TIIVISTELMÄ
Raskauden sisäinen maksakolestaasi (ICP) on raskaudenaikainen maksasairaus, jolle on ominaista kutina ja kolestaasi. Se ilmenee yleensä toisella tai kolmannella raskauskolmanneksella ja häviää synnytyksen jälkeen. Ensimmäisen kuvauksen raskauden ja kolestaasin välisestä yhteydestä teki Ahlfeld1 vuonna 1883 ja myöhemmin Eppinger2 vuonna 1937. Kuitenkin vasta 1950-luvulla alkoi ilmestyä julkaisuja, joissa kuvattiin yksityiskohtaisesti tämän tilan kliinisiä piirteitä. Taudille on ehdotettu erilaisia nimiä: myöhäisraskauden keltaisuus, toistuva raskauden keltaisuus tai synnytyskolestaasi. Termi ICD on tällä hetkellä yleisimmin käytetty. Huolimatta intensiivisestä kliinisestä ja kokeellisesta tutkimuksesta, jolla pyritään selvittämään sen syntymekanismeja, sen patogeneesi on edelleen tuntematon.
ESIINTYMINEN
ICD:n ilmaantuvuus vaihtelee tutkittavan maantieteellisen alueen mukaan, ja se on Yhdysvalloissa, Aasiassa ja Australiassa 1-2/10 000 raskautta ja Euroopassa jopa 10-200/10 000 raskautta3,4. 3,4 Nämä vaihtelut saattavat heijastaa eroja alttiudessa eri etnisten ryhmien välillä. Raskauksia esiintyy eniten Chilessä ja Boliviassa, 5-15 prosenttia raskauksista, ja erityisesti Auracan-intiaaneilla (24 prosenttia) sekä Skandinaviassa ja Baltian maissa (1-2 prosenttia)4-6 . Joissakin maissa, kuten Ruotsissa ja Chilessä, on jopa kuvattu kausiluonteista vaikutusta, sillä marraskuun osuus on korkeampi. Tämä viittaa sellaisten ympäristötekijöiden vaikutukseen, joita ei tunneta hyvin5,7. ICD:tä esiintyy kaikenikäisillä naisilla, sekä ensisynnyttäjillä että monisynnyttäjillä, erityisesti monisikiöraskauksissa, ja se voi uusiutua myöhemmissä raskauksissa.
Taudilla on tietty perinnöllinen komponentti: on raportoitu 12-kertainen riski sairastua tautiin sairastuneiden potilaiden sisaruksilla.8.
PATHOGENEESI
ICD:n etiopatogeneesiä ei ole vielä täysin selvitetty. Taudin perinnöllinen yhteys ja sen vaihteleva esiintyvyys eri maantieteellisillä alueilla viittaavat vahvasti geneettisten ja ympäristötekijöiden vuorovaikutukseen.
Geneettiset tekijät
Geneettisten tekijöiden osuutta ICD:n kehittymiseen tukevat useat vakiintuneet ilmiöt. Näitä ovat häiriön suuri esiintyvyys tietyissä Chilen ja Bolivian etnisissä ryhmissä9,10 , häiriön toistuvuus8,11 ja sairastuneiden naisten alttius progesteronille (ks. jäljempänä). Normaali sapen eritys riippuu hepatosyyttien ja sappisolujen kalvosiirtojärjestelmien eheydestä (taulukko 1)6,12,13. Kolmen tärkeimmän sappilipidin (sappihapot, fosfatidyylikoliini ja kolesteroli) kulkeutumista hepatosyyttien kanavamembraanin läpi sappeen välittävät adenosiinitrifosfaatista (ATP) riippuvaiset pumput, jotka tunnetaan nimellä ATP:tä sitovien kasettien (ABC) kuljettajat14 . Kaksi tärkeintä kuljettajaa ovat ABCB4 (aiemmin tunnettu nimellä multidrug resistance gene 3, MDR3), joka vastaa fosfatidyylikoliinin (tärkein fosfolipidi) siirtymisestä hepatokanalikulaarisen kalvon läpi15 , ja sappihappokuljetuspumppu ABCB11 (aiemmin tunnettu nimellä BSEP), joka on konjugoitujen sappihappojen kuljettamiseen osallistuva pääkanavajärjestelmä16 (kuva 1). Lähes kymmenen vuotta sitten kuvattiin ensimmäiset ABCB4-geenin heterotsygoottiset mutaatiot suuressa sukulaisperheessä, jossa joillakin naisilla esiintyi kolestaasia raskauden aikana17,18. Sittemmin ABCB4-geenin osallistuminen taudin patogeneesiin on vahvistettu useissa tutkimuksissa; yli 10 heterotsygoottista mutaatiota on kuvattu ICD-potilailla eri maantieteellisiltä alueilta18,19-24. ABC-transportterit, joiden toiminta on hyvin vakiintunutta, on esitetty vasemmalla kanavamembraanissa. Oikeanpuoleisessa kanavamembraanissa näkyy ABCG5:n ja ABCG8:n heterodimeeri. (Oude Elferinkistä.)
