Yhteenveto
Vaikka on riittävästi näyttöä siitä, että bicuspid aorttaläppä (BAV) on perinnöllinen sairaus, proksimaalisen aortan laajenemisen patogeneesistä vallitsee suuri kiista. Hemodynaaminen teoria oli ensimmäinen selitys BAV:n aortopatialle. Geneettisestä teoriasta on kuitenkin tullut yhä suositumpi viime vuosikymmenen aikana, ja sitä voidaan nyt pitää selvästi vallitsevana teoriana. Laajalle levinnyt käsitys siitä, että BAV-tauti on verisuonten sidekudoksen synnynnäinen häiriö, on johtanut tällaisten potilaiden proksimaalisen aortan aggressiivisempiin hoitosuosituksiin, jotka lähestyvät Marfanin oireyhtymää sairastavien potilaiden aortan hoitosuosituksia. On saatu näyttöä siitä, että ”kliinisesti normaaliin” BAV-tautiin liittyy epänormaaleja virtausmalleja ja epäsymmetrisesti lisääntynyttä seinämäjännitystä proksimaalisessa aortassa. Viimeaikaiset in vitro- ja in vivo -tutkimukset BAV:n toiminnasta tarjoavat ainutlaatuisen hemodynaamisen näkemyksen BAV-taudin erilaisista fenotyypeistä ja vastaavan aortopatian epäsymmetrisyydestä jopa ”kliinisesti normaalin” BAV:n yhteydessä. Toisaalta on olemassa nuorten miespotilaiden alaryhmä, jolla on BAV ja juuren laajentumisfenotyyppi ja jolla saattaa esiintyä pääasiassa geneettinen BAV-taudin muoto. Näiden tärkeiden löydösten perusteella katsomme, että tämän kliinisen ongelman kriittinen tarkastelu on ajankohtainen ja asianmukainen, koska vallitseva BAV-aortopatia-teoria vaikuttaa epäilemättä tämän yleisen kliinisen kokonaisuuden kirurgiseen lähestymistapaan. Viimeaikaisen kirjallisuuden perusteellinen analyysi osoittaa, että yhä suurempi määrä näyttöä tukee hemodynaamista teoriaa aortopatiasta potilailla, joilla on BAV-tauti. Viimeaikaisista tutkimuksista saadut tiedot edellyttävät geneettisen teorian ylivoimaisen kannatuksen uudelleenarviointia ja pakottavat meidät tunnustamaan, että hemodynamiikalla on tärkeä rooli tämän tautiprosessin kehittymisessä. Koska BAV-tauti on huomattavan heterogeeninen, tarvitaan lisätutkimuksia, jotta voidaan tarkemmin määritellä, mikä teoria on ”oikea” selittämään BAV:hen liittyvän aortopatian ilmeisen erilaiset tyypit.
1 Johdanto
Bicuspidinen aorttaläppä (BAV) on yleisin ihmissydämen synnynnäinen poikkeavuus, ja se koskettaa noin 1-2 prosenttia väestöstä . On arvioitu, että bikuspidaalinen morfologia johtaa rakenteellisiin aorttaläppäongelmiin (stenoosiin tai regurgitaatioon) kaikilla potilailla, jotka elävät tarpeeksi kauan niiden ilmenemiseen . BAV-tauti aiheuttaa enemmän sairastuvuutta ja kuolleisuutta kuin kaikki muut synnynnäiset sydänsairaudet yhteensä . NOTCH1-geenin mutaatioiden on osoitettu olevan yhteydessä BAV:n kehittymiseen.
Henkilöillä, joilla on BAV, proksimaalisen aortan (erityisesti putkimainen nouseva aortta) mittasuhteet ovat huomattavasti suuremmat kuin henkilöillä, joilla on trikuspidaalinen aorttaläppä, vaikka merkittävää läppävikaa ei olisikaan . Tämä on empiirisesti yhdistetty akuuttien aorttakomplikaatioiden lisääntyneeseen riskiin BAV-potilailla. Vaikka on riittävästi näyttöä siitä, että BAV on periytyvä sairaus (eli autosomaalinen dominantti sairaus, jolla on epätäydellinen läpäisevyys), proksimaalisen aortan laajenemisen patogeneesistä vallitsee suuri kiista. Kaksi pääteoriaa, jotka selittävät aortopatian ilmiön BAV-taudissa, ovat seuraavat: (1) geneettinen teoria, jonka mukaan aortan seinämän hauraus on seurausta aorttaläpän ja aortan seinämän yhteisestä kehityshäiriöstä; (2) hemodynaaminen teoria, jonka mukaan aortan seinämään kohdistuva epänormaali hemodynaaminen stressi, joka aiheutuu eksentrisestä turbulenttisesta virtauksesta bikuspidaaliläpän läpi, johtaa myöhemmin aortopatiaan.
