostaasi (Halliwell ja Gutteridge, 1999; Davies, 2000). Lisäksi monet ravinnon aineet voivat imeytyä ja toimia systeemin antioksidantteina (Kaliora ym., 2006; García-Lafuente ym., 2009). Niinpä paljon tutkimusta on suunnattu luonnossa esiintyvien antioksidanttisten yhdisteiden hyödyntämiseen terapeuttisina aineina ihmisen sairauksien ehkäisyssä tai hoidossa (Kaliora ym., 2006; García-Lafuente ym., 2009; Sugamura ja Keaney, 2011).
Sappipigmentit biliverdin (BV) ja bilirubiini (BR) syntyvät hemin hajoamistuotteina (Roy-Chowdhury ym., 2008; kuva 1). Lääketieteessä näitä pigmenttejä on pidetty aineenvaihdunnan jätetuotteina (Vitek ja Ostrow, 2009). BV/BR:llä on kuitenkin antioksidanttisia ominaisuuksia mallijärjestelmissä (Stocker et al., 1987a). Verenkierrossa oleva BR toimii voimakkaana seerumin antioksidanttina ja toimii luonnollisena anti-aterogeenisena tekijänä (Stocker et al., 1987b). Retrospektiiviset ja prospektiiviset kliiniset tutkimukset osoittavat, että lievästi kohonneet BR-pitoisuudet (lievä hyperbilirubinemia) ovat yhteydessä pienentyneeseen sydän- ja verisuonitautiriskiin (Franchini ym., 2010). Farmakologisen BR/BV:n suotuisia vaikutuksia on kuvattu kudosvaurioiden ja -sairauksien prekliinisissä malleissa, mukaan lukien elinsiirrot, keuhkosairaudet ja sydän- ja verisuonitauti (Ollinger ym., 2007; Ryter ym., 2007). Näihin vaikutuksiin liittyy antioksidanttisia, anti-inflammatorisia, anti-apoptoottisia ja antiproliferatiivisia mekanismeja (Ollinger ym., 2007; Ryter ym., 2007). Tässä katsauksessa käsitellään BR/BV:n terapeuttista käyttöä sairauksissa sekä kliinisiä tietoja endogeenisen BR:n roolista CVD:n käänteisenä riskitekijänä.
KUVIO 1. BR/BV:n terapeuttinen käyttö sairauksissa. Sappipigmentin muodostumisen ja hajoamisen järjestys. Heme-oksygenaasi (HO) hajottaa hemiä biliverdin-IXα:ksi (BV) reaktiossa, jossa syntyy hiilimonoksidia (CO) ja rautaa NADPH:n ja molekulaarisen hapen kustannuksella. NAD(P)H-biliverdinreduktaasi (BVR) pelkistää BV:n bilirubiini-IXα:ksi (BR). Maksan UDP-glukuronyylitransferaasi-1A1 (UGT1A1) konjugoi BR:n propionyylisivuketjuihin glukuronihapon kanssa muodostaen BR:n mono- ja di-glukuronideja. Suoliston mikrofloora voi edelleen metaboloida BR:n urobilinogeeniksi.
Bilirubiinin alkuperä ja metabolinen kohtalo
Vivossa muodostuva bilirubiini on peräisin hemoglobiinin liikevaihdosta (∼80 %) erytrosyyttien hajotessa retikuloendoteliaalisten makrofagien toimesta. Loppuosa BR:n muodostumisesta on peräisin hemoproteiinien liikevaihdosta systeemisissä kudoksissa. Biliverdin-IXα (BV-IXα), BR:n esiaste, on vesiliukoinen pigmentti, joka syntyy hemioksygenaasiaktiivisuuden (HO; E.C. 1:14:99:3) katalysoiman hemin hajoamisen aikana, jota edustavat konstitutiiviset (HO-2) ja indusoituvat (HO-1) isotsyymit (Tenhunen ym., 1969; Maines, 1997).
Hemioksygenaasiaktiivisuus, joka on hemin hajoamisen nopeutta rajoittava vaihe, vaatii kolme moolia O2:ta hapetettua hemiä kohti ja elektroneja NADPH-sytokromi-p450-reduktaasilta (Yoshida ja Kikuchi, 1974; Noguchi ym., 1979; Yoshida ym., 1980). Jokaisesta muodostuneesta BV-IXα-moolista saadaan yksi mooli hiilimonoksidia (CO), joka on peräisin hemin α-meteenihiilestä, ja rautaa (Tenhunen et al., 1969). BV-IXα pelkistyy bilirubiini-IXα:ksi (BR-IXα), lipidiliukoiseksi pigmentiksi, NADH/NADPH-riippuvaisen biliverdinreduktaasin (BVR; E.C. 1.3.1.24; Tenhunen ym., 1970) toimesta.
Bilirubiini käy läpi biologisten muuntumis- ja eliminointivaiheiden sarjan (kuva 2). Paikan päällä muodostunut BR siirtyy seerumiin, jossa se kiertää kompleksissa seerumin albumiinin kanssa (Roy-Chowdhury ym., 2008; Vitek ja Ostrow, 2009). Osa seerumin konjugoimattomasta BR:stä kiertää vapaasti (∼0,01 %; Vitek ja Ostrow, 2009). Konjugoimaton BR kulkeutuu maksaan helpotetun diffuusion avulla, johon osallistuu orgaanisia ionikuljettajia (esim. SLCO1B1; Kamisako et al., 2000; Cui et al., 2001). BR:n solunsisäistä hepatosyyttikuljetusta avustavat ligandin, glutationi-S-transferaasin (GST) alayksiköiden kompleksi, ja proteiini-Z (Litwack ym., 1971). BR:n konjugoi hepatosyyteissä uridiinidifosfaatti (UDP) -glukuronyylitransferaasi (UGT1A1; EC: 2.4.1.17; Chowdhury et al., 1979). Konjugoitu BR (mono- ja di-glukuronidit) pumpataan hepatosyyteistä kanavamembraanin läpi monilääkeresistenssiproteiini-2:n avulla ja erittyy sapen kautta suolistoon (Chowdhury ja Chowdhury, 1983; Wang ym., 2006a).
KUVA 2. Hepatosyytit, jotka eivät ole konjugoituneet BR:n kanssa. BR:n biologinen jakautuminen. BR syntyy systeemisissä kudoksissa hemoproteiinin (eli hemoglobiinin) hajoamistuotteena. Kudoksissa muodostunut BR kulkeutuu vapaasti verenkiertoon, jossa se on enimmäkseen kompleksissa seerumin albumiinin kanssa. Hepatosyytit ottavat BR:ää helpotetun diffuusion avulla. Hepatosyytissä BR:ää kuljettaa glutationi-S-transferaasi (GST), jonka jälkeen se konjugoituu UDP-glukuronyylitransferaasi-1A1:n (UGT1A1) toimesta bilirubiinin di-glukuronidiksi (BR-dG). Konjugoitu BR (BR-dG) pumpataan sitten sappitiehyeen ja päätyy suolistoon. Konjugoitu BR voi imeytyä uudelleen suolistossa ja päästä uudelleen verenkiertoon (Roy-Chowdhury ym., 2008; Vitek ja Ostrow, 2009). BR:n metabolia suolistossa bakteerien vaikutuksesta tuottaa urobilinogeeniä (UB) ja sen hapettumistuotetta urobiliinia, joista jälkimmäinen poistuu ulosteeseen. Suolistossa oleva urobilinogeeni voi imeytyä uudelleen suolistosta ja poistua virtsaan urobiliininä (Chowdhury ja Chowdhury, 1983; Wang ym., 2006a).
Sappipigmenttien antioksidanttiset vaikutukset
Sappipigmenttien potentiaalinen käyttömahdollisuus terapeuttisina lääkkeinä sai alkunsa, kun havaittiin, että nämä aineet toimivat luonnollisina antioksidanteina. Stocker ym. osoittivat, että BV, BR ja konjugoitu BR estävät lipidiperoksidaatiota liposomaalisissa valmisteissa, jotka on altistettu vapaiden radikaalien käynnistäville kemikaaleille (Stocker ja Ames, 1987; Stocker ym., 1987a; Stocker ja Peterhans, 1989a). Näissä mallijärjestelmissä BR:llä ja BV:llä oli ketjua katkaiseva ja peroksyyliradikaaleja vangitseva vaikutus (Stocker ja Ames, 1987; Stocker et al., 1987a). BV ja konjugoitu BR toimivat yhteisantioksidantteina α-tokoferolin kanssa ja estivät α-tokoferolin kulutusta (Stocker ja Peterhans, 1989a). BR esti myös proteiinien, kuten seerumin albumiinin, hapettumisvaurioita, jotka altistuivat ROS:ia tuottaville järjestelmille (Stocker et al., 1987b; Neuzil ja Stocker, 1993). Vapaa ja albumiiniin sitoutunut BR esti LDL:ään sitoutuneiden lipidien hapettumista toimimalla yhteisantioksidanttina LDL:ään sitoutuneen α-tokoferolin kanssa (Neuzil ja Stocker, 1994).
