Hypertension riskitilanne ja kofeiinin vaikutus verenpaineeseen

Kofeiini on maailman laajimmin käytetty farmakologisesti vaikuttava aine, jota 80 prosenttia aikuisista Yhdysvalloissa käyttää 200-300 mg/d.1 Kofeiinia käytetään kahvissa, teessä, virvoitusjuomissa ja viime aikoina myös kofeiinipitoisessa pullovedessä. Kofeiinin laajamittaisella käytöllä voi olla terveysvaikutuksia, koska sillä on hyvin dokumentoitu painetta alentava vaikutus. Hiljattain tehdyssä kontrolloitujen kliinisten tutkimusten meta-analyysissä raportoitiin, että päivittäin nautitun kahvikupillisen ja kohonneen systolisen verenpaineen (SBP) välillä on positiivinen yhteys iästä riippumatta.2

Laboratoriossamme ja muissa laboratorioissa tehdyissä tutkimuksissa on raportoitu, että kofeiini nostaa akuutisti SBP:tä (SBP:tä) ja diastolista verenpainetta (DBP:tä) levossa sekä psyykkisen ja liikunnallisen stressin aikana.34567891011011121314 Olemme osoittaneet, että tämä painetta alentava vaikutus johtuu siitä, että kofeiini nostaa perifeeristä verisuoniresistanssia eikä niinkään lisää sydämen ulostulovirtausta.341314 Kofeiinin kyky lisätä verisuoniresistanssia herättää kysymyksen sen vaikutuksesta verenpaineen kehittymiseen. Tuoreessa iäkkäitä miehiä ja naisia koskevassa ambulatorisessa tutkimuksessa ei todettu eroa 24 tunnin verenpaineessa normotensiosta pidättäytyvien ja kahvia juovien välillä. Hypertensiivisillä verenpaine kuitenkin nousi ambulatorisesti kahvinjuojilla ja laski kahvista pidättäytyvillä riippumatta lääkitystilanteesta.15

Yksi keino dokumentoida kofeiinin vaikutukset hypertensiossa on tutkia sen painetta lisääviä vaikutuksia henkilöillä, joilla on erilainen riski sairastua tähän tautiin. Erillisissä tutkimuksissa olemme dokumentoineet kofeiinin suuremmat vaikutukset korkean riskin normotensiivisillä, rajahypertensiivisillä ja lääkkeettömillä lievillä hypertensiivisillä verrattuna normotensiivisiin henkilöihin, joilla on negatiivinen sukuhistoria ja matalan normaalin leposykkeen verenpainearvot.31314 Nämä tulokset analysoitiin ja raportoitiin kuitenkin erillisinä, mikä vaikeuttaa BP-vaikutusten kvantitatiivista vertailua riskiryhmien välillä. Siksi olemme käyttäneet yhteistä tietokantaamme, joka koostuu 182 henkilöstä, ja luokitelleet koehenkilöt korkean verenpaineen ehkäisyä, toteamista, arviointia ja hoitoa käsittelevän yhteisen kansallisen komitean (Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, JNC VI)16 kuudennen raportin kriteerien mukaisesti viiteen erilliseen riskiryhmään, jotka vaihtelevat optimaalisesta diagnosoituun verenpainetautiin. Näillä ryhmillä esitämme vertailun verenpainevasteista kofeiiniin laboratorio-olosuhteissa.

Menetelmät

Yleiskatsaus

Vaikka tutkimukset, joista nämä tiedot poimittiin, poikkesivat toisistaan joiltakin osin, kaikilla oli yhteinen menetelmien ydin, johon kuuluivat muun muassa kaksoissokkoutetut plasebo-ristiinkytkentärakenteet, johdonmukaiset kofeiiniannokset (3.3 mg/kg, keskimäärin 260 mg/henkilö),31314 tai kiinteä 250 mg:n annos (W.R. Lovallo, B.H. Sung, T.R. Hartley, T. Thomas, B.S. McKey, T.L. Whitsett, M.F. Wilson, julkaisemattomat tiedot, 1999). Verenpaine mitattiin 20 minuutin levon jälkeen ja uudelleen 45-60 minuutin kuluttua kofeiinin oraalisesta annostelusta.