Hormonaaliset tekijät
– Estrogeenit. Niiden tiedetään aiheuttavan kolestaasia sekä kliinisissä että kokeellisissa olosuhteissa, ja niiden patogeeninen rooli ICD:ssä on hyvin todennäköinen25. ICD:tä esiintyy pääasiassa kolmannella raskauskolmanneksella, jolloin seerumin estrogeenipitoisuudet ovat korkeimmillaan. Lisäksi tämä ilmiö on yleisempi kaksos- tai monisikiöraskauksissa, joihin liittyy korkeampia kiertävän estrogeenin arvoja kuin muihin kuin monisikiöraskauksiin26. 26 Lisäksi on osoitettu, että kolestaasi voidaan aiheuttaa kokeellisesti antamalla estrogeenejä, pääasiassa etinyyliestradiolia, ei-raskaana oleville naisille, jotka olivat aiemmin kokeneet ICD:n emba-27,28 aikana. Jotkut potilaat saattavat olla herkempiä estrogeenien kolestaattisille vaikutuksille tai heillä voi olla erityisiä geneettisesti määräytyviä puutteita estrogeenien metaboliassa25.
TAULUKKO I. Primääriseen sapenmuodostukseen osallistuvat kuljettajat
– Progesteroni. ICD voi liittyä myös progesteronin aineenvaihdunnan muutoksiin, ja progesteronin antaminen voi olla tämän taudin riskitekijä29-31. Joillakin geneettisesti alttiilla ICD-potilailla on kohonneita sulfaattiprogesteronin metaboliittien pitoisuuksia, mikä saattaa liittyä muuttuneesta aineenvaihdunnasta johtuvaan lisääntyneeseen poistumisprosessiin. Nämä metaboliitit voivat kyllästää maksan siirtojärjestelmiä, joita käytetään näiden yhdisteiden erittymiseen sappiteitse. Eräässä tutkimuksessa osoitettiin, että progesteronin oraalinen anto (900-1 200 mg/vrk) raskauden kolmannella kolmanneksella oli yhteydessä sappihappojen ja alaniiniaminotransferaasin (ALT)31 kohoamiseen. Toisessa Backin ja muiden32 tekemässä tutkimuksessa, johon osallistui 50 ranskalaista naista, joilla oli ICD, kävi ilmi, että 64 prosenttia (32 potilasta) oli saanut suun kautta otettavaa progesteronia ennenaikaisen synnytyksen ehkäisemiseksi. Näiden tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että progesteronihoitoa tulisi välttää naisilla, joilla on aiemmin ollut ICD, ja lääke tulisi lopettaa välittömästi, jos kolestaasi ilmenee raskauden aikana.
Ympäristötekijät
Jotkin ICD:n piirteet viittaavat siihen, että geneettisten tekijöiden lisäksi tautiin täytyy liittyä yksi tai useampi eksogeeninen tai ympäristötekijä. Vaikka ICD:n uusiutuminen on yleistä monisikiöisillä naisilla (45-70 %), sitä ei tapahdu jatkuvasti30,33. 30,33 Vaikka taudin uusiutumisen riski on suurempi potilailla, joilla tauti esiintyi ensimmäisessä raskaudessa, joillakin naisilla häiriö voi ilmaantua myös oireettomien raskauksien jälkeen34. 34 Lisäksi ICD:n kliininen ja biokemiallinen ilmaantuvuus voi vaihdella yksittäisen raskauden aikana ja myös seuraavissa raskauksissa. Lopuksi, kuten edellä mainittiin, Ruotsissa ja Suomessa on kuvattu ICD:n esiintyvyyden kausivaihteluita, jotka ovat yleisempiä talvikuukausina7,37, ja esiintyvyyden on havaittu vähentyneen viime vuosina Ruotsissa ja Chilessä7,33.