Bilirubiini voi reagoida superoksidi-anioniradikaalin, hypokloorihapon ja singlettimolekyylisen hapen kanssa, estää proteiinien valohapettumista ja inhiboida kemiluminesenssiä aktivoiduissa makrofageissa (Stevens ja Small, 1976; Pedersen ym, 1977; Stocker ja Peterhans, 1989b). BR voi myös reagoida NO:n tai reaktiivisten typpilajien (RNS; Kaur et al., 2003; Mancuso et al., 2003) kanssa. Lopuksi konjugoitu BR muodostaa kuparikompleksin, joka edistää hydroperoksidien hajoamista, mikä edustaa pro-oksidanttista toimintaa sapessa (Stocker ja Ames, 1987).
Bilirubiini toimii kiertävänä antioksidanttina ihmisen plasmassa. Plasman käsittely hapettavilla aineilla johti endogeenisten antioksidanttien ehtymiseen järjestyksessä ubikinoli-10, askorbaatti ja bilirubiini. BR:n lisääminen ihmisplasmaan luonnossa esiintyvien antioksidanttien ehtymisen jälkeen johti lipidiperoksidaation estymiseen ja α-tokoferolin kulutuksen vähenemiseen (Neuzil ja Stocker, 1994). Gilbertin oireyhtymää sairastavien hyperbilirubinemiapotilaiden seeruminäytteet olivat vastustuskykyisiä hapettumiselle ja niillä oli korkeampi kokonaisantioksidanttikapasiteetti kuin seerumilla, joka oli peräisin henkilöiltä, joiden BR-pitoisuus oli normaalilla alueella (Bulmer ym., 2008).
Eksogeeninen BR, kun sitä annostellaan farmakologisesti viljeltyihin soluihin, voi antaa annosriippuvaisen sytosuojan oksidatiivista stressiä vastaan (Clark ym., 2000a). Esimerkiksi BR (1-5 μM) suojasi viljeltyjä verisuonten sileitä lihassoluja entsyymin tuottaman H2O2:n aiheuttamaa sytotoksisuutta vastaan (Clark ym., 2000a). BR nanomolaarisina pitoisuuksina annosteltuna suojasi primaarisia hermosoluja eksogeenisen H2O2:n aiheuttamalta sytotoksisuudelta (Doré ym., 1999).
Huolimatta todisteista, jotka viittaavat siihen, että ekstrasellulaarinen BR voi toimia sytoprotektanttina, BR:n rooli solujen antioksidanttina on edelleen epäselvä. Paikalla tuotettu BR erittyy verenkiertoon, konjugoituu maksassa ja erittyy (Roy-Chowdhury, 1996). Ei kuitenkaan tiedetä, kuinka suuri osa BR:stä jää soluihin toimimaan kalvon antioksidanttina. Yleinen argumentti BR:n solun antioksidanttista roolia vastaan on se, että solumiljöössä on tehokkaita ja runsaita endogeenisiä antioksidanttisia yhdisteitä, kuten millimolaarisia määriä pelkistettyä glutationia (GSH; Meister ja Anderson, 1983), askorbaattia, β-karoteenia ja α-tokoferolia (Halliwell ja Gutteridge, 1999). Koska BR viedään ja eliminoituu, BR:n suhteellinen osuus solun antioksidanttikapasiteetista muiden endogeenisten antioksidanttien läsnä ollessa on edelleen epäselvä.
Nykytodisteet BR:n roolista solun antioksidanttina perustuvat näyttöön, jossa käytetään siRNA-tutkimuksia, jotka kohdistuvat BVR:ään, BR:n muodostuksesta vastaavaan entsyymiin. BVR:n knockdown herkisti soluja korkeille H2O2-pitoisuuksille (Baranano ym., 2002) ja arseenivälitteiselle apoptoosille (Miralem ym., 2005). Jälkimmäisessä tapauksessa samanlaisia vaikutuksia ei saavutettu HO-1:n knockdownilla, mikä viittaa BVR:n vaikutuksiin, jotka ovat riippumattomia BR:n synnystä (Miralem et al., 2005).
Snyder et al. havaitsivat, että BV muodostuu BR:n hapettumisen aikana (Baranano et al., 2002). Kirjoittajat ehdottivat, että BR:n hapettumisessa muodostuva BV toimisi BVR:n substraattina BR:n uudistamiseksi ja edustaisi siten itseään ylläpitävää antioksidanttijärjestelmää, ”BVR:n antioksidanttisykliä”. Näyttöä tämän reitin puolesta ja sitä vastaan on käsitelty muualla (Maghzal et al., 2009; Sedlak ja Snyder, 2009; Stocker ja Maghzal, 2009). On edelleen epäselvää, ylittäisikö BR:n hapettumisen aikana regeneroituva BV vain pienen osan ja edistäisikö tämä merkittävästi solujen antioksidanttikapasiteettia, kuten on ehdotettu.
Bilirubiinin myrkyllisyys
Bilirubiinin kertyminen voi olla haitallista erityisesti imeväisillä, joilla on vastasyntyneen hyperbilirubinemia. BR:n selektiivinen toksisuus vastasyntyneelle johtuu veri-aivoesteen epätäydellisestä muodostumisesta. Vastasyntyneiden konjugoitumattomaan hyperbilirubinemiaan liittyy vakavia neurologisia haittavaikutuksia, joita ovat neurologinen enkefalopatia ja kernikterus (Vitek ja Ostrow, 2009). Neurotoksisuuden riskin välttämiseksi valohoitoa käytetään keltatautisten vastasyntyneiden konjugoitumattoman BR:n pitoisuuksien alentamiseksi (Blanckaert ja Fevery, 1990). BR:n toksisuuden mekanismeja aivoissa on tarkasteltu muualla (Brito ym., 2008; Ghersi-Egea ym., 2009; Tell ja Gustincich, 2009; Vitek ja Ostrow, 2009).
Sappipigmenttien suojaavat vaikutukset kudosvaurioiden eläinmalleissa
Uusisyntyneiden toksisuutta lukuun ottamatta lievä hyperbilirubinemia voi kohonneen seerumin antioksidanttikapasiteetin vuoksi antaa etuja isännälle. Hyperbilirubinemian hiirimallissa keltaiset Gunn-rotat osoittivat seerumissa alhaisempia oksidatiivisen stressin indeksejä kuin villityyppiset hiiret, kun niitä rasitettiin hyperoksialla (Dennery ym., 1995).
BR:n terapeuttinen anto säilytti sydänlihaksen toiminnan sydämen iskemia/reperfuusio (I/R) -vaurion aikana (Clark ym., 2000b). Eristetyssä perfusoidun sydämen mallissa heme-esikuntoutus suojasi sydäninfarktilta I/R-vamman jälkeen, mikä liittyi lisääntyneeseen HO-1-ekspressioon ja BR:n muodostumiseen. BR:n antaminen nanomolaarisina pitoisuuksina paransi sydämen suorituskykyä ja vähensi infarktin kokoa ja mitokondrioiden toimintahäiriöitä I/R-vaurion jälkeen (Clark ym., 2000b)
BV:n injektio vähensi pro-inflammatoristen sytokiinien tuotantoa (eli IL-6:n tuotantoa), lisäsi IL-10:n pitoisuuksia ja vähensi tulehduksellista keuhkovauriota rottilla, jotka olivat altistuneet lipopolysakkaridille (LPS). Näin ollen BV suojasi systeemiseltä tulehdukselta ja keuhkovauriolta tappavan LPS-altistuksen jälkeen. BV:n suojavaikutukset LPS:n aiheuttamaa vahinkoa vastaan havaittiin viljellyissä keuhkojen endoteelisoluissa ja makrofageissa (Sarady-Andrews et al., 2005). Muita BR:n anti-inflammatorisia vaikutuksia on raportoitu soluviljelmissä. BR esimerkiksi esti TNF-α:sta riippuvaista adheesiomolekyylien (eli E-selektiinin, VCAM-1:n ja ICAM-1:n) ilmentymistä endoteelisoluissa (Mazzone ym., 2009). Hiljattain BVR:n lisääntynyt ydintranslokaatio on yhdistetty BV:n anti-inflammatorisiin vaikutuksiin (Wegiel ym., 2011).