Henkilöt

Viisi verenpaineriskiryhmää yksilöitiin alustavissa seulontatapaamisissa seuraavien JNC VI16 -kriteerien mukaisesti: (1) optimaalinen, SBP <120 mmHg ja DBP <80 mmHg; (2) normaali, SBP 120-129 mmHg tai DBP 80-84 mmHg; (3) erittäin normaali, SBP 130-139 mmHg tai DBP 85-89 mmHg; (4) vaihe 1, SBP 140-159 mmHg tai DBP 90-99 mmHg; ja (5) diagnosoitu kohonnut verenpainetauti, joka rekrytoitiin verenpainetaudin poliklinikalta.

Kaikki tutkittavat olivat fyysisen tutkimuksen ja anamneesin perusteella muuten hyväkuntoisia miehiä. Diagnosoidusta verenpaineesta 11 miestä käytti ACE:n estäjiä (n=7), β-salpaajia (n=2) tai hydroklooritiatsidia (n=2). Kaikkia verenpainelääkkeitä vähennettiin vastaavasti ennen verenpaineen seulontaa. Seitsemän miestä klinikalta oli hiljattain diagnosoitu, mutta ei vielä lääkitty.

Protokolla

Kaikissa kokeissa koehenkilöt ohjattiin pidättäytymään kofeiinista iltapalan jälkeen laboratorioon tuloa edeltävänä iltana, joka oli ≥12 tunnin jakso. Koska kofeiinin naiivius saattoi olla ongelma, tutkimme kaikki saatavilla olevat itseraportit todellisesta pidättäytymisajasta. Raportteja oli saatavilla 33:lta optimaaliryhmässä, 18:lta normaaliryhmässä, 18:lta erittäin normaaliryhmässä ja 12:lta vaiheessa 1 olevalta mieheltä. Keskimääräinen pidättäytymisaika oli 17,75 tuntia, ja yksisuuntainen ANOVA ei paljastanut ryhmäeroja (F3,77=0,69, P<0,56). Vaikka itseraportteja ei ollut saatavilla yhdestä tutkimuksesta,13 koehenkilöt olivat päivittäisiä kofeiinin käyttäjiä, ja heidän ohjeensa olivat samanlaiset kuin muissa tutkimuksissa, mikä viittaa siihen, että pidättäytymisaika oli suunnilleen sama. Lisäksi kontrollihenkilöillä13 oli myös optimaaliset tai normaalit seulonta-arvot, eikä heidän verenpaineensa reagointikyky akuuttiin kofeiiniannokseen eronnut muista optimaalisista tai normaaleista ryhmistä, mikä viittaa siihen, että kofeiinista pidättäytymisen kesto (12-18 tuntia) ei ollut erilainen.

Kaikkiin toimenpiteisiin kuului verenpainemansetin asettaminen, jota seurasi 20 minuutin puoli-istuvuuslepo, minkä jälkeen perusverenpaine mitattiin Dinamap Vital Signs -monitorilla (malli 1896)314 (W.R. Lovallo, B.H. Sung, T.R. Hartley, T. Thomas, B.S. McKey, T.L. Whitsett ja M.F. Wilson, julkaisemattomat tiedot, 1999) tai Paramed-mittarilla.13 Kofeiinin antamisen jälkeen kofeiini imeytyi 45-60 minuuttia, ja kofeiinin jälkeinen verenpaine mitattiin kuvatulla tavalla31314 (W.R. Lovallo, B.H. Sung, T.R. Hartley, T. Thomas, B.S. McKey, T.L. Whitsett ja M.F. Wilson, julkaisemattomat tiedot, 1999).

Kofeiinin anto

Kolmessa tutkimuksessa 31314 vapaaehtoista kulutti makeuttamatonta greippimehua, johon oli sekoitettu 3,3 mg/kg kofeiinia (vedetön, USP; Amend Drug Co), tai he joivat pelkkää greippimehua (lumelääke). Neljännessä tutkimuksessa vapaaehtoiset ottivat kapselin, joka sisälsi kofeiinia (250 mg ja laktoosia), tai lumelääkekapselin (laktoosia) (W.R. Lovallo, B.H. Sung, T.R. Hartley, T. Thomas, B.S. McKey, T.L. Whitsett ja M.F. Wilson, julkaisemattomat tiedot, 1999). Annos 3,3 mg/kg johti keskimääräiseen annokseen 260 mg/kg, joka oli hyvin verrattavissa kiinteään 250 mg:n annokseen. Aikaisemmat analyysit ovat osoittaneet, että tällaiset pienet erot tai vähäiset erot vapaaehtoisten välisissä veripitoisuuksissa eivät oleellisesti vaikuttaneet havaittuihin verenpainevasteisiin.9