Vaikka hemodynaaminen teoria oli ensimmäinen selitys BAV-aortopatialle, geneettinen teoria on viime vuosikymmenen aikana saanut yhä enemmän suosiota, ja sitä voidaan nyt pitää selvästi vallitsevana. Sydänkirurgian ja kardiologian kirjallisuudessa BAV-aortopatiaan on keskittynyt yhä enemmän kliinistä ja perustieteellistä tutkimusta. Laajalle levinnyt käsitys siitä, että BAV-tauti on verisuonten sidekudoksen synnynnäinen häiriö, on johtanut tällaisten potilaiden proksimaalisen aortan aggressiivisempiin hoitosuosituksiin, jotka lähestyvät Marfanin oireyhtymää sairastavien potilaiden aortan hoitosuosituksia. Jotkut ovat kuitenkin kyseenalaistaneet aggressiivisen kirurgisen hoitostrategian BAV-taudin aortopatiassa.
BAV:n toimintaa koskevien viimeaikaisten tärkeiden in vitro- ja in vivo -löydösten vuoksi katsoimme tarpeelliseksi käsitellä uudelleen BAV:hen liittyvän aortopatian patogeneesiä koskevaa kysymystä. Mielestämme tämän kliinisen ongelman kriittinen tarkastelu on ajankohtainen ja aiheellinen, sillä vallitseva BAV-aortopatian teoria vaikuttaa epäilemättä tämän yleisen kliinisen kokonaisuuden kirurgiseen lähestymistapaan.
Systemaattinen PubMed-tietokantahaku englanninkielisistä artikkeleista suoritettiin käyttämällä asiasanoja ”BAV aortopathy”, ”BAV and ascending aorta”, ”BAV and aortic aneurysm” ja ”BAV and aortic complications”. Julkaisuja tunnistettiin myös haettujen artikkeleiden viitteistä. Tämä haku tuotti 196 julkaisua, jotka kaikki tarkistettiin yksitellen asianmukaisuuden määrittämiseksi. Yhteensä 49 artikkelia todettiin metodologisesti luotettaviksi ja tähän katsaukseen soveltuviksi sen jälkeen, kun oli suljettu pois päällekkäiset tiedot, tapausraportit, rajoitetun lukumäärän tapaussarjat (joissa oli mukana alle 15 henkilöä) ja seurantatutkimukset, joiden seuranta-aika oli rajoitettu (esim, keskimääräinen seuranta-aika alle 5 vuotta).
2 Proksimaalisen aortan kohtalo BAV-potilailla eristetyn aorttaläpän vaihdon jälkeen
Geneettisen BAV-aortopatian teorian mukaan proksimaalisen aortan laajeneminen etenisi eristetyn aorttaläpän korvausleikkauksen (AVR-leikkauksen) jälkeen ja johtaisi merkittäviin verisuonikomplikaatioihin (eli aortan dissekoitumiseen tai repeämään) merkittävällä osalla näistä potilaista. Tällainen tilanne vallitsee yleensä potilailla, joilla on Marfanin oireyhtymä ja muita synnynnäisiä sidekudoshäiriöitä. Ensimmäinen kysymys onkin, tiedämmekö todella, mitä proksimaaliselle aortalle tapahtuu BAV-potilaiden eristetyn AVR:n jälkeisessä pitkäaikaisseurannassa?