Bilirubiini voi toimia sileiden lihassolujen proliferaation estäjänä (Nakao ym., 2005; Ollinger ym., 2005). Eksogeenisen BV:n anto esti verisuonivaurioon liittyvää neointimaalista hyperplasiaa rotilla (Nakao et al., 2005; Ollinger et al., 2005). Nämä vaikutukset johtuivat JNK:n alaregulaatiosta ja endoteelisolujen apoptoosin estämisestä (Nakao et al., 2005). Vastaavasti hyperbilirubineemiset eläimet olivat vastustuskykyisiä verisuonivaurioille (Ollinger ym., 2005). BV:n ja BR:n antiproliferatiiviset vaikutukset osoitettiin verisuonten sileiden lihassolujen viljelyssä. Eksogeeninen BV/BR pysäytti solut G1-vaiheeseen seerumin stimulaation jälkeen, mikä liittyi p38 MAPK:n ja retinoblastomaproteiinin fosforylaation estoon (Ollinger ym., 2005).
Kokeellinen infuusiona aiheutettu hyperbilirubinemia (3-10 mg/dl) suojasi bleomysiinin aiheuttamalta keuhkofibroosilta rotilla (Wang ym., 2002). BR-infusoitujen rottien keuhkovauriot vähenivät bleomysiinihaasteen seurauksena, mukaan lukien keuhkojen hydroksiproliinipitoisuuden aleneminen, polymorfonukleaaristen lymfosyyttien ja leukosyyttien määrän väheneminen ja transformoivan kasvutekijä-β:n alentuneet pitoisuudet bronkoalveolaarisessa huuhtelussa (Wang ym., 2002). Näin ollen BR:n fibroottisia vaikutuksia ehkäisevät vaikutukset voivat liittyä sekä tämän pigmentin antioksidanttisiin että antiproliferatiivisiin vaikutuksiin.
Uudemmat tutkimukset ovat myös viitanneet BV/BR:n suojaavaan vaikutukseen diabeteksessa. BV:n käyttö streptotsotosiinin indusoimille diabeettisille rotille vähensi virtsan isoprostanien määrää ja suojasi endoteelisolujen irtoamiselta (Rodella et al., 2006). BR paransi diabeettista nefropatiaa vähentämällä sytosolista ROS-tuotantoa ja anti-inflammatorisia vaikutuksia (Fujii et al., 2010). Hyperbilirubineemiset hiiret tai BV:llä käsitellyt diabeettiset hiiret osoittivat vähentynyttä albuminuriaa ja virtsan oksidatiivisen stressin merkkiaineita suhteessa villityyppisiin tai käsittelemättömiin kontrolleihin. BV:n tai BR:n käyttö esti ROS-tuotantoa endoteeli- ja mesangiaalisoluissa, jotka oli indusoitu korkealla glukoosipitoisuudella tai angiotensiini-II-altistuksella (Fujii et al., 2010).
Sappipigmenttien suojaavat vaikutukset elinsiirroissa
Eksogeenisesti annosteltujen sappipigmenttien terapeuttisia vaikutuksia on kuvattu elinsiirtojen ja akuutin siirteen hylkimisen eläinmalleissa, mukaan lukien maksan (Fondevila ym., 2004), munuaisten (Adin ym., 2005) ja sydämen (Yamashita ym., 2004) siirto. Eristetyissä perfusoiduissa munuaisissa BR-perfuusio suojasi lämpimän I/R:n aiheuttamalta kudosvauriolta ja säilytti munuaisten toiminnan (Adin ym., 2005). BV tarjosi kudossuojaa kylmän maksan I/R-vamman ex vivo -mallissa. Lisäksi BV:n sisällyttäminen perfuusioon lisäsi eloonjäämistä rotilla, joille tehtiin ortotooppinen maksansiirto, säilyttämällä maksan toiminnan (Fondevila et al., 2004). Tämä BV:n antama suoja liittyi pro-inflammatoristen indeksien vähentyneeseen ilmentymiseen, mukaan lukien neutrofiilien sisäänvirtaus, pro-inflammatoristen sytokiinien ilmentyminen ja iNOS-aktivaatio (Fondevila et al., 2004). BV-hoito paransi rottien sydämen allotransplantaatioiden eloonjäämistä vähentämällä leukosyyttien infiltraatiota ja estämällä T-solujen proliferaatiota (Yamashita ym., 2004). Sydän- ja munuaissiirrännäisten kylmän I/R-vaurion yhteydessä BV:n ja CO:n samanaikainen käyttö tarjosi synergistisen kudossuojan, kun taas jommallakummalla aineella yksinään havaittiin vähäisempiä vaikutuksia (Nakao ym., 2000). BV esti myös aivokuolleilta luovuttajilta saatujen keuhkonsiirtojen hylkimistä, sillä ne ovat alttiimpia hylkimiselle (Zhou ym., 2011). Allogeenisessa saarekesiirrossa luovuttajan tai luovuttajan siirteen käsittely ex vivo BR:llä paransi saarekesiirteen eloonjäämistä. Myös vastaanottajan hoito BR:llä paransi saarekesiirteiden eloonjäämistä (Wang ym., 2006b; Zhu ym., 2010). BR aiheutti siirtotoleranssia saarekesiirrännäisille säätelemällä regulatorisia T-soluja (Lee ym., 2007). I/R-vammamalleissa havaitut BV/BR:n anti-apoptoottiset ja anti-inflammatoriset vaikutukset voivat osaltaan suojata elinsiirtoon liittyvän I/R-vamman aikana. Nämä kokeet viittaavat myös siihen, että farmakologisella BR:llä voi olla immunomodulatorisia toimintoja, jotka edistävät terapeuttisia vaikutuksia siirteen hyljinnän yhteydessä (Ollinger ym., 2007).
Bilirubiini sydän-, verisuoni- ja keuhkosairauksissa
Uudemmissa kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu käänteisiä assosiaatioita seerumin BR-pitoisuuksien ja sydän-, verisuoni- ja keuhkoverisuonitautien vaaratekijöiden välillä. Nämä tutkimukset viittaavat yhdessä siihen, että seerumin BR-pitoisuuden luonnolliset kohoamiset antavat suojan sydän- ja verisuonitauteja vastaan, mukaan lukien ateroskleroosi, sepelvaltimotauti (CAD) / sepelvaltimotauti (IHD), diabetes ja aivohalvaus (Novotný ja Vítek, 2003; Franchini ym., 2003), 2010).
Yksessä ensimmäisistä tutkimuksista, joissa raportoitiin BR:n ja CVD:n välisestä yhteydestä, 619 miestä käsittävässä tutkimuksessa, joka oli mukautettu iästä riippuvien riskitekijöiden osalta, seerumin BR-taso kuvattiin käänteiseksi riskitekijäksi CAD:lle (Schwertner ym., 1994). BR ennusti heikosti KHK:ta suhteessa lipoproteiinimarkkereihin (Levinson, 1997). BR-tasojen ja apolipoproteiini B:n tasojen, joka on ateroskleroosin riskitekijä, välillä todettiin kuitenkin vahva korrelaatio (Levinson, 1997). Seerumin BR-pitoisuudet muodostivat käänteisen riskitekijän KHK:lle henkilöillä, joilla oli varhainen familiaalinen KHK (Hopkins ym., 1996).
Laaja-alaisessa prospektiivisessa tutkimuksessa (7 685 miestä) seerumin BR-pitoisuuden keskivälillä olevilla henkilöillä oli pienempi KHK:n riski kuin seerumin BR-pitoisuuden jakauman alimpaan kvintiiliin kuuluvilla henkilöillä (Breimer ym., 1995). Alhaisimpaan BR-kvintiiliin kuuluvilla henkilöillä oli alhaisemman tiheyden lipoproteiinikolesterolin (HDL-kolesteroli) ja heikentyneen keuhkojen toiminnan taso. Vaikka seerumin BR:n keskitaso liittyi pienentyneeseen CVD-riskiin, hyperbilirubinemiaa sairastavilla henkilöillä (korkein kvintiili) oli samanlainen IHD:n riski kuin seerumin BR:n alimpaan kvintiiliin kuuluvilla henkilöillä (Breimer ym., 1995) (Breimer ym., 1995).