Statistinen analyysi

Riskiryhmien ominaisuuksia verrattiin käyttämällä yksisuuntaisia ANOVA-analyyseja seuraaville muuttujille: ikä (vuotta), pituus (tuumaa), paino (lb), painoindeksi ( paino × 703/pituus2), raportoitu pitkäaikainen kofeiinin saanti (mg/vrk), seulonta-arvojen verenpainearvot ja lääkkeen annostelua edeltävät lähtötilanteen verenpaineet. Huomattakoon, että ennen lääkkeen ottoa määritetyt perusverenpainearvot ovat yleisesti ottaen alhaisemmat kuin seulontaverenpainearvot. Arvioimme tämän osittain johtuvan asennon erosta ja osittain lepoajasta.

Kofeiinia edeltävän ja lääkkeen jälkeisen verenpaineen vaikutuksia tutkittiin parillisten otosten t-testeillä kunkin ryhmän osalta. Lääkettä edeltäviä lähtötason verenpainearvoja tutkittiin MANOVA:lla, jossa hypertensiostatusta käytettiin koehenkilöiden välisinä tekijöinä ja SBP:tä ja DBP:tä riippuvaisina muuttujina. Koska ryhmien lääkeaineita edeltävät verenpaineet erosivat merkittävästi toisistaan, koehenkilöiden välisten vaikutusten pääanalyysi suoritettiin ANCOVA:lla, jossa kofeiinin jälkeiset verenpaineet olivat riippuvaisia muuttujia ja lähtötilanteen verenpaineet kovariaattoreita. Lopuksi käytimme hierarkkisia moninkertaisia regressioanalyysejä, joissa muutosarvot (prekofeiini- ja postkofeiinipainot) olivat riippuvaisia muuttujia ja riskiryhmä, BMI ja ikä riippumattomia muuttujia.

Tulokset

Kofeiini nosti sekä SBP:tä että DBP:tä (P<0.0001) kaikissa ryhmissä, ja vaikutuskoot olivat suuria (d≥0,92), lukuun ottamatta optimaalisen ryhmän SBP- ja DBP-arvoja ennen ja jälkeen, joiden vaikutuskoot olivat keskisuuria (d=0,72 ja 0,77) (kuva 1). ANCOVA osoitti kuitenkin, että suurin verenpainevaste esiintyi diagnosoidulla hypertensiivisellä miehellä, jota seurasivat vaiheen I ja korkean normaalitason ryhmät ja sitten optimaaliset ja normaalit ryhmät (SBP, F4,175=5,06, P<0,001; DBP, F4,175=3,02, P<0,02). Todellakin, diagnosoitujen hypertensiivisten miesten SBP- ja DBP-vasteet olivat >1,5 kertaa suuremmat kuin optimaalisessa ryhmässä, mikä osoittaa erilaista herkkyyttä kofeiinille hypertensiota sairastavilla.

Taulukossa 1 esitetään riskiryhmien demografiset ominaisuudet. Ryhmät olivat samankaltaisia pituuden ja ilmoitetun kofeiinin saannin suhteen. Diagnosoidun verenpainetaudin saaneet miehet olivat vanhempia ja painavampia, ja heidän BMI:nsä oli vastaavasti suurempi. Seulonnan DBP-arvot olivat erilaiset kaikissa ryhmissä, jotka nousivat optimaalisesta ryhmästä diagnosoitujen hypertensiivisten ryhmään. Seulonnan SBP:t noudattivat samanlaista kaavaa, paitsi että vaiheen I ja diagnosoidun hypertension ryhmät olivat samat. Testauksen aikana lääkettä edeltävät SBP- ja DBP-perusarvot erosivat ryhmien välillä lukuun ottamatta korkean normaalitason ja vaiheen I ryhmän miehiä, joiden arvot olivat tilastollisesti identtiset. Huomattakoon, että lääkettä edeltävät lähtötason verenpainearvot olivat kaiken kaikkiaan alhaisemmat kuin seulonta-arvot. Seulonnan aikana tutkittavat lepäsivät istuma-asennossa 5 minuuttia ennen verenpainemittauksia ja niiden aikana. Varsinaisen tutkimuksen aikana kaikki lukemat otettiin 20 minuutin levon jälkeen koehenkilön ollessa puoli-istuvassa asennossa.