Muut asiaan vaikuttavat tekijät
Uudemmassa tutkimuksessaan Reyes ym.38 arvioivat ravitsemuksellisten tekijöiden mahdollista vaikutusta ICD:n patofysiologiaan ja kuvailivat seleenin puutetta mahdolliseksi osatekijäksi taudin kehittymisessä. Sama chileläinen ryhmä on aivan hiljattain julkaissut artikkelin, jossa kuvataan suoliston lisääntynyttä läpäisevyyttä toisena mahdollisena patogeenisena tekijänä39 . Kirjoittajat arvioivat suolen läpäisevyyttä 20:llä ICD:tä sairastavalla raskaana olevalla naisella määrittämällä sakkaroosin erittymisen virtsaan ja laktuloosa/ma-nitoli-suhteen virtsassa tavanomaisen oraalisen ylikuormituksen jälkeen ja vertasivat sitä 22:n normaalin raskaana olevan ja 29:n ei-raskaana olevan naisen vastaaviin. Suoliston läpäisevyys oli ICD:tä sairastavilla raskaana olevilla naisilla merkitsevästi suurempi kuin muissa ryhmissä (p
ICD:n tärkein oire on kutina, joka voi edeltää laboratoriopoikkeavuuksia40. Se ilmaantuu yleensä kolmannella raskauskolmanneksella, 30. raskausviikon jälkeen, mutta voi joskus alkaa jo aiemmin, jo kuudennella viikolla41,42. 41,42 Pruritus vaikuttaa pääasiassa kämmeniin ja jalkapohjiin, vaikka se voi ulottua vartaloon, raajoihin, silmäluomiin ja vakavissa tapauksissa jopa suuonteloon. Se pahenee myös öisin ja heikentää unen laatua. Vatsakipu oikeassa hypokondriossa, pahoinvointi ja oksentelu ovat harvinaisia. Samoin enkefalopatia ja muut maksan vajaatoiminnan oireet ovat epätavallisia, ja niiden esiintymisen pitäisi varoittaa muista maksasairauden syistä. Fyysinen tutkimus on epäspesifinen, mutta se voi toisinaan osoittaa kutinasta johtuvia raapimisvaurioita. Keltaisuutta esiintyy 10-15 prosentissa tapauksista30 , se ilmaantuu noin 2 viikkoa kutinan alkamisen jälkeen ja häviää nopeasti 1-40 päivän kuluessa synnytyksestä. Yksittäinen keltaisuus ilman kutinaa on harvinaista, ja muut etiologiset syyt on suljettava välittömästi pois.
Laboratoriotiedot
Seerumin kokonaissappihappopitoisuudet – mitattuna entsymaattisella menetelmällä – ovat ICD:ssä suurentuneet verrattuna normaalin raskauden tai ei-raskaudenaikaisen raskauden aikana todettuihin pitoisuuksiin (> 10 µmol/l), ja ne voivat olla ensimmäinen ja ainoa laboratorionäytteen poikkeavuus32,33,43. Kolihappo on lisääntynyt enemmän kuin muut ksenodeoksikolihapot, mikä johtaa lisääntyneeseen kolihappo/chenodeoksikolihappo-suhteeseen verrattuna raskaana oleviin naisiin, joilla ei ole ICD44:ää. Itse asiassa herkimmät ennusmerkit ennen oireiden alkamista ovat seerumin kohonnut koliinihappoarvo tai koliinihappo/chenodeoksikoliinihappo-suhde > 145. Muita epäspesifisiä laboratoriolöydöksiä ovat kolestaasia heijastavat muutokset. Kokonaisbilirubiini on kohtalaisen suurentunut (46. Tällaisessa tapauksessa on harkittava erotusdiagnoosina akuuttia virushepatiittia tai akuutin Budd-Chiarin oireyhtymän aiheuttamaa iskeemistä hepatiittia. Lopuksi, vaikka protrombiiniaika on yleensä normaali, se voi muuttua K-vitamiinin puutteen vuoksi, joka johtuu kolestaasista tai sappihappokelaattorien, kuten kolestyramiinin, käytöstä47.