Serumin BR-pitoisuudet on osoitettu riippumattomaksi käänteiseksi riskitekijäksi perifeerisen verisuonitaudin kannalta (Breimer ym., 1994). Laajoissa poikkileikkaustutkimuksissa seerumin BR-pitoisuudet normaalialueella olivat käänteisesti yhteydessä perifeerisen verisuonitaudin (Perlstein ym., 2008a) ja aivohalvauksen (Perlstein ym., 2008b) riskiin. BR-tason 1,71 μM:n nousu liittyi 6 %:n vähennykseen perifeerisen verisuonitaudin todennäköisyydessä (7 075 osallistujaa; Perlstein ym., 2008a) ja 9 %:n vähennykseen aivohalvauksen todennäköisyydessä (13 214 osallistujaa; Perlstein ym., 2008b).
72 terveellä koehenkilöllä seerumin BR-pitoisuudet korreloivat käänteisesti ateroskleroosin indikaattorien kanssa (Erdogan ym., 2005). Alhaiset seerumin BR-pitoisuudet liittyivät lisääntyneeseen kaulavaltimon intimaali-mediaaliseen paksuuteen ja heikentyneeseen virtausvälitteiseen vasodilataatioon, jotka viittaavat endoteelin toimintahäiriöön (Erdogan ym., 2005). Lisäksi BR-pitoisuudet korreloivat käänteisesti kaulavaltimon plakin muodostumiseen 1 774 koehenkilöllä, ja raportoitu kertoimen suhde oli 0,37 BR:n 17,1 μM:n lisäykselle (Ishizaka ym., 2001).
2 307 korealaista käsittäneessä poikkileikkaustutkimuksessa BR:n kokonais- ja suorat BR-pitoisuudet korreloivat käänteisesti verisuonitulehduksen indikaattorina toimivan C-reaktiivisen proteiinin (CRP) pitoisuuksiin plasmassa (Hwang ym., 2011). Samanlaisia käänteisiä yhteyksiä raportoitiin BR:n ja korkean herkkyyden (hs)-CRP:n tasojen välillä (Gullu ym., 2005; Yoshino ym., 2011). BR korreloi käänteisesti CVD:n kanssa potilailla, joilla oli hyperkolesterolemia, ja se oli koholla potilailla, jotka saivat statiineja (Nolting ym., 2011).
Prospektiivisessa tutkimuksessa (Framinghamin jälkeläistutkimus, 5124 osallistujaa) tultiin siihen tulokseen, että korkeampi seerumin BR:n kokonaiskonsentraatio liittyi alhaisempaan sydän- ja verisuonitautien riskiin miehillä, mutta naisilla assosiaatio oli epäselvä (Djousse ym., 2001). Tässä tutkimuksessa ilmeni, että sekä miesten että naisten suurempi sydäninfarktin riski liittyi matalaan seerumin BR-pitoisuuteen ja matalaan seerumin albumiinipitoisuuteen (Djoussé ym., 2003).
Bilirubiinipitoisuuksia on tutkittu itsenäisenä sydän- ja verisuonitautikuolleisuuden ennustajana. Seerumin BR:n ja kaikkien syiden aiheuttaman sydän- ja verisuonitautikuolleisuuden välillä ei havaittu yhteyttä belgialaisväestöä koskevassa 10-vuotistutkimuksessa, vaikka kohonnut BR:n pitoisuus liittyi miehillä vähentyneeseen syöpäkuolleisuuteen (Temme ym., 2001). Äskettäin julkaistussa tutkimuksessa, johon osallistui 1279 miestä, BR-tasot ja kardiopulmonaalinen kuntotaso korreloivat kuitenkin itsenäisesti ja negatiivisesti kaikkien syiden ja sydän- ja verisuonisairauksien aiheuttaman kuolleisuuden kanssa (Ajja ym, 2011).
Lisätutkimuksissa on analysoitu BR-tasojen ja CVD:hen liittyvien sairauksien, kuten diabeteksen (Ko ym., 1996; Fukui ym., 2008, 2011; Cheriyath ym., 2010) ja metabolisen oireyhtymän (Jo ym., 2011; Kwon ym., 2011), mahdollisia yhteyksiä. Laajassa poikkileikkaustutkimuksessa (15 876 koehenkilöä) raportoitiin käänteinen yhteys BR:n kokonaismäärän ja diabetesriskin välillä (Cheriyath ym., 2010). Tyypin II diabetesta sairastavilla hemodialyysipotilailla todettiin kohonnut CVD-riski, joka liittyi seerumin alhaiseen BR-arvoon, verrattuna diabeetikkopotilaisiin, jotka eivät olleet hemodialyysissä (Fukui ym., 2011). Seerumin BR korreloi käänteisesti albuminurian kanssa tyypin II diabeetikoilla (Fukui ym., 2008). Kiinalaisessa kohortissa (1 508 koehenkilöä) alhainen seerumin BR oli yhteydessä glukoosin sietokyvyn poikkeavuuksiin ja lisääntyneisiin CVD-riskitekijöihin, mukaan lukien triglyseridit, erittäin matalan tiheyden lipoproteiini ja glykoitunut hemoglobiini (Ko ym., 1996) (Ko ym., 1996).
Toisissa tutkimuksissa on tutkittu BR:n ja CVD:n välisiä yhteyksiä BR:n metabolisten aineenvaihduntahäiriöiden yhteydessä syntyneessä hyperbilirubinemiassa. UTG1A1-geenin promoottorin TA-toistepolymorfismi (nimitys UGT1A1*28 eli TA7) johtaa UTG1A:n transkription vähenemiseen ja vajeeseen maksan BR-konjugaatiossa ja puhdistuksessa (Schwertner ja Vítek, 2008). Henkilöillä, jotka ovat homotsygoottisia UGT1A1*28:n (TA7/TA7) suhteen, esiintyy Gilbertin oireyhtymäksi kutsuttua hyperbilirubinemiaa suhteessa villityypin henkilöihin (TA6/TA6) tai heterotsygootteihin. Tutkimuksessa, johon osallistui 50 Gilbertin syndroomaa sairastavaa potilasta, raportoitiin kuusinkertainen pienentynyt IHD:n ja kohonneen HDL-kolesterolin riski verrattuna yleiseen väestöön (Vítek ym., 2002). Gilbertin tautia sairastavilla potilailla konjugoimaton BR korreloi negatiivisesti pienitiheyksisen matalan tiheyden lipoproteiinikolesterolin sd-LDL-C:n, hapettuneen LDL:n ja hs-CRP:n kanssa (Tapan ym., 2011).
Framinghamin sydäntutkimuksessa homotsygootti UGT1A1*28-alleelin kantajilla, joilla oli kohonneita seerumin BR-pitoisuuksia, ilmeni vahva yhteys pienempään CVD-riskiin (Lin ym., 2006). Nämä havainnot vahvistettiin edelleen ehdollisilla linkitystutkimuksilla ja genominlaajuisilla assosiaatiotutkimuksilla. Näissä tutkimuksissa todettiin, että UTG1A on merkittävä CVD:hen liittyvä geeni ja että TA-toistepolymorfismi liittyy vahvasti pienempään CVD-riskiin (Lin ym., 2009). Perifeeristä valtimotautia koskevassa tutkimuksessa ei havaittu yhteyttä UGT1A1-polymorfismien välillä, vaikka CVD-riski korreloi käänteisesti BR-tasojen kanssa (Rantner ym., 2008). Viimeaikaisissa post mortem -tutkimuksissa raportoitiin myös, että UGT1A1-polymorfismit eivät korreloineet KHK:n vaikeusasteen kanssa (Papez ym., 2009).
Loppujen lopuksi BR oli käänteisesti yhteydessä keuhkosairauden riskiin. Kohorttitutkimuksessa (504 206 koehenkilöä) jokainen 0,1 mg/dl:n lisäys BR:ssä miehillä liittyi 9 %:n ja 6 %:n vähennykseen keuhkosyövän riskissä ja kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden riskissä (Horsfall ym., 2011) (Horsfall ym., 2011).