Kun otetaan huomioon BAV-taudin suuri esiintyvyys yleisessä väestössä, näiden potilaiden eristetyn AVR:n jälkeisistä pitkäaikaistuloksista on huomattavan vähän tietoa. Teimme perusteellisen kirjallisuuskatsauksen ja pystyimme löytämään vain kolme metodologisesti luotettavaa seurantatutkimusta tästä aiheesta . Vastaavat tulokset ja johtopäätökset ovat hyvin ristiriitaisia. Ne vaihtelevat Golandin ym. julkaisun melko hyvänlaatuisesta pitkäaikaiskehityksestä (yksi uusintaleikkaus aortan aneurysman vuoksi 252 BAV-potilaan alaryhmässä, jota seurattiin 8,9 ± 6,3 vuotta) Golandin ym. julkaisun selvästi epäsuotuisaan postoperatiiviseen kehitykseen (kahdeksan myöhäisvaiheen tapahtumaa ja seitsemän äkkikuolemantapausta 50:n BAV-potilaan alaryhmässä, jota seurattiin 19,5 ± 3,9 vuotta) Russon ja kumppaneiden tekemässä tutkimuksessa . Jälkimmäinen tutkimus koostui kuitenkin pienestä kohortista BAV-potilaita, joilla oli varsin epätavalliset ominaisuudet: yhdelläkään potilaalla ei ollut proksimaalisen aortan laajentumaa leikkaushetkellä, eikä yhdelläkään potilaalla ollut valtimoverenpainetautia ennen leikkausta. Näiden kolmen tutkimuksen tulosten kumulatiivinen analyysi osoittaa, että noin 5-30 prosentilla BAV-potilaista voi esiintyä aortan myöhäistapahtumia 10-20 vuotta leikkauksen jälkeen eristetyn AVR:n jälkeen (taulukko 1 ). Dokumentoitujen aortan dissekaatioiden tai repeämien ilmaantuvuus oli näissä tutkimuksissa kuitenkin huomattavan pieni – vain kuusi tapausta 5288 kumulatiivista potilasvuotta kohden. Vaikka Marfanin oireyhtymää sairastavien potilaiden aorttakomplikaatioiden tarkkaa esiintymistiheyttä ei tällä hetkellä tiedetä, asiantuntijaryhmän arvioima esiintymistiheys on varmasti paljon korkeampi kuin BAV-kirjallisuuden katsauksessamme havaittu määrä. Myös muut kirjoittajat ovat raportoineet akuuttien aorttitapahtumien vähäisestä esiintyvyydestä BAV-taudissa . Michelenan ja työtovereiden äskettäisessä yhteisötutkimuksessa todettiin, että BAV-potilailla, joilla ei ollut merkittävää aorttaläpän toimintahäiriötä, oli erinomainen elossaolotulos eikä aortan dissekoitumia esiintynyt 20 vuoden seuranta-aikana . Lisäksi aortan myöhäistapahtumien esiintyvyyden suuri vaihtelu (ts, 5-30 % keskimäärin 13 vuoden aikana) saattaa viitata merkittäviin eroihin potilaiden ominaisuuksissa tutkimusten välillä.
BAV-potilaiden seurantatutkimukset aorttaläpän vaihdon jälkeen.
Seurantatutkimukset BAV-potilaista aorttaläpän vaihdon jälkeen.
Yllä olevat tiedot johtavat tärkeään toiseen kysymykseen – onko BAV-potilailla isoloidun AVR:n jälkeen esiintyviä myöhäisiä aorttatapahtumia ennustavia tekijöitä? Valitettavasti myöskään tätä kysymystä ei ole arvioitu riittävästi kirjallisuudessa. Intuitiivisesti nousevan aortan suuremmat mitat aorttaläpän leikkaushetkellä (eli ≥45 mm) saattavat liittyä lisääntyneeseen myöhäisten aorttitapahtumien määrään, kuten Borger ym. ovat esittäneet. Tämä herättää kuitenkin toisen kysymyksen: käyttäytyykö lievästi tai kohtalaisesti laajentunut nouseva aortta BAV-taudissa eri tavalla kuin vastaavan kokoinen nouseva aortta trikuspidaalisen aorttaläpän (TAV) potilaalla AVR:n jälkeen? Tietojemme mukaan tällaista tutkimusta ei ole vielä tehty. Andrus ja työtoverit analysoivat seurantatutkimuksessaan nousevan aortan aneurysman luonnollista kulkua AVR:n jälkeen. Kuitenkin vain puolella potilaista nousevan aortan läpimitta oli lähtötilanteessa yli 3,5 cm ja vain 13 %:lla (24/187 potilasta) oli tässä tutkimuksessa synnynnäinen aorttaläpän vaurio. Edellä mainitussa tutkimuksessa ei pystytty tunnistamaan kliinisiä tai läppätunnuksia, jotka ennustivat nousevan aortan etenevää laajentumista. Davies ja työtoverit raportoivat äskettäin nousevan aortan aneurysman luonteen kulusta korvaamattoman BAV:n yhteydessä verrattuna TAV:iin . Kaikki haitalliset aorttitapahtumat (eli repeämä, dissekaatio ja kuolema) esiintyivät tässä tutkimuksessa samassa määrin ja samankaltaisilla aortan halkaisijoilla molemmissa ryhmissä (eli BAV vs. TAV). Lisäksi kirjoittajat pystyivät selvästi osoittamaan vahvan yhteyden aortan haittatapahtumien ja aorttaläpän ahtauman esiintymisen välillä BAV-alaryhmässä .