DIAGNOSOINTI
Useimmilla naisilla diagnoosi tehdään raskauden toisen tai kolmannen kolmanneksen aikana. ICD-diagnoosi perustuu kohonneisiin sappihappoihin (> 10 µmol/l) ja/tai transaminaaseihin liittyvään kutinaan ja siihen, että ei ole olemassa sairauksia, jotka voivat aiheuttaa samanlaisia oireita. Keskeinen oire pruritus auttaa erottamaan ICD:n muista maksasairauksista, joiden laboratoriotiedot voivat olla samankaltaisia (kuten HELLP-oireyhtymä tai pre-eklampsia). Lisäksi kutinan ja biokemiallisten muutosten täydellinen häviäminen synnytyksen jälkeen on ratkaisevan tärkeää ICD-diagnoosin määrittämiseksi. Vatsan ultraäänitutkimuksessa todetaan normaali maksan parenkyymi ja sappitiehyt, joka ei ole laajentunut. Maksabiopsia on tarpeen vain poikkeustapauksissa diagnoosin varmistamiseksi. Yleisimmät histopatologiset löydökset ovat sappipigmentin esiintyminen hepatosyyteissä ja kanavissa, erityisesti centrolobulillaarisella alueella, vähäisen tulehduksellisen infiltraation esiintyminen portaalitiloissa ja Küpfferin solujen hyperplasia.
Edifferentiaalidiagnoosia olisi tehtävä erityisesti akuutin virusperäisen ja lääkeaineiden aiheuttaman hepatiitin yhteydessä, johon liittyy kolestaattinen komponentti. Tapauksissa, joissa ei esiinny keltaisuutta, on suljettava pois muut primaarisen ihokivun syyt, kuten raskausherpes, impetigo herpetiformis, papulaarinen raskausdermatiitti ja pruriittinen follikuliitti, ja konsultoitava ihotautilääkäriä48.
EVOLUUTIOÄIDIN ENNUSTE
Kivun ja biokemiallisten muutosten vaikeusaste voi vaihdella raskauden viimeisten viikkojen aikana. Jos kolestaasi on vakava, voi esiintyä steatorrhoiaa, joka johtaa K-vitamiinin puutteeseen rasvaliukoisten vitamiinien imeytymishäiriön vuoksi. Tätä voi pahentaa anioninvaihtohartsien, kuten kolestyramiinin, antaminen. Tämä on tärkeää synnytyksen jälkeisen verenvuodon riskin ja hypoprothrombinaemian korjaamisen tarpeen vuoksi. Äidin ennuste on hyvä ICD:ssä. Jäykkäkouristus paranee heti synnytyksen jälkeen ja häviää yleensä kokonaan muutaman päivän kuluessa, vaikka se voi poikkeuksellisesti jatkua vielä muutaman viikon ajan. Myös biokemialliset muutokset palautuvat normaaliksi alle kuukaudessa synnytyksen jälkeen35,36. 35,36 ICD ei ole vasta-aihe imetykselle. ICD:n sairastaneille äideille voi kehittyä seuraavissa raskauksissa vaihtelevan vakavuuden omaava toistuva kolestaasi, joka voi esiintyä jopa 60-70 prosentissa tapauksista. Kolesterolikivien aiheuttaman sappikivitaudin riski on 2-7-kertainen.3,5,49
. Näitä assosiaatioita lukuun ottamatta ICD:llä ei tähän asti katsottu olevan merkittäviä maksan tai sappiteiden seurauksia äidille. Aivan äskettäin on kuitenkin julkaistu artikkeli, joka kyseenalaistaa tämän uskomuksen. Ropponen ym.50 arvioivat tässä retrospektiivisessä tapaus-verrokkitutkimuksessa hepatobiliaarisen sairauden riskiä 21 008 naisen kohortissa; 10 504 naista, joilla oli ollut ICD vuosina 1972 ja 2000 (tapaukset), ja 10 504 naista, joiden raskaus oli ollut normaali (kontrollit). Tutkimustulokset osoittivat, että ei-alkoholista kirroosia, sappikiviä, kolekystiittiä ja ei-alkoholista haimatulehdusta esiintyi ICD:tä sairastavilla naisilla huomattavasti useammin kuin kontrolleilla. Kirjoittajat päättelevät, että joillakin ICD-potilailla on riski sairastua kirroosiin ja muihin vakaviin kroonisiin sairauksiin, minkä vuoksi heidän edistymistään on seurattava. Suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden antaminen naisille, joilla on aiemmin ollut ICD, voi aiheuttaa kutinaa, mutta se aiheuttaa harvoin toistuvaa kolestaasia, ja siksi maksan profiilin normalisoitumisen jälkeen voidaan aloittaa matala-annoksinen estrogeeniehkäisy. Maksan toiminnan seurantakokeet ovat kuitenkin tarpeen 3-6 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta.