Johtopäätökset
Johtopäätökset
>
>
Biliverdiniini ja BR:n ovat luonnossa luonnossa esiintyviä hemin katabolian tuloksena syntyneitä aineita, jotka omaavat hapettumisenestoainetta. Lisäksi kiertävä BR voi edistää seerumin antioksidanttikapasiteettia. Prekliinisissä tutkimuksissa BR:n farmakologinen käyttö antaa suojaa I/R-vammalta, akuutilta keuhkovauriolta, keuhkofibroosilta, munuaisvauriolta ja siirteen hylkäämiseltä. Sappipigmenttien terapeuttisissa sovelluksissa on otettava huomioon useita rajoituksia. Vaikka BV liukenee vesipitoiseen väliaineeseen, BR on lipofiilinen ja liukenee vain orgaanisiin liuottimiin, mikä asettaa haasteita terapeuttiselle annostelulle.
Bilirubiini on hemin hajoamisreitin sivutuote, ja siten se voi välittää HO-1:n sytoprotektiivisia ominaisuuksia (Foresti ym., 2004). Parhaillaan kehitetään farmakologisia tai geeniterapeuttisia lähestymistapoja, joihin liittyy HO-1:n kohdennettu ilmentyminen (Abraham ym., 2007). Nämä lähestymistavat eivät kuitenkaan ole spesifisiä BV/BR:n synnylle, sillä HO-1:n moduloinnilla on pleiotrooppisia vaikutuksia, jotka vaikuttavat systeemiseen rautametaboliaan ja CO:n syntyyn. Vastaavasti BVR:n kohdennettu ilmentyminen voi vaikuttaa solujen signaalireitteihin riippumatta sen roolista sappipigmentin tuotannossa (Kapitulnik ja Maines, 2009). Kliinisten tutkimusten mukaan seerumin BR:n ja CVD-riskin välillä on käänteinen yhteys. Lievä hyperbilirubinemia saattaa vähentää CVD-riskiä, mutta tämä odottaa vielä validointia. Toistaiseksi ei ole vielä olemassa käytännöllisiä menetelmiä hyperbilirubinemian aikaansaamiseksi kliinisen hyödyn saamiseksi. Huolimatta terapeuttisesta hyödystä eläinten kudosvauriomalleissa, BR:n terapeuttista potentiaalia ei ole vielä testattu ihmisillä.
Irintaristiriitoja koskeva lausunto
Tekijä vakuuttaa, että tutkimus on suoritettu ilman kaupallisia tai taloudellisia suhteita, jotka voitaisiin tulkita mahdolliseksi eturistiriidaksi.
Kiitokset
Tohtori Ryter haluaa kiittää nykyisiä ja entisiä kollegoitaan, jotka ovat myötävaikuttaneet joihinkin tässä kuvailtuihin teoksiin, joihin on viitattu. Tohtori Ryter toimii tällä hetkellä tiedekunnan opettajana Brigham and Women’s Hospitalissa (BWH), Bostonissa, ja hän on apulaistutkija Lovelace Respiratory Research Institutessa (LRRI), Albuquerquessa, New Mexicossa. Tässä ominaisuudessa tohtori Ryter on saanut palkkatukea LRRI/BWH-konsortiolta keuhkotutkimukseen.
Abraham, N. G., Asija, A., Drummond, G. ja Peterson, S. (2007). Heme-oksygenaasi-1-geeniterapia: viimeaikaiset edistysaskeleet ja terapeuttiset sovellukset. Curr. Gene Ther. 7, 89-108.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Adin, C. A., Croker, B. P., and Agarwal, A. (2005). Eksogeenisen bilirubiinin suojaavat vaikutukset iskemia-reperfuusiovaurioon eristetyssä, perfusoidussa rotan munuaisessa. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 288, F778-F784.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Ajja, R., Lee, D. C., Sui, X., Church, T. S., and Steven, N. B. (2011). Seerumin bilirubiinin ja kardiorespiratorisen kunnon käyttökelpoisuus kuolleisuuden ennustajina miehillä. Am. J. Cardiol. 108, 1438-1442.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Baranano, D. E., Rao, M., Ferris, C. D., and Snyder, S. H. (2002). Biliverdinreduktaasi: merkittävä fysiologinen sytoprotectantti. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99, 16093-16098.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Blanckaert, N., and Fevery, J. (1990). ”Bilirubiiniaineenvaihdunnan fysiologia ja patofysiologia”, in Hepatology. A Textbook of Liver Disease, 2nd Edn, Vol. 1, eds D. Zakim and T. D. Boyer (Philadelphia: W. D. Saunders), 254-302.
Breimer, L. H., Spyropolous, K. A., Winder, A. F., Mikhailidis, D. P., and Hamilton, G. (1994). Suojaako bilirubiini sepelvaltimotaudilta. Clin. Chem. 40, 1987-1988.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Breimer, L. H., Wannamethee, G., Ebrahim, S., and Shaper, A. G. (1995). Seerumin bilirubiini ja iskeemisen sydänsairauden riski keski-ikäisillä brittimiehillä. Clin. Chem. 41, 1504-1508.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Brito, M. A., Lima, S., Fernandes, A., Falcão, A. S., Silva, R. F., Butterfield, D. A., and Brites, D. (2008). Bilirubiinivaurio neuroneille: oksidatiivisen stressin osuus ja pelastus glykoursodeoksikolihapolla. Neurotoxicology 29, 259-269.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Bulmer, A. C., Blanchfield, J. T., Toth, I., Fassett, R. G., and Coombes, J. S. (2008). Parantunut vastustuskyky seerumin hapettumista vastaan Gilbertin oireyhtymässä: kardiovaskulaarisen suojelun mekanismi. Atherosclerosis 199, 390-396.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Cheriyath, P., Gorrepati, V. S., Peters, I., Nookala, V., Murphy, M. E., Srouji, N., and Fischman, D. (2010). Korkea kokonaisbilirubiini diabetes mellitusta suojaavana tekijänä: vuosien 1999-2006 NHANES-tietojen analyysi. J. Clin. Med. Res. 2, 201-216.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Chowdhury, J. R., and Chowdhury, N. R. (1983). Bilirubiinin konjugaatio ja erittyminen. Semin. Liver Dis. 3, 11-23.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Chowdhury, J. R., Chowdhury, N. R., Bhargava, M. M. ja Arias, I. M. (1979). Rotan maksan bilirubiiniglukuronosidiglukuronosyylitransferaasin puhdistus ja osittainen karakterisointi. J. Biol. Chem. 254, 8336-8339.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Clark, J. E., Foresti, R., Green, C. J., ja Motterlini, R. (2000a). Hemoksygenaasi-1-ekspression ja bilirubiinin tuotannon dynamiikka solujen suojautumisessa hapetusstressiltä. Biochem. J. 348, 615-619.
CrossRef Full Text
Clark, J. E., Foresti, R., Sarathchandra, P., Kaur, H., Green, C. J., ja Motterlini, R. (2000b). Heme-oksygenaasi-1:stä peräisin oleva bilirubiini parantaa postiskeemistä sydänlihaksen toimintahäiriötä. Am. J. Physiol. 278, H643-H651.