Voidaan päätellä edellä esitettyjen tietojen perusteella, että käytettävissä olevat tiedot eivät riitä selvittämään proksimaalisen aortan luonnollista historiaa AVR:n jälkeen BAV-potilailla. Myöhäisten aorttitapahtumien ilmaantuvuus edellä mainituissa tutkimuksissa näyttää olevan huomattavasti pienempi kuin mitä olisi odotettavissa sidekudossairauksien yhteydessä (esim, Marfanin oireyhtymä).
3 BAV-tauti vs. Marfanin oireyhtymä
Yksi geneettisen BAV-aortopatian teorian kannattajien tärkeimmistä argumenteista on ollut se, että BAV-potilailla on usein löydetty histologisesti nousevan aortan seinämässä kystistä mediaalista degeneraatiota, joka on samankaltainen kuin se, joka on havaittu Marfanin aortassa . Samanlaisia mediaalisia muutoksia on kuitenkin havaittu myös aortan laajentumissa ja/tai dissekaatioissa etiologiasta riippumatta, mikä osoittaa, että kystinen mediaalinen degeneraatio ei ole spesifinen. Lisäksi viimeaikaiset biomolekyylitutkimukset ovat osoittaneet joitakin merkittäviä eroja solunulkoisen matriksin proteiinien ilmentymismallissa BAV- ja Marfan-aortoissa . Toisin kuin Marfan-aortoissa, kudoksen remodeling-vasteen (eli fibronektiinin, tenassiinin sekä tyypin I ja III kollageenien ilmentymisen) havaittiin jakautuvan epäsymmetrisesti BAV-aortan kuperuuteen ja koveruuteen . Tämän solunulkoisen matriksin proteiinien ilmentymisen epäsymmetrisen mallin BAV-ortoissa on oletettu olevan seurausta aortan seinämän stressin aiheuttamasta verisuonten uudelleenmuodostuksesta , mikä antaa lisää uskottavuutta BAV:hen liittyvän aortopatian hemodynaamiselle teorialle.
Toinen väitetty samankaltaisuus BAV-taudin ja Marfanin oireyhtymän välillä on ollut havaittu keuhkovaltimon osallistuminen laajentumisprosessiin . Koska keuhkovaltimolla on sama embryologinen alkuperä kuin aortalla, samankaltaiset histologiset muutokset ja keuhkovaltimon laajentuma BAV-taudissa olisivat vahva todiste BAV-aortopatian geneettisen alkuperän puolesta. Eräät uudemmat tutkimukset ja Schmidin ja työtovereiden perusteellinen biomolekyylianalyysi ovat kuitenkin vakuuttavasti osoittaneet, että pääkeuhkovaltimo ei ole patologisesti mukana BAV-taudissa. Lisäksi keuhkovaltimon aneurysma BAV-taudissa on erittäin harvinainen, toisin kuin Marfanin oireyhtymässä.
Lisäksi Beroukhimin ja työtovereiden tekemä kaikukardiografinen analyysi osoitti, että BAV:tä sairastavilla lapsilla on erilainen aortan laajentuman anatominen rakenne kuin Marfanin oireyhtymässä. BAV-lapsilla aortan mitat olivat huomattavasti suuremmat nousevan aortan useilla tasoilla, kun taas Marfan-lapsilla aortan laajeneminen oli keskittyneempää Valsalvan sivuonteloissa . Kirjoittajat korostivat, että näiden kahden potilasryhmän tutkiminen yhdessä on riskialtista.
Johtopäätöksenä voidaan todeta, että BAV- ja Marfan-potilaiden välillä on useita merkittäviä kliinisiä ja histologisia eroja, joiden perusteella voidaan päätellä, että näiden kahden ryhmän välisiä oletettuja yhtäläisyyksiä ei pitäisi käyttää perusteluna BAV-aortopatian geneettisen teorian tukemiselle.
