Riippumaton elokuvaohjaaja: Stanley Kramer sai Cassavetesin ohjaamaan Abby Mannin kirjoittaman vakavan draaman A Child Is Waiting (1963). Burt Lancaster esitti psykologia ja Judy Garland uutta opettajaa, jotka ovat eri mieltä lähestymistavoistaan työskentelyyn kehitysvammaisten lasten kanssa. Kun Kramer vei elokuvan Cassavetesin käsistä ja leikkasi sen uudelleen sentimentaaliseksi ”sosiaalisten ongelmien” elokuvaksi, Cassavetes irtautui Hollywoodista ja jatkoi elokuvantekoa omalla tavallaan. Hän oli päättänyt tehdä elokuvia, jotka perustuisivat henkilöhahmojen kehittämiseen ja jotka kuvaisivat tosielämän tilanteita, joilla olisi todellisia seurauksia. Hän oli myös sitoutunut ottamaan näyttelijät ja kuvausryhmän mukaan orgaaniseen improvisaatioprosessiin. Olivatpa hänen aiheensa kuinka synkkiä tahansa, hän ei myöskään voinut olla käyttämättä huumoria.
Cassavetesin vuonna 1965 käsikirjoittaman ja vuonna 1966 mustavalkoisena kuvatun Faces-elokuvan pääosissa John Marley ja Lynn Carlin näyttelivät avioparia, joka joutuu eroamaan 14 avioliittovuoden jälkeen. Molemmilla on yhden illan juttuja, miehellä prostituoidun kanssa (jota näyttelee Cassavetesin vaimo Gena Rowlands) ja vaimolla hipin (Seymour Cassel) kanssa. Alun perin kuuden tunnin mittainen elokuva leikattiin vaivalloisesti kahden seuraavan vuoden aikana hieman yli kaksituntiseksi, ja se julkaistiin vuonna 1968 ylistävien arvostelujen saattelemana. Cassavetes sai käsikirjoituksestaan Oscar-ehdokkuuden, ja Carlin ja Cassel olivat ehdolla parhaiksi miessivuosiksi. Cassavetes oli auttanut Facesin rahoittamisessa näyttelemällä muun muassa Robert Aldrichin toisen maailmansodan draamassa The Dirty Dozen (1967), josta hän oli ehdolla Oscar-palkinnon saajaksi parhaana miessivuosana, ja Roman Polanskin Rosemaryn vauva (1968).
Ohjaajana Cassavetes oli mestari avioliitto-ongelmien dramatisoinnissa. Husbands-elokuvaan (1970), joka oli hänen ensimmäinen 35 mm:n värielokuvansa, hän kokosi ensimmäisen korkean profiilin näyttelijäkaartinsa. Peter Falk, Ben Gazzara ja Cassavetes itse näyttelivät esikaupunkilaismiehiä, jotka ystävänsä äkillisestä kuolemasta järkyttyneinä hemmottelevat itseään ryyppy-, koripallo- ja seksikierroksella, johon kuuluu myös lyhyt matka Lontooseen. Vaikutusvaltainen kriitikko Pauline Kael hylkäsi Husbandsin ”tuskallisen banaaliksi”, mutta muut kriitikot vertasivat sitä Ingmar Bergmanin työhön ja löysivät päähenkilöiden enimmäkseen improvisoidussa vuorovaikutuksessa harvinaisen voimakkaita hetkiä.
Husbandsin vaatimaton kaupallinen menestys auttoi Cassavetesiä saamaan Universalin kanssa sopimuksen Minnie ja Moskowitzin (1971) tekemisestä. Toivoa herättävämpi ja romanttisempi kuin mikään hänen muista elokuvistaan, Minnie ja Moskowitz oli Cassavetesin versio screwball-komediasta. Cassel näytteli hieman dementoitunutta pysäköinninvalvojaa, joka on ihastunut museokuraattoriin (Rowlands), joka yrittää ryhdistäytyä sen jälkeen, kun hänen naimisissa oleva rakastajansa (Cassavetes) on jättänyt hänet.
Tämän kevyemmän elokuvan jälkeen Cassavetes palasi psykodraaman pariin elokuvassaan Nainen vaikutuksen alaisena (A Woman Under the Influence) (1974), joka on ahdistava, epätodellisen raaka kuvaus Los Angelesin kotiäidin hermoromahduksesta. Vaikka tarina oli alun perin tarkoitettu Rowlandsin näyttämölle, Cassavetesin vastaperustettu Faces International -tuotantoyhtiö toi sen valkokankaalle. Falk oli sopivan vastenmielinen raakalaismaisena aviomiehenä, ja Rowlandsin majesteettinen kuvaus elokuvan keskiössä olevasta kidutetusta naisesta toi hänelle Oscar-ehdokkuuden parhaasta naispääosasta. Huolimatta joidenkin kriitikoiden arviosta, jonka mukaan Cassavetes oli haihduttanut näyttelijäsuoritusten voiman antamalla joidenkin kohtausten venyä liian pitkiksi, A Woman Under the Influence (Nainen alkoholin vaikutuksen alaisena) oli silti Cassavetesin suurin hitti siihen mennessä. Lisäksi se toi Cassavetesille hänen ainoan Oscar-ehdokkuutensa parhaasta ohjauksesta. Näytti siltä, että Cassavetes oli voittanut systeemin: hän teki syvästi henkilökohtaisia elokuvia täysin omilla ehdoillaan ja voitti silti sen alan ihailun, jolle hän oli kääntänyt selkänsä.
Cassavetes ei ollut yhtä varmajalkainen uskaltautuessaan genre-elokuvan pariin rikosdraamalla Kiinalaisen vedonvälittäjän tappaminen (1976), jossa Gazzara näytteli velkaantunutta strippibaarin omistajaa, jonka mafia pakottaa tekemään murhan. Kunnianhimoisella Opening Night -elokuvalla (1977) oli myös ongelmansa, muun muassa yksi Cassavetesin elokuvia usein vaivaava ongelma, nimittäin käsitys liiallisesta pituudesta. Rowlands kuitenkin loisti jälleen näyttelijättärenä, joka kärsii eksistentiaalisesta kriisistä fanin kuoltua hänen uuden näytelmänsä ensi-illassa. Näyttelijä Cassavetes (joka oli ohjaaja Cassavetesin veroinen) teki myös huomattavan vahvan suorituksen, samoin kuin veteraaninäyttelijä Joan Blondell.