Cui, Y., König, J., Leier, I., Buchholz, U. ja Keppler, D. (2001). Bilirubiinin ja sen konjugaattien otto maksassa ihmisen orgaanisen anionin kuljettajan SLC21A6 avulla. J. Biol. Chem. 276, 9626-9630.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Davies, K. J. (1995). Oksidatiivinen stressi: aerobisen elämän paradoksi. Biochem. Soc. Symp. 61, 1-31.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Davies, K. J. (2000). Oksidatiivinen stressi, antioksidanttinen puolustus ja vaurioiden poisto-, korjaus- ja korvausjärjestelmät. IUBMB Life 50, 279-289.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Dennery, P. A., McDonagh, A. F., Spitz, D. R., Rodgers, P. A. ja Stevenson, D. K. (1995). Hyperbilirubinemia johtaa vähentyneeseen oksidatiiviseen vaurioon vastasyntyneillä Gunn-rotilla, jotka altistuvat hyperoksialle. Free Radic. Biol. Med. 19, 395-404.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Djousse, L., Levy, D., Cupples, L. A., Evans, J. C., D’Agostino, R. B. ja Ellison, R. C. (2001). Seerumin kokonaisbilirubiini ja sydän- ja verisuonitautien riski Framingham Offspring Study -tutkimuksessa. Am. J. Cardiol. 87, 1196-1200.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Djoussé, L., Rothman, K. J., Cupples, L. A., Levy, D., and Ellison, R. C. (2003). Seerumin albumiinin ja bilirubiinin vaikutus sydäninfarktin riskiin (Framingham Offspring Study). Am. J. Cardiol. 91, 485-488.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Doré, S., Takahashi, M., Ferris, C. D., Zakhary, R., Hester, L. D., Guastella, D. ja Snyder, S. H. (1999). Bilirubiini, joka muodostuu hemioksygenaasi-2:n aktivoitumisen kautta, suojaa hermosoluja hapetusstressin aiheuttamilta vaurioilta. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96, 2445-2450.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Dröge, W. (2002). Vapaat radikaalit solujen toiminnan fysiologisessa ohjauksessa. Physiol. Rev. 82, 47-95.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Erdogan, D., Gullu, H., Yildirim, E., Tok, D., Kirabas, I., Ciftci, O., Baycan, S. T. ja Muderrisoglu, H. (2005). Alhaiset seerumin bilirubiinipitoisuudet ovat riippumattomasti ja käänteisesti yhteydessä heikentyneeseen virtausvälitteiseen vasodilataatioon ja lisääntyneeseen kaulavaltimon intima-mediapaksuuteen sekä miehillä että naisilla. Atherosclerosis 184, 431-437.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Fondevila, C., Shen, X. D., Tsuchiyashi, S., Yamashita, K., Csizmadia, E., Lassman, C., Busuttil, R. W., Kupiec-Weglinski, J. W. ja Bach, F. H. (2004). Biliverdiinihoito suojaa rottien maksoja iskemian ja reperfuusion aiheuttamilta vaurioilta. Hepatology 40, 1333-1341.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Foresti, R., Green, C. J., and Motterlini, R. (2004). Sappipigmenttien tuottaminen hemoksygenaasin avulla: hienostunut solustrategia vastauksena stressaaviin loukkauksiin. Biochem. Soc. Symp. 71, 177-192.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Forman, H. J., Maiorino, M., and Ursini, F. (2010). Reaktiivisten happilajien signaalitoiminnot. Biochemistry 49, 835-842.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Franchini, M., Targher, G., and Lippi, G. (2010). Seerumin bilirubiiniarvot ja sydän- ja verisuonitautiriski: Janus Bifrons? Adv. Clin. Chem. 50, 47-63.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Fujii, M., Inoguchi, T., Sasaki, S., Maeda, Y., Zheng, J., Kobayashi, K. ja Takayanagi, R. (2010). Bilirubiini ja biliverdin suojaavat jyrsijöitä diabeettista nefropatiaa vastaan säätelemällä NAD(P)H-oksidaasia. Kidney Int. 78, 905-919.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Fukui, M., Tanaka, M., Shiraishi, E., Harusato, I., Hosoda, H., Asano, M., Hasegawa, G. ja Nakamura, N. (2008). Seerumin bilirubiinin ja albuminurian välinen suhde tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla. Kidney Int. 74, 1197-1201.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Fukui, M., Tanaka, M., Yamazaki, M., Hasegawa, G., Nishimura, M., Iwamoto, N., Ono, T., Imai, S., ja Nakamura, N. (2011). Alhainen seerumin bilirubiinipitoisuus hemodialyysipotilailla, joilla on tyypin 2 diabetes. Diabet. Med. 28, 96-99.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
García-Lafuente, A., Guillamón, E., Villares, A., Rostagno, M. A., and Martínez, J. A. (2009). Flavonoidit anti-inflammatorisina aineina: vaikutukset syöpään ja sydän- ja verisuonitauteihin. Inflamm. Res. 58, 537-552.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Ghersi-Egea, J. F., Gazzin, S., and Strazielle, N. (2009). Veren ja aivojen rajapinnat ja bilirubiinin aiheuttamat neurologiset sairaudet. Curr. Pharm. Des. 15, 2893-2907.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Gullu, H., Erdogan, D., Tok, D., Topcu, S., Caliskan, M., Ulus, T. ja Muderrisoglu, H. (2005). Korkeat seerumin bilirubiinipitoisuudet säilyttävät sepelvaltimoiden virtausreservin ja sepelvaltimoiden mikrovaskulaariset toiminnot. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 25, 2289-2294.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Halliwell, B., and Gutteridge, J. M. C. (1999). Vapaat radikaalit biologiassa ja lääketieteessä. New York, NY: Oxford University Press.
Hopkins, P. N., Wu, L. L., Hunt, S. C., James, B. C., Vincent, G. M., and Williams, R. R. (1996). Korkeampi seerumin bilirubiinipitoisuus liittyy varhaisen familiaalisen sepelvaltimotaudin pienentyneeseen riskiin. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 16, 250-255.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Horsfall, L. J., Rait, G., Walters, K., Swallow, D. M., Pereira, S. P., Nazareth, I. ja Petersen, I. (2011). Seerumin bilirubiini ja hengityselinsairauksien ja kuoleman riski. JAMA 305, 691-697.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Hwang, H. J., Lee, S. W., and Kim, S. H. (2011). Bilirubiinin ja C-reaktiivisen proteiinin välinen suhde. Clin. Chem. Lab. Med. 49, 1823-1828.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Ishizaka, N., Ishizaka, Y., Takahashi, E., Yamakado, M., and Hashimoto, H. (2001). Korkea seerumin bilirubiinipitoisuus on käänteisesti yhteydessä kaulavaltimon plakin esiintymiseen. Stroke 32, 580-583.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Jo, J., Yun, J. E., Lee, H., Kimm, H., and Jee, S. H. (2011). Seerumin kokonais-, suorat ja epäsuorat bilirubiinipitoisuudet ja metabolinen oireyhtymä korealaisessa väestössä. Endocrine 39, 182-189.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Kaliora, A. C., Dedoussis, G. V., and Schmidt, H. (2006). Ruokavalion antioksidantit aterogeneesin ehkäisyssä. Atherosclerosis 187, 1-17.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Kamisako, T., Kobayasi, Y., Takeuchi, K., Ishihara, T., Higuchi, K., Tanaka, Y., Gabazza, E. C. ja Adachi, Y. (2000). Bilirubiiniaineenvaihdunnan tutkimuksen viimeaikaiset edistysaskeleet: hepatosyyttien bilirubiinin kuljetuksen molekyylimekanismi ja sen kliininen merkitys. J. Gastroenterol. 35, 659-664.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Kapitulnik, J., and Maines, M. D. (2009). Biliverdinreduktaasin pleiotrooppiset toiminnot: solujen signalointi ja sytoprotektiivisen ja sytotoksisen bilirubiinin tuottaminen. Trends Pharmacol. Sci. 30, 129-137.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Kaur, H., Hughes, M. N., Green, C. J., Naughton, P., Foresti, R. ja Motterlini, R. (2003). Bilirubiinin ja biliverdinin vuorovaikutus reaktiivisten typpilajien kanssa. FEBS Lett. 543, 113-119.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Ko, G. T., Chan, J. C., Woo, J., Lau, E., Yeung, V. T., Chow, C. C., Li, J. K., So, W. Y. ja Cockram, C. S. (1996). Seerumin bilirubiini ja sydän- ja verisuonitautien riskitekijät kiinalaisessa väestössä. J. Cardiovasc. Risk 3, 459-463.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Kwon, K. M., Kam, J. H., Kim, M. Y., Kim, M. Y., Kim, M. Y., Chung, C. H., Kim, J. K., Kim, J. K., Linton, J. A., Eom, A., Koh, S. B., and Kang, H. T. (2011). Kokonaisbilirubiinin ja metabolisen oireyhtymän käänteinen yhteys maaseudun korealaisilla naisilla. J. Womens Health (Larchmt) 20, 963-969.