4 Kliinisesti normaalin BAV:n toimintakyky
On saatu yhä enemmän viitteitä siitä, että kliinisesti normaali BAV-taudinkuljettaja voi käyttää (ts, ilman transvalvulaarista painegradienttia tai merkittävää vajaatoimintaa) liittyy poikkeaviin virtausmalleihin ja epäsymmetrisesti lisääntyneeseen seinämäjännitykseen proksimaalisessa aortassa . Robicsekin ja työtovereiden uraauurtava työ osoitti kokeellisesti, että ”kliinisesti normaali” BAV on morfologisesti stenoottinen ja tuottaa eksentristä turbulenttista transvalvulaarista virtausta, joka johtaa epäsymmetriseen seinämäjännityksen jakautumiseen nousevassa aortassa . Tätä on viime aikoina tuettu analysoimalla BAV-potilaiden transvalvulaarista verenkiertoa in vivo käyttäen kehittynyttä neliulotteista magneettikuvausta . Hope ja työtoverit osoittivat, että BAV-potilailla, myös potilailla, joilla ei ollut nousevan aortan aneurysmaa tai aorttaläpän ahtaumaa, esiintyi nousevassa aortassa sisäkkäistä kierteistä systolista virtausta . Lisäksi kirjoittajat pystyivät vakuuttavasti osoittamaan kaksi erilaista sisäkkäistä kierteistä virtausmallia, jotka ovat ainutlaatuisia BAV-potilaiden kahdelle yleisimmälle kuspin fuusiotyypille . Yleisin oikean ja vasemman sepelvaltimotiehyiden fuusiokuvio synnytti oikean ja etelän välisen eksentrisen virtaussuihkun, mikä puolestaan voi johtaa suurempiin aortan juuren mittoihin, joita BAV-potilailla yleisesti havaitaan. Vasemmanpuoleinen eksentrinen virtaussuihku, jota havaittiin potilailla, joilla oli harvinaisempi oikeanpuoleinen ei-koronaarinen kuppifuusio, saattaa selittää aortan kaaren suurentuneet mitat tässä BAV-potilaiden alaryhmässä . Nämä reologiset tutkimukset tarjoavat ainutlaatuisen hemodynaamisen näkemyksen BAV-taudin eri fenotyypeistä ja vastaavan aortopatian epäsymmetrisyydestä jopa ”kliinisesti normaalin” BAV:n yhteydessä, ja niitä käsitellään yksityiskohtaisemmin seuraavissa kappaleissa.
5 Aortopatian epäsymmetrinen kuvio BAV-taudissa
Potilaiden, joilla on BAV-tauti, putkimainen nousevan aortan laajentuma on tyypillisesti epäsymmetrinen kokoonpano verisuonen kupeessa, kuten Bauerin ym. retrospektiivinen analyysi aortta-angiogrammeista osoitti. Epäsymmetrinen nousevan aortan osallistuminen on tuttua kaikille kliinikoille, jotka hoitavat rutiininomaisesti BAV-potilaita, ja se on vahvistettu Cotrufon ja työtovereiden tekemissä peräkkäisissä biomolekulaarisissa tutkimuksissa. Nämä kirjoittajat pystyivät vakuuttavasti osoittamaan useissa tutkimuksissa solunulkoisen matriksin proteiinien ilmentymisen ja sileiden lihassolujen muutosten epäsymmetrisen alueellisen mallin BAV-potilaiden laajentuneen nousevan aortan kuperuudessa ja koveruudessa . Lisäksi tämä solunulkoisen matriksin muutosten epäsymmetrinen kuvio on osoitettu BAV-potilaiden ei-laajentuneissa nousevissa aorteissa .
Oikean ja vasemman sepelvaltimon kärkihaarakkeiden fuusiotyypin tunnetusti suuri esiintymistiheys BAV:ssa sekä edellä mainitut reologisten tutkimusten löydökset ja eksentristä seinämäjännitysjakaumaa koskevat in vitro -tiedot tukevat hemodynaamisen selityksen löytämistä havaitulle BAV-ortopatian epäsymmetrisyydelle (eli virtauksen aikaansaamalle verisuonten uudismuokkautumiselle) . Erillinen geneettinen vika, kuten BAV-aortopatian geneettisessä teoriassa oletetaan, johtaisi epätodennäköisemmin tällaisiin paikallisiin löydöksiin.