Sikiön ennuste
Toisin kuin äidille suotuisa ennuste, ICD aiheuttaa merkittävän riskin sikiölle5,32. Tärkeimmät komplikaatiot ovat ennenaikaisuus, sikiövaivat, lapsiveden mekoniumvärjäytyminen ja kohdunsisäinen kuolema. Ennenaikaisuuden esiintyvyys vaihtelee suuresti eri tutkimuksissa (6-60 %), ja se saattaa osittain heijastaa monisikiöraskauksien suurta määrää ICD:tä sairastavilla naisilla32 . Eräässä sarjassa, johon kuului 61 lasta, jotka olivat syntyneet äideille, joilla oli ICD51 , ennenaikaisuuden esiintyvyys oli 100 % monisikiöraskauksissa ja 41 % muissa kuin monisikiöraskauksissa. Kolme lasta (5 %) kuoli. Ennenaikaisuuden riski näyttää olevan kääntäen verrannollinen raskausikään ja prurituksen alkamiseen. Kuolleena syntyminen tapahtuu harvoin ennen viimeistä raskauskuukautta51 , ja sen esiintyvyys on tutkimuksissa pienempi (0,4-1,6 % tapauksista)5,32,43,52. Ilmiön syytä ei tunneta, eikä sitä ole yhdistetty äidin oireiden vakavuuteen, kohdunsisäisen hypoksian perinteisiin merkkeihin tai istukan krooniseen malperfuusioon, sillä vastasyntyneiden paino on raskausajan mukainen7. ICD:n sikiöseurantaan ei ole olemassa ihanteellista menetelmää. Jotkut synnytyslääkärit suosittelevat stressitestejä tai biofysikaalista seurantaa. Ei kuitenkaan ole näyttöä siitä, että kuolleena syntymisen riskiä voitaisiin todella ennustaa40,53. Seerumin sappihappojen kokonaispitoisuuden mittaamisen hypoteettista hyödyllisyyttä sikiön seurannassa ICD:n yhteydessä on ehdotettu52,54. Tutkimuksessa, johon osallistui 693 naista, joilla oli ICD, sikiökomplikaatioiden (jotka määriteltiin ennenaikaiseksi synnytykseksi, asfioottisiksi tapahtumiksi, lapsiveden, istukan ja kalvojen mekoniumvärjäytymiksi) todennäköisyys oli suoraan yhteydessä sappihappopitoisuuteen, vaikka muut riskitekijät oli kontrolloitu52. Tässä tutkimuksessa sikiökomplikaatioita ei havaittu ennen kuin sappihappoarvot olivat µ 40 µmol/l. Nämä tulokset on kuitenkin validoitava, jotta voidaan määrittää tämän raja-arvon turvallisuus. Lisäksi tämä määritys voi kestää useita päiviä jopa vertailulaboratorioissa, mikä tekee siitä epäkäytännöllisen välitöntä riskinmääritystä varten.