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Lee, S. S., Gao, W., Mazzola, S., Thomas, M. N., Csizmadia, E., Otterbein, L. E., Bach, F. H., ja Wang, H. (2007). Heme-oksygenaasi-1, hiilimonoksidi ja bilirubiini indusoivat vastaanottajien toleranssia saarekeallografeja kohtaan moduloimalla T-säätelysoluja. FASEB J. 21, 3450-3457.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Levinson, S. S. (1997). Bilirubiinin, apolipoproteiini B:n ja sepelvaltimotaudin välinen yhteys. Ann. Clin. Lab. Sci. 27, 185-192.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Lin, J. P., O’Donnell, C. J., Schwaiger, J. P., Cupples, L. A., Lingenhel, A., Hunt, S. C., Yang, S. ja Kronenberg, F. (2006). UGT1A1*28-alleelin, bilirubiinipitoisuuden ja sepelvaltimotaudin välinen yhteys Framingham Heart Study -tutkimuksessa. Circulation 114, 1476-1481.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Lin, J. P., Schwaiger, J. P., Cupples, L. A., O’Donnell, C. J., Zheng, G., Schoenborn, V., Hunt, S. C., Joo, J., ja Kronenberg, F. (2009). Ehdollinen linkitys ja genominlaajuiset assosiaatiotutkimukset tunnistavat UGT1A1:n tärkeäksi seerumin bilirubiinipitoisuuksien aterogeenisuutta ehkäiseväksi geeniksi – Framingham Heart Study. Atherosclerosis 206, 228-233.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Litwack, G., Ketterer, B., and Arias, I. M. (1971). Ligandin: maksan proteiini, joka sitoo steroideja, bilirubiinia, karsinogeenejä ja useita eksogeenisia orgaanisia anioneja. Nature 234, 466-467.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Maghzal, G. J., Leck, M. C., Collinson, E., Li, C., and Stocker, R. (2009). Bilirubiini-biliverdinin redox-vahvistussyklin rajallinen rooli solujen antioksidanttisessa suojassa biliverdinreduktaasin avulla. J. Biol. Chem. 284, 29251-29259.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Maines, M. D. (1997). Heme-oksygenaasijärjestelmä: kakkoslähetyskaasujen säätelijä. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 37, 517-554.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Mancuso, C., Bonsignore, A., Di Stasio, E., Mordente, A., and Motterlini, R. (2003). Bilirubiinin ja S-nitrosotiolien vuorovaikutus: näyttöä bilirubiinin mahdollisesta roolista typpioksidin kerääjänä. Biochem. Pharmacol. 66, 2355-2363.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Mazzone, G. L., Rigato, I., Ostrow, J. D., Bossi, F., Bortoluzzi, A., Sukowati, C. H., Tedesco, F. ja Tiribelli, C. (2009). Bilirubiini estää kolmen endoteelin adheesiomolekyylin TNFalfaan liittyvää induktiota. Biochem. Biophys. Res. Commun. 386, 338-344.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Meister, A., and Anderson, M. E. (1983). Glutationi. Annu. Rev. Biochem. 52, 711-760.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Miralem, T., Hu, Z., Torno, M. D., Lelli, K. M., and Maines, M. D. (2005). Ihmisen biliverdinreduktaasin, mutta ei hemioksygenaasi-1:n, pienen interferenssi-RNA:n välityksellä tapahtuva geenin hiljentäminen heikentää arseniitin välittämää oksygenaasin induktiota ja lisää apoptoosia 293A-munuaissoluissa. J. Biol. Chem. 280, 17084-17092.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Nakao, A., Murase, N., Ho, C., Toyokawa, H., Billiar, T. R. ja Kanno, S. (2005). Biliverdinin antaminen estää verisuonivaurion aiheuttaman intimahyperplasian muodostumisen. Circulation 112, 587-591.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Nakao, A., Neto, J. S., Kanno, S., Stolz, D. B., Kimizuka, K., Liu, F., Bach, F. H., Billiar, T. R., Choi, A. M., Otterbein, L. E. ja Murase, N. (2000). Suojautuminen iskemian/reperfuusiovauriolta sydän- ja munuaissiirroissa hiilimonoksidilla, biliverdinillä ja molemmilla. Am. J. Transplant. 5, 282-291.
CrossRef Full Text
Neuzil, J., ja Stocker, R. (1993). Bilirubiini vaimentaa seerumin albumiinin radikaalien välittämiä vaurioita. FEBS Lett. 331, 281-284.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Neuzil, J., and Stocker, R. (1994). Vapaa ja albumiiniin sitoutunut bilirubiini ovat tehokkaita alfa-tokoferolin rinnakkaisantioksidantteja, jotka estävät plasman ja matalan tiheyden lipoproteiinien lipidiperoksidaatiota. J. Biol. Chem. 269, 16712-16719.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Noguchi, M., Yoshida, T., and Kikuchi, G. (1979). NADPH-sytokromi c -reduktaasin spesifinen vaatimus mikrosomaalisen hemioksygenaasireaktion tuottamiseksi biliverdin IX alfa. FEBS Lett. 98, 281-284.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Nolting, P. R., Kusters, D. M., Hutten, B. A., Kastelein, J. J., and ExPRESS study group. (2011). Seerumin bilirubiinipitoisuudet familiaalisessa hyperkolesterolemiassa: uusi sydän- ja verisuonitautien riskimarkkeri? J. Lipid Res. 52, 1755-1759.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Novotný, L., and Vítek, L. (2003). Seerumin bilirubiinin ja ateroskleroosin käänteinen yhteys miehillä: julkaistujen tutkimusten meta-analyysi. Exp. Biol. Med. (Maywood) 228, 568-571.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Ollinger, R., Bilban, M., Erat, A., Froio, A., McDaid, J., Tyagi, S., Csizmadia, E., Graca-Souza, A. V., Liloia, A., Soares, M. P., Otterbein, L. E., Usheva, A., Yamashita, K. ja Bach, F. H. (2005). Bilirubiini: verisuonten sileiden lihassolujen proliferaation luonnollinen estäjä. Circulation 112, 1030-1039.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Ollinger, R., Wang, H., Yamashita, K., Wegiel, B., Thomas, M., Margreiter, R. ja Bach, F. H. (2007). Bilirubiinin ja biliverdiinin terapeuttiset sovellukset elinsiirroissa. Antioxid. Redox Signal. 9, 2175-2185.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Papez, M. J., Civalier, C. J., Thorne, L. B., and Gulley, M. L. (2009). UGT1A1-promoottorin genotyyppi ei ole vahvasti yhteydessä sepelvaltimotaudin vakavuuteen. Diagn. Mol. Pathol. 18, 226-231.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Pedersen, A. O., Shonheyder, F., and Broderson, R. (1977). Ihmisen seerumin albumiinin ja sen kompleksin bilirubiinin kanssa tapahtuva valohapettuminen. Eur. J. Biochem. 72, 213-221.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Perlstein, T. S., Pande, R. L., Beckman, J. A., and Creager, M. A. (2008a). Seerumin kokonaisbilirubiinipitoisuus ja vallitseva alaraajojen perifeerinen valtimosairaus: National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999-2004. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 28, 166-172.
CrossRef Full Text
Perlstein, T. S., Pande, R. L., Creager, M. A., Weuve, J. ja Beckman, J. A. (2008b). Seerumin kokonaisbilirubiinipitoisuus, vallitseva aivohalvaus ja aivohalvauksen tulokset: NHANES 1999-2004. Am. J. Med. 121, 781-788.
CrossRef Full Text
Rantner, B., Kollerits, B., Anderwald-Stadler, M., Klein-Weigel, P., Gruber, I., Gehringer, A., Haak, M., Schnapka-Köpf, M., Fraedrich, G. ja Kronenberg, F. (2008). UGT1A1 TA-repeat polymorfismin ja bilirubiinipitoisuuden välinen yhteys potilailla, joilla on ajoittainen klaudikaatio: CAVASIC-tutkimuksen tulokset. Clin. Chem. 54, 851-857.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Rodella, L., Lamon, B. D., Rezzani, R., Sangras, B., Goodman, A. I., Falck, J. R. ja Abraham, N. G. (2006). Hiilimonoksidi ja biliverdin estävät endoteelisolujen irtoamista rotilla, joilla on tyypin I diabetes. Free Radic. Biol. Med. 40, 2198-2205.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Roy-Chowdhury, J. (1996). ”Bilirubiiniaineenvaihdunta ja sen häiriöt”, in Hepatology. A Textbook of Liver Disease, 3rd Edn, Vol. 1, eds D. Zakim and T. D. Boyer (Philadelphia: W. D. Saunders), 323-361.
Roy-Chowdhury, N., Lu, Y., and Roy-Chowdhury, J. (2008) ”Bilirubiinin aineenvaihdunta”, teoksessa Textbook of Hepatology: From Basic Science to Clinical Practice, 3rd Edn, eds J. Rodés, J. P. Benhamou, A. T. Blei, J. Reichen, and M. Rizzetto (Hoboken, NJ: Wiley), 165-174.