6 BAV-taudin fenotyypit
Monet tutkijat ovat tunnustaneet BAV-taudin heterogeenisen luonteen, ja yleisimpiä anatomis-kliinisiä muotoja on yritetty luokitella. Kliinisesti havaittu yhteys tietyn bikuspidaalisen läpän morfologian ja siihen liittyvien proksimaalisen aortan vaurioiden välillä on johtanut useisiin fenotyyppisiin luokitteluihin, jotka sisältävät sekä läpän että proksimaalisen aortan anatomian . Jos näiden luokittelujärjestelmien väliset pienet erot jätetään huomiotta, tunnistetuilla BAV-fenotyypeillä on monia yhteisiä piirteitä. Yleisin oikean ja vasemman sepelvaltimoläpän sulautumismalli on yhdistetty aortan juuren laajentumiseen ja putkimaiseen nousevan aortan epäsymmetriseen laajentumismalliin . Oikean ja muiden kuin sepelvaltimotiehyiden sulautumiseen on liittynyt eristetty nousevan aortan laajentuma (ilman aortan juuren osallisuutta), joka ulottuu usein poikittaiseen aortan kaareen . Cotrufo ja työtoverit määrittelivät ”BAD-MATE”-oireyhtymän kuvaamaan BAV-stenoosin ja putkimaisen nousevan aortan epäsymmetrisen laajentuman välistä yleistä yhteyttä .
Nämä eri BAV-morfologioiden ja proksimaalisen aortan spesifisten laajentumismallien väliset yhteydet tukevat entisestään BAV-aortopatian hemodynaamista teoriaa. Erilaisten aorttaläpän sulautumismallien on osoitettu johtavan eksentristen virtaussuihkujen erityiseen suuntautumiseen , mikä puolestaan voi johtaa aortan seinämän leikkausjännityksen erilaiseen jakautumiseen ja sitä seuraavaan virtauksen aiheuttamaan verisuonten uudelleenmuodostukseen . Nämä patogeneettiset näkemykset olisi otettava huomioon, kun puolustetaan BAV-aortopatian uusia hoito-ohjeita. Joitakin pyrkimyksiä on tehty BAV-potilaiden klusteroimiseksi proksimaalisen aortan laajenemisen erilaisten mallien mukaan ja aortan korvaamisen ”yksilöllisen” asteen ehdottamiseksi näille alaryhmille (esim. aortan kaaren korvaaminen 70 %:lle BAV-potilaista, joille tehdään leikkaus) . Tällaisia hoitosuosituksia ei kuitenkaan voida vetää puhtaasti havainnointitutkimuksista, joissa oli mukana vain rajallinen määrä hyvin valikoivia BAV-potilaita ja joissa ei otettu huomioon erilaisten BAV-fenotyyppien hemodynaamista taustaa.
7 Juuren laajentumisfenotyyppi
Suhteellisen pieni osajoukko BAV-potilaita (10 – 15 %) sairastaa jo varhaisessa kehitysvaiheessa etupäässä Valsalvan sinusten tasolla esiintyvää laajentumaa. Tätä fenotyyppiä havaitaan enimmäkseen nuorilla miespotilailla, ja siihen liittyy aorttaläpän rengaslaajentuma ja vaihtelevan asteinen aortan vajaatoiminta . Immunohistokemiallisessa tutkimuksessa, jossa analysoitiin BAV-potilaiden aortan solunulkoisen matriksin rakenneproteiinien ilmentymistä ja jakautumista, osoitettiin suuria eroja tyypin I kollageenin transkriptiomallissa niiden BAV-potilaiden välillä, joilla on läpän ahtauma ja puhdas läpän vajaatoiminta . Tämän tutkimuksen tekijät esittivät hypoteesin, että juuri-fenotyyppi voi olla BAV-taudin geneettinen muoto ja täysin erilainen sairaus verrattuna BAV-stenoosiin ja epäsymmetriseen keskellä nousevaan aortan laajentumaan . Nistrin ja työtovereiden kaikukardiografisessa tutkimuksessa havaittiin myös nuorten miespuolisten BAV-potilaiden alaryhmä, jossa aortan juuren laajentuma oli vallitseva ja joka esiintyi iästä, ruumiinkoosta ja läpän toiminnasta riippumatta . Binerin ja työtovereiden toisessa kaikukardiografisessa tutkimuksessa keskityttiin BAV-potilaiden ensimmäisen asteen sukulaisten aortopatiaan. Valitettavasti tässä tutkimuksessa oli mukana vain pieni osa BAV-potilaiden FDR:ien sukulaisista (48 FDR:ää 54 BAV-potilaasta), ja heitä verrattiin hyvin valikoituun kontrolliryhmään (45 tervettä henkilöä, joilla ei ollut rakenteellista sydänsairautta ja jotka otettiin mukaan neljän vuoden tutkimusjakson aikana). Menetelmävirheistä riippumatta tämä tutkimus osoitti, että aortan juuren lievä laajentuma, joka liittyy aortan epänormaaleihin elastisiin ominaisuuksiin, on hyvin yleistä BAV-potilaiden FDR:ssä, joilla on juuren fenotyyppi. Huomattavaa on, että edellä mainittuun tutkimukseen osallistui BAV-potilaita, joilla dilataatio oli vallitsevasti aortan rengasreiän ja Valsalvan sivuonteloiden tasolla (eli juuren dilataatiofenotyyppi). Tämän vuoksi tämän tutkimuksen tuloksia ei ehkä voida yleistää koskemaan koko BAV-populaatiota (eli potilaita, joilla dilataatio on vallitsevana putkimaisten nousevien aorttojen tasolla). Samankaltaisia löydöksiä ovat raportoineet myös Loscalzo ja työtoverit pienessä määrässä erittäin valikoituja perheitä, joissa BAV:n ja nousevan aortan aneurysman esiintyvyys oli suuri .