HOITO Lääkehoito
Monia lääkkeitä on käytetty ICD:n hoitoon. Lääkehoidon tavoitteena on vähentää äidin oireita (erityisesti kutinaa) ja ehkäistä sekä äidin että sikiön komplikaatioita. Ihanteellisella hoidolla olisi saavutettava suotuisat vaikutukset varhaisessa vaiheessa (1-2 viikkoa), koska useimmissa tapauksissa tauti alkaa myöhään raskauden aikana, eikä sillä saisi olla haitallisia vaikutuksia äitiin tai vastasyntyneeseen. Toistaiseksi mikään lääke ei täytä kaikkia näitä vaatimuksia. Antihistamiinien (esim. hydroksitsiini) ja bentsodiatsepiinien käyttö kutinan hoitoon lievittää vain vähän oireita, ei paranna biokemiallisia muutoksia eikä muuta sikiön ennustetta. Lisäksi antihistamiinit voivat pahentaa ennenaikaisesti syntyneiden lasten hengitysvaikeuksia. Pieni annos fenobarbitaalia (2-5 mg/kg) parantaa kutinan voimakkuutta 50 prosentilla potilaista, mutta sen vaikutus biokemialliseen kolestaasiin vaihtelee4,5,55. Deksametasoni hillitsee foetoplacentaalista estrogeenituotantoa, ja eräässä tutkimuksessa osoitettiin, että 12 mg/vrk:n annostelu viikon ajan vähensi kutinaa ja laski plasman sappihappopitoisuutta. Näitä tuloksia ei kuitenkaan ole toistettu muissa tutkimuksissa56,57. Tuoreemmassa kontrolloidussa tutkimuksessa58 deksametasoni ei parantanut kutinaa tai ALT-arvoja, eikä se ollut yhtä tehokas kuin ursodeoksikolihappo (UDCA) vähentämään bilirubiinia ja sappihappoja. Kolestyramiini (8-16 g/vrk) on anioninvaihtohartsi, joka sitoutuu sappihappoihin suolistossa vähentäen niiden ileaalista imeytymistä ja lisäten niiden erittymistä ulosteeseen. Hoito on aloitettava pienillä annoksilla, joita on nostettava asteittain. Käytettävissä oleva näyttö osoittaa, että vaikka se vähentää äidin kutinaa, sen vaikutus on rajallinen eikä se paranna biokemiallisia parametreja tai sikiön tulosta5,59. 5,59 Lisäksi kolestyramiini voi huonontaa äidin ja sikiön ennustetta, koska se aiheuttaa steatorrhoiaa, mikä pahentaa K-vitamiinin puutetta, mistä seuraa hyytymishäiriön ja joissakin tapauksissa sikiön aivoverenvuodon riski. Kun lääkettä annetaan pitkiä aikoja, äidin hyytymistä on siksi seurattava, ja tarvittaessa K-vitamiinia on annettava parenteraalisesti. Kuten jäljempänä käsitellään, kontrolloidussa tutkimuksessa on osoitettu, että sen teho on huonompi kuin UDCA:n. Glutationin esiasteen S-adenosyylimetioniinin (SAMe) teho on kiistanalainen41,42. 41,42 Ensimmäiset tutkimukset, joissa sen osoitettiin kumoavan estrogeenin aiheuttaman kolestaasin rottien malleissa, johtivat sen käyttöön ihmisillä. Sen vaikutusmekanismi on vähentää etinyyliestradiolin aiheuttamaa sappivirtauksen estoa ja lisätä sappihappojen sulfuraatiota detoksifikaatiota varten. Ensimmäisessä kontrolloimattomassa sarjassa 18:aa ICD:tä sairastavaa naista hoidettiin 20 päivän ajan SAMe-valmisteella (800 mg/vrk laskimonsisäisesti), mikä johti kliiniseen ja biokemialliseen paranemiseen61 . Jotkin myöhemmät tutkimukset, mukaan lukien pieni 18 potilaan kontrolloitu tutkimus62 , eivät kuitenkaan ole toistaneet näitä tuloksia. Kontrolloidussa tutkimuksessa, jossa verrattiin SAMe:a ja UDCA:ta, todettiin, että molemmat ovat yhtä tehokkaita vähentämään kutinaa, mutta UDCA on huomattavasti tehokkaampi parantamaan sappihappopitoisuutta ja muita maksan biokemiallisia testejä63. UDCA on tertiäärinen sappihappo, joka muuttaa sappihappokoostumusta korvaamalla litokolihapon, joka on kohtalaisen sytotoksinen hepatosyyttikalvolle, ja vähentämällä koliinihapon ja ksenodeoksikoliinihapon imeytymistä. Lisäksi UDCA lisää sapen virtausta, ja sitä on käytetty lievittämään