Ryter, S. W., Morse, D., and Choi, A. M. (2007). Hiilimonoksidi ja bilirubiini: potentiaalisia hoitomuotoja keuhko-/verisuonivammoihin ja -sairauksiin. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 36, 175-182.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Sarady-Andrews, J. K., Liu, F., Gallo, D., Nakao, A., Overhaus, M., Ollinger, R., Choi, A. M., ja Otterbein, L. E. (2005). Biliverdinin antaminen suojaa endotoksiinin aiheuttamalta akuutilta keuhkovauriolta rotilla. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 289, L1131-L1137.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Schwertner, H. A., Jackson, W. G., and Tolan, G. (1994). Seerumin alhaisen bilirubiinipitoisuuden yhteys suurentuneeseen sepelvaltimotaudin riskiin. Clin. Chem. 40, 18-23.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Schwertner, H. A., and Vítek, L. (2008). Gilbertin oireyhtymä, UGT1A1*28-alleeli ja sydän- ja verisuonitautiriski: bilirubiinin mahdolliset suojaavat vaikutukset ja terapeuttiset sovellukset. Atherosclerosis 198, 1-11.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Sedlak, T. W., and Snyder, S. H. (2009). Biliverdinreduktaasin vaunujen pyöräily. J. Biol. Chem. 284, le11.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Stevens, B., and Small, R. D. (1976). Tyydyttymättömien orgaanisten molekyylien fotoperoksidaatio-XV. O2 1Δg:n sammuttaminen bilirubiinin ja biliverdinin avulla. Photochem. Photobiol. 23, 33-36.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Stocker, R., and Ames, B. (1987). Konjugoidun bilirubiinin ja kuparin mahdollinen merkitys sappeen joutuvien lipidiperoksidien aineenvaihdunnassa. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84, 8130-8134.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Stocker, R., ja Maghzal, G. J. (2009). Vastaus Sedlakille ja Snyderille: biliverdinreduktaasin amplifikaatiokierron pikku bighorn. J. Biol. Chem. 284, le12.
CrossRef Full Text
Stocker, R., ja Peterhans, E. (1989a). E-vitamiinin ja sappipigmenttien bilirubiinin ja biliverdinin synergistinen vuorovaikutus. Biochim. Biophys. Acta 1002, 238-244.
Stocker, R., ja Peterhans, E. (1989b). Konjugoidun bilirubiinin ja biliverdinin antioksidanttiset ominaisuudet: merkityksellinen hypokloorihapon puhdistus. Free Radic. Res. Commun. 6, 57-66.
CrossRef Full Text
Stocker, R., Yamamoto, Y., McDonagh, A., Glazer, A. ja Ames, B. N. (1987a). Bilirubiini on mahdollisesti fysiologisesti tärkeä antioksidantti. Science 235, 1043-1045.
CrossRef Full Text
Stocker, R., Glazer, A. N., and Ames, B. N. (1987b). Albumiiniin sitoutuneen bilirubiinin antioksidanttinen aktiivisuus. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84, 5918-5922.
CrossRef Full Text
Sugamura, K., and Keaney, J. F. Jr. (2011). Reaktiiviset happilajit sydän- ja verisuonitaudeissa. Free Radic. Biol. Med. 51, 978-992.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Tapan, S., Karadurmus, N., Dogru, T., Ercin, C. N., Tasci, I., Bilgi, C., Kurt, I. ja Erbil, M. K. (2011). Vähentynyt pienen tiheän LDL:n määrä Gilbertin oireyhtymässä. Clin. Biochem. 44, 300-303.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Tell, G., and Gustincich, S. (2009). Redox-tila, oksidatiivinen stressi ja molekyylimekanismit bilirubiinin suojaavista ja toksisista vaikutuksista soluihin. Curr. Pharm. Des. 15, 2908-2914.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Temme, E. H. M., Zhang, J. J., Schouten, E. G., and Kesteloot, H. (2001). Seerumin bilirubiini ja 10 vuoden kuolleisuusriski belgialaisessa väestössä. Cancer Causes Control 12, 887-894.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Tenhunen, R., Marver, H. S., and Schmid, R. (1969). Mikrosomaalinen hemioksygenaasi. Entsyymin karakterisointi. J. Biol. Chem. 244, 6388-6394.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Tenhunen, R., Ross, M. E., Marver, H. S., and Schmid, R. (1970). Pelkistynyt nikotiiniamidi-adeniinidinukleotidifosfaatista riippuvainen biliverdinreduktaasi: osittainen puhdistus ja karakterisointi. Biochemistry 9, 298-303.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Valko, M., Rhodes, C. J., Moncol, J., Izakovic, M. ja Mazur, M. (2006). Vapaat radikaalit, metallit ja antioksidantit hapetusstressin aiheuttamassa syövässä. Chem. Biol. Interact. 160, 1-40.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Vítek, L., Jirsa, M., Brodanová, M., Kaláb, M., Mareček, Z., Danzig, V., Novotný, L., and Kotal, P. (2002). Gilbertin oireyhtymä ja iskeeminen sydänsairaus: kohonneiden bilirubiinipitoisuuksien suojaava vaikutus. Atherosclerosis 160, 449-456.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Vitek, L., and Ostrow, J. D. (2009). Bilirubiinin kemia ja aineenvaihdunta; haitalliset ja suojaavat näkökohdat. Curr. Pharm. Des. 15, 2869-2883.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Wang, H. D., Yamaya, M., Okinaga, S., Jia, Y. X., M. Kamanaka, M., H. Takahashi, H., L. Y. Guo, L. Y., T. Ohrui, T., ja H. Sasaki (2002). Bilirubiini parantaa bleomysiinin aiheuttamaa keuhkofibroosia rotilla. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 165, 406-411.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Wang, X., Chowdhury, J. R., and Chowdhury, N. R. (2006a). Bilirubiinin aineenvaihdunta: sovellettu fysiologia. Curr. Pediatr. 16, 70-74.
CrossRef Full Text
Wang, H., Lee, S. S., Dell’Agnello, C., Tchipashvili, V., d’Avila, J. C., Czismadia, E., Chin, B. Y. ja Bach, F. H. (2006b). Bilirubiini voi aiheuttaa suvaitsevaisuutta saarekeallografeja kohtaan. Endocrinology 147, 762-768.
CrossRef Full Text
Wegiel, B., Gallo, D., Csizmadia, E., Roger, T., Kaczmarek, E., Harris, C., Zuckerbraun, B. S. ja Otterbein, L. E. (2011). Biliverdin estää Tollin kaltaisen reseptorin-4 (TLR4) ilmentymistä typpioksidista riippuvan biliverdinreduktaasin ydintranslokaation kautta. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 108, 18849-18854.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Yamashita, K., McDaid, J., Ollinger, R., Tsui, T. Y., Berberat, P. O., Usheva, A., Csizmadia, E., Smith, R. N., Soares, M. P. ja Bach, F. H. (2004). Biliverdin, hemikatabolian luonnontuote, indusoi suvaitsevaisuutta sydämen allotransplantaatteja kohtaan. FASEB J. 18, 765-767.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Yoshida, T., and Kikuchi, G. (1974). Mikrosomaalisen hemioksygenaasijärjestelmän katalysoiman hemikatabolian reaktion sekvenssi. FEBS Lett. 48, 256-261.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Yoshida, T., Noguchi, M., and Kikuchi, G. (1980). Hapetetun hemihemoksygenaasikompleksin hapetettu muoto ja toisen elektronin vaatimus hemin hajoamisen aloittamiseksi hapetetusta kompleksista. J. Biol. Chem. 255, 4418-4420.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text
Yoshino, S., Hamasaki, S., Ishida, S., Kataoka, T., Yoshikawa, A., Oketani, N., Saihara, K., Okui, H., Shinsato, T., Ichiki, H., Kubozono, T., Kuwahata, S., Fujita, S., Kanda, D., Nakazaki, M., Miyata, M. ja Tei, C. (2011). Bilirubiinipitoisuuden, sepelvaltimoiden endoteelin toiminnan ja tulehdusstressin välinen yhteys ylipainoisilla potilailla. J. Atheroscler. Thromb. 18, 403-412.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Zhou, H., Qian, H., Liu, J., Zhu, D., Ding, W., Pan, P., Jin, D., Wang, J. ja Li, W. (2011). Suojaus aivokuolleiden luovuttajien keuhkosiirteen vammoilta hiilimonoksidilla, biliverdinillä tai molemmilla. J. Heart Lung Transplant. 30, 460-466.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text
Zhu, H., Wang, J., Jiang, H., Ma, Y., Pan, S., Reddy, S., and Sun, X. (2010). Bilirubiini suojaa siirteitä epäspesifisen tulehduksen aiheuttamilta vaurioilta syngeenisessä intraportaalisessa saarekesiirrossa. Exp. Mol. Med. 42, 739-748.
Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text