Kun otetaan huomioon BAV-taudin huomattava heterogeenisuus, juuren dilataatiofenotyyppi saattaa havainnollistaa BAV-taudin pääasiassa geneettistä muotoa, johon hemodynaamiset tekijät vaikuttavat vähemmän. Geneettisiä/biomolekulaarisia tutkimuksia ja yksityiskohtaisia kirurgisia raportteja, joissa olisi keskitytty tähän BAV-tautityyppiin, ei kuitenkaan ole.
8 Hemodynaamiset vastaukset geneettiseen väitteeseen
Kirjallisuudessa on raportoitu neljästä tärkeästä todistusaineistosta, jotka tukevat vahvasti BAV-aortopatian geneettistä alkuperää . Kun otetaan huomioon viimeaikaiset edistysaskeleet BAV-taudin ymmärtämisessä, saattaa olla aiheellista esittää joitakin päivitettyjä kommentteja näistä todisteista. Ensimmäinen väite on ollut suurempi aortan koko potilailla, joilla on bikuspidaalinen aorttaläppä verrattuna trikuspidaaliseen aorttaläppään, jopa sen jälkeen, kun läppävammojen hemodynaaminen vakavuus on sovitettu yhteen, kuten Keane ja kumppanit ensimmäisenä raportoivat . Vaikka tämä havainto on sittemmin vahvistettu useissa eri tutkimuksissa, yhdessäkään näistä tutkimuksista ei ole otettu huomioon suuttimen eksentrisyyttä, joka esiintyy ahtauman kautta ahtaumassa BAV:ssä ja joka johtaa vakavampiin virtausmuutoksiin nousevassa aortassa kuin ahtaumassa trikuspidaalisissa aorttaläpissä, joilla on samankaltaiset gradientit ja läppäpinta-alat, kuten viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet vakuuttavasti .
Toisena argumenttina geneettisen teorian puolesta on ehdotettu proksimaalisen aortan laajentumista BAV-potilailla (myös lapsilla), joilla ei ole aorttaläpän stenoosia tai regurgitaatiota, verrattuna iän mukaisiin normaaleihin kontrolleihin (ts, aortan laajentuma ei ole suhteessa samanaikaiseen läppävikaan). Tässä väitteessä ei kuitenkaan oteta huomioon sitä tosiasiaa, että ”normaalisti” toimiva BAV-venttiili on morfologisesti stenoottinen ja että sen läpi kulkeva virtaus on hyvin eksentrinen, mikä aiheuttaa epänormaalin kierteisen virtauskuvion proksimaalisessa aortassa. Tämä on osoitettu vakuuttavasti Conti ja työtovereiden hyvin tuoreessa artikkelissa, jossa käytettiin kehittynyttä dynaamista kolmiulotteista (3D) äärellisten elementtien mallia aortan juuresta, jossa on BAV . Tämä laadullisesti muuttunut virtaus, joka vaikuttaa BAV-yksilöön hyvin varhaisesta elämänvaiheesta lähtien, ei täytä aorttastenoosin vakiokriteerejä tavanomaisilla kaikukardiografisilla luokitusmenetelmillä, ja sitä voidaan luonnehtia vain kehittyneellä 4D-virtauksen magneettiresonanssikuvauksella . Lisäksi on äskettäin osoitettu, että systolisen transvalvulaarisen virtauksen eksentrisyysasteen ja proksimaalisen aortan laajentuman vakavuuden välillä on merkittävä korrelaatio lasten BAV-populaatiossa (eli mitä suurempi on väärään suuntaan suuntautuneen virtauksen kulma aortan akseliin nähden, sitä suurempi on aortan halkaisija) . Nämä epänormaalit virtausmallit vaikuttavat pitkän ajan kuluessa ja voivat johtaa epäsymmetrisiin stressin aiheuttamiin aortan seinämävaurioihin, joihin liittyy tiettyjen aortan segmenttien myöhempi laajeneminen (eli virtauksen aiheuttama verisuonten uudelleenmuodostus), vaikka echokardiografisesti merkittäviä läppävammoja ei olisikaan .
