Keskustelu
Tässä tutkimuksessa on laadittu latausannosohje D-vitamiinin puutteen nopeaa korjaamista varten käyttäen liuotettua kolekalsiferolia. Seerumin 25-OHD3:n normalisoimiseksi tarvittavan annoksen laskeminen perustuu D-vitamiinin puutteen asteeseen ja kehon painoon. Se vaikuttaa turvalliselta menettelyltä. Tässä tutkimuksessa ei havaittu toksisia vaikutuksia, hyperkalsemiaa ei kehittynyt, D-vitamiinipitoisuudet eivät koskaan saavuttaneet vaara-aluetta eikä PTH-tasojen täydellistä suppressiota havaittu. Näytteenotto jakautui hyvin kaikkiin vuodenaikoihin, myös kesällä, mikä tukee ehdotetun hoidon turvallisuutta. Tutkimukseen osallistui nuoria ja iäkkäitä, laihoja ja lihavia henkilöitä, joilla oli erilaisia taustalla olevia diagnooseja, kuten ne, joita tavallisesti tavataan sisätautien poliklinikalla yleisessä opetussairaalassa. Näin ollen kuvattua lähestymistapaa voidaan soveltaa monenlaisiin tutkimushenkilöihin; se ei kuitenkaan ole pätevä imeytymishäiriöiden tapauksessa. Kun tavoitetaso on saavutettu, tarvitaan ylläpitoannos, jotta seerumin 25-OHD3-taso pysyy noin 75 nmol/l. Tässä tutkimuksessa ei ole tietoja tästä. Liuotetun kolekalsiferolin optimaalinen ylläpitoannos on vielä määrittelemättä, ja tämä on parhaillaan jatkotutkimusten kohteena.
Vähän viime aikoihin asti D-vitamiinilisätutkimukset rajoittuivat pääasiassa iäkkäisiin ihmisiin, erityisesti niihin, jotka asuivat hoitokodeissa, joissa D-vitamiinin puutteen esiintyvyys on 75 % tai enemmän. Joissakin tutkimuksissa arvioitiin suurten annosten tehoa kuukausittain tai kolmen kuukauden välein, mutta useimmissa tutkimuksissa on käytetty virallisesti suositeltua kolekalsiferoliannosta 600-800 IU/vrk tai sitä