kutinaa ja parantamaan maksakokeita kroonisissa kolestaattisissa sairauksissa, kuten primaarisessa sappikirroosissa. Ensimmäiset ICD:llä tehdyt tutkimukset sekä kontrolloidut tutkimukset ovat osoittaneet, että UDCA parantaa kutinaa ja biokemiallisia parametreja ilman äidille tai lapselle aiheutuvia haittavaikutuksia28,62. Tuoreessa tutkimuksessa 84 oireilevaa potilasta satunnaistettiin saamaan joko UDCA:ta (8-10 mg/kg/vrk) tai kolestyramiinia (8 g/vrk) 14 päivän ajan64. Kutina alkoi noin 31-32 raskausviikolla, ja hoito aloitettiin noin 34 raskausviikolla. UDCA:ta saaneessa ryhmässä kutina parani huomattavasti enemmän ja seerumin transaminaasi- ja sappihappotasot laskivat enemmän. Lisäksi UDCA:ta saaneiden äitien ryhmään kuuluvat lapset syntyivät huomattavasti useammin keskosina. UDCA-ryhmässä ei ilmennyt haittavaikutuksia, kun taas kolestyramiinilla hoidetussa ryhmässä 12 potilaalla ilmeni haittavaikutuksia (erityisesti pahoinvointia). Toisessa tutkimuksessa58 verrattiin UDCA:n tehoa lumelääkkeeseen ja desametaksoniin. Tutkimukseen osallistui 130 ICD-potilasta, jotka satunnaistettiin saamaan joko UDCA:ta (1 g/vrk 3 viikon ajan) tai deksametasonia (12 mg/vrk 1 viikon ajan ja lumelääkettä viikoilla 2 ja 3) tai lumelääkettä 3 viikon ajan. UDCA:n käyttöön liittyi joidenkin biokemiallisten parametrien (ALT, bilirubiini) paraneminen taudin vaikeusasteesta riippumatta, kun taas kutinan paranemista ja seerumin sappihappojen merkittävää vähenemistä havaittiin vain potilailla, joilla oli vaikea ICD (sappihapot µ 40 µmol/l sisäänoton yhteydessä). Kolmannessa artikkelissa annettiin tietoa UDCA-hoitoon liittyvistä perinataalisista ja pitkäaikaisista tuloksista65 . 32:ta potilasta, joita oli hoidettu UDCA:lla (15 mg/kg/vrk) vähintään kolmen viikon ajan ennen synnytystä, seurattiin 12 vuoden seuranta-aikana ja verrattiin 16:een historialliseen kontrolliryhmään, jotka eivät olleet saaneet UDCA:ta. UDCA-hoitoon liittyi parantunut pruritus, alhaisemmat bilirubiini-, ALT- ja sappisuola-arvot, korkeampi syntymäpaino ja korkeampi määräaikaisten synnytysten osuus. 26 lasta, joiden äidit olivat saaneet UDCA:ta, tutkittiin uudelleen yhden ja 12 vuoden seurannan jälkeen, ja kaikki olivat terveitä. Muilla pienissä potilasryhmissä käytetyillä hoidoilla, kuten puuhiilellä, ultraviolettivalolla ja paikallisesti käytettävillä pehmentävillä aineilla, on epävarma teho.
Synnytyslääkärin hoito
Synnytyslääkäreiden ja potilaiden päätavoitteena on raskauden onnistunut päättäminen. Varhainen diagnoosi ja asianmukainen hoito parantavat sikiön ennustetta. Tähän kuuluu sikiön tarkka seuranta, synnytyksen käynnistäminen, kun sikiön keuhkot ovat saavuttaneet kypsyyden, ja sappihappoja alentavien lääkkeiden antaminen. Eräässä tutkimuksessa osoitettiin, että aggressiivisen hoidon yhteydessä syntymäkuolleisuus on alhaisempi kuin rutiinihoidon yhteydessä66. Raskauden keskeyttämispäätöstä tehtäessä on punnittava ennenaikaiseen synnytykseen liittyvää ennenaikaisuuden riskiä ja kohdunsisäisen kuoleman riskiä. Synnytyksen ajankohtaa olisi ohjattava potilaan oireiden (pääasiassa kutina), raskausajan ja kohdunkaulan tilan perusteella53,67. Useimmilla potilailla ihanteellinen synnytysaika on arviolta noin 38 viikkoa. Jos kolestaasi on vakava (erityisesti jos esiintyy keltaisuutta), synnytyksen käynnistämistä olisi kuitenkin harkittava 36 raskausviikolla, jos keuhkokypsyys on saavutettu, tai heti kun se on saavutettu5. On jo mainittu, että sikiön äkkikuolemia voi esiintyä ja että niiden riskiä on vaikea ennustaa tavanomaisen seurannan avulla5,43.