Kolmas argumentti, joka tukee BAV-aortopatian geneettistä alkuperää, on ollut todisteet proksimaalisen aortan etenevästä laajenemisesta isoloidun aorttarekisteröinnin (AVR:n) jälkeen. Kirjallisuus ei kuitenkaan ole riittävästi tukenut tätä väitettä. Kuten aiemmin todettiin, käytettävissä olevat tiedot eivät riitä selvittämään proksimaalisen aortan laajentumisen luonnollista kulkua AVR:n jälkeen BAV-potilailla. Lisäksi ei ole olemassa näyttöä siitä, että BAV-taudin laajentunut proksimaalinen aortta käyttäytyisi AVR:n jälkeen eri tavalla kuin TAV-potilaan vastaavankokoinen aortta.
Neljäntenä argumenttina geneettisen BAV-aortopatian teorian puolesta on esitetty, että BAV- ja Marfan-aortoissa on osoitettu samanlaisia histologisia ja biomolekulaarisia muutoksia. Histologisten ja biomolekulaaristen muutosten epäsymmetrinen alueellinen jakautuminen BAV-aortoissa , toisin kuin Marfanin oireyhtymässä, jossa muutokset ovat ympäriinsä tasaisia, puoltaa kuitenkin hemodynamiikan ensisijaista roolia reaktiivisten aortan seinämämämuutosten kehittymisessä. Lisäksi, kuten tohtori Robicsek totesi, tutkimusta, jossa osoitettaisiin biomolekulaaristen ja histologisten muutosten ensisijainen luonne tutkimalla vastasyntyneiden BAV-tautia sairastavien lasten aortan seinämää, ei ole koskaan tehty.
Yhteenvetona voidaan todeta, että on olemassa yhä enemmän näyttöä, joka tukee hemodynaamista teoriaa BAV-tautia sairastavilla potilailla esiintyvästä aortopatiasta. Viimeaikaisista tutkimuksista saadut tiedot edellyttävät geneettisen teorian ylivoimaisen tukemme uudelleenarviointia ja velvoittavat meidät tunnustamaan, että myös hemodynamiikalla on tärkeä rooli tämän tautiprosessin kehittymisessä. Tällaiset havainnot eivät ole luonteeltaan pelkästään teoreettisia, sillä ne vaikuttavat merkittävästi lähestymistapaan nousevaan aorttaan BAV-tautia sairastavilla potilailla. Koska BAV-tauti on huomattavan heterogeeninen, tarvitaan lisätutkimuksia, jotta voidaan tarkemmin määritellä, mikä teoria on ”oikea” selittämään BAV:hen liittyvän aortopatian ilmeisen erilaiset tyypit. Kliinisestä näkökulmasta katsottuna tarvitaan kiireellisesti diagnostisia välineitä, joilla voidaan luotettavasti erottaa toisistaan BAV-taudin enemmän ja vähemmän ”pahanlaatuiset” fenotyypit. Proteiinimääritysten (esim. metalloproteinaasi 2:n pitoisuudet plasmassa) ja magneettikuvantamistutkimusten (esim. väärin suunnatun verenkierron kulman kvantitatiivinen mittaus) yhdistelmää on hiljattain pidetty tulevana diagnostisena välineenä BAV-potilaiden kliinisen riskin stratifioinnissa. Tämän konseptin ennustearvon osoittaminen edellyttää prospektiivisia monikeskustutkimuksia.
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
.
,
,
, vol.
(s.
–
)
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
B.
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
3.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
pg.
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.