Koska ikä ja BMI saattavat vaikuttaa verenpaineeseen kofeiinin vaikutuksista riippumatta, testattiin ryhmän verenpainevaste kofeiinille sen jälkeen, kun nämä tekijät oli kontrolloitu moninkertaisella regressioanalyysillä. Paras SBP-reagoinnin ennustaja oli verenpaineryhmän status (r=0,24, P<0,001). Samoin hypertensiostatus oli paras DBP-reaktiivisuuden ennustaja (r=0,23, P<0,002). Molempien toimenpiteiden vaikutuskoot olivat suuria (d=0,95). Muut yksittäiset muuttujat, mukaan lukien BMI ja ikä, eivät tuottaneet merkittävää lisäystä BP-vasteen selitettyyn osuuteen pelkän verenpainetautistatuksen lisäksi.

Kofeiinille annetun BP-vasteen mahdollista kliinistä merkitystä tutkittiin kussakin ryhmässä taulukoimalla verenpainearvot, jotka saavuttivat hypertensiivisen alueen (SBP ≥140 mmHg, DBP ≥90 mmHg tai molemmat). Koska yksikään optimaalinen tai normaali koehenkilö ei saavuttanut hypertensiivistä aluetta, yhdistimme ne yhteen ryhmään tätä analyysia varten. Kuten kuvasta 2 ja taulukosta 2 käy ilmi, niiden henkilöiden määrä, joiden verenpaine oli kofeiinin jälkeen vaiheen I ja II hypertensioalueella, kasvoi kaikissa riskiryhmissä. Tarkastelimme näitä hypertensiivisiä vasteita moninkertaisella regressioanalyysillä. Hypertensiivinen status oli jälleen paras yksittäinen ennustaja hypertensiiviselle vasteelle kofeiinille (r=0,64, P<0,0001); ikä (r=0,40, P<0,0001) lisäsi kuitenkin hypertensiivisen vasteen selitetyn osuuden kasvua. Vaikutuksen koko oli keskisuuri (d=0.55).

Keskustelu

Tietojemme mukaan tämä on ensimmäinen kvantitatiivinen tutkimus kofeiinin painetta lisäävistä vaikutuksista hypertension riskiryhmissä. Tämä tutkimus osoittaa, että kofeiini vaikuttaa henkilöihin asteittain enemmän heidän BP-luokittelunsa mukaan. Se osoittaa lisäksi, että mitä korkeampi riskiluokitus on, sitä todennäköisemmin verenpaine on hypertensiivisellä alueella 45-60 minuuttia ruokavaliossa nautitun kofeiiniannoksen nauttimisen jälkeen ja levossa.

Vaikka tässä tutkimuksessa ei suoranaisesti käsitellä kysymyksiä kofeiinin paineensietovaikutusten sietokyvystä, tulokset eivät ole täysin irrallisia. Useimmat viimeaikaiset pitkäaikaistutkimukset ovat osoittaneet riippumattoman positiivisen yhteyden kofeiinin kulutuksen ja korkeamman verenpaineen välillä, mikä osoittaa, että kofeiinin sietokyky ei ole täydellinen.2 Useat lyhytaikaiset tutkimukset ovat myös antaneet näyttöä siitä, että sietokyky ei ole täydellinen.17 Lisäksi tämä tutkimus osoittaa johdonmukaisia, suuria verenpainereaktioita kofeiinille tavanomaisilla käyttäjillä, joille on annettu aamulla annos, joka vastaa 2-3 kuppia kahvia lyhyen yön yli kestäneen pidättäytymisen jälkeen, pidättäytyminen, joka kohtuullisesti jäljittelee tyypillisiä käyttötapoja. On selvää, että minkäänlainen toleranssi näillä pitkäaikaiskäyttäjillä ei mitätöinyt akuutteja verenpainereaktioita kofeiinille.

Tämä tutkimus osoittaa, että kroonisiin verenpaineen kohoamisiin, jotka liittyvät suurempaan hypertensioriskiin, liittyy yhä suurempia verenpainereaktioita akuuteille kofeiiniannoksille. Nämä havainnot viittaavat siihen, että kofeiinilla voi olla suurempia verenpainevaikutuksia henkilöillä, joilla on suurempi hypertensioriski. Taulukosta 2 käy ilmi, että riskiryhmissä niiden miesten prosenttiosuus, joilla oli korkea normaali tai vaiheen I ja diagnosoitu hypertensiivinen verenpaine, kasvoi asteittain kofeiinin jälkeen.

Tunnustamme tämän tutkimuksen useat rajoitukset. Tämä ei ole tutkimus kofeiinin pitkäaikaisista vaikutuksista, vaan tiedot perustuvat useisiin verenpaineen lukemiin, jotka on otettu 45-60 minuuttia kofeiinin nauttimisen jälkeen. Lisäksi joissakin olosuhteissa farmakologisesti aktiivisen aineen akuutit vaikutukset voivat olla vastakkaissuuntaisia kuin pidempiaikaiset vaikutukset. Kofeiinin käytön ja verenpaineen välinen suhde on kokonaisuudessaan kiistanalainen. Vaikka mainitsemamme todisteet osoittavat pitkäaikaisia painetta alentavia vaikutuksia (tutkimukset kestivät 14-79 päivää)2 ja epätäydellistä toleranssia kofeiinin vaikutuksia kohtaan,17 epidemiologinen näyttö ei johdonmukaisesti tue kofeiinin yhteyttä korkeamman verenpaineen tavanomaisiin seurauksiin, kuten aivohalvaukseen, sydäninfarktiin tai kokonaiskuolleisuuteen. Muut tutkijat ovat kuitenkin kommentoineet näiden tutkimusten epäjohdonmukaisuuksien mahdollisia syitä, kuten eroja tutkimusasetelmassa, riittämätöntä sekoittavien tekijöiden kontrollia, väestöryhmien välisiä eroja ja kroonisen kofeiininkäytön mittaamiseen liittyviä ongelmia (ks. James17 ).

Toinen mahdollinen rajoitus tutkimuksessamme koskee diagnosoitujen hypertensiivisten ryhmää. Näillä miehillä on saattanut esiintyä liioiteltuja vasteita osittain siksi, että he olivat lopettaneet lääkityksen. Muut tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että akuutisti annettu kofeiini nostaa verenpainetta β-salpauksen yhteydessä ja diureetteja käyttävillä hypertensiivisillä.1819 On siis todennäköistä, että diagnosoitujen hypertensiivisten vasteet olisivat samankaltaisia lääkityksen kanssa tai ilman lääkitystä.

Tässä tutkimuksessa saadut tulokset tukevat jatkotutkimustarvetta, joka koskee verenpainetaudin diagnoosin tarkkuutta. Esimerkiksi JNC VI -ohjeissa kehotetaan potilaita pidättäytymään tupakoinnista tai kofeiinin nauttimisesta verenpaineen mittausta edeltävien 30 minuutin aikana. Kaikissa tutkimuksemme viidessä ryhmässä todettiin verenpaineen nousua 45-60 minuuttia kofeiinin nauttimisen jälkeen ja levossa, mikä osoittaa, että mittauksessa voi esiintyä mahdollisia sekaannuksia ainakin kaksinkertaisen ajan verrattuna ehdotettuun 30 minuutin pidättäytymiseen kofeiinista. Lisäksi tarvitaan lisää kontrolloituja tutkimuksia sen selvittämiseksi, ilmenevätkö eri ryhmissä havaitut erilaiset akuutit vaikutukset kroonisesti jopa pieninä verenpaineen nousuina, mikä voisi siirtää sydän- ja verisuonitautien riskijakaumaa ylöspäin. On laskettu, että 2-3 mmHg:n verenpaineen aleneminen henkilöillä, joilla on korkea normaali verenpaine, vähentäisi verenpainetaudin esiintyvyyttä 25-50 prosenttia.202122

Yhteenvetona voidaan todeta, että tämänhetkiset havainnot osoittavat asteittain suurempia verenpainereaktioita kofeiinille henkilöillä, joilla on kasvava verenpainetaudin riski. Tulevissa tutkimuksissa olisi keskityttävä henkilöihin, joilla on kohonnut verenpaine, sekä hoidettuihin että hoitamattomiin verenpainepotilaisiin. Koska sukupuolten välinen ero verenpaineessa kaventuu myöhemmällä iällä, myös postmenopausaaliset naiset olisi asetettava etusijalle kofeiinin käytön suhteen.

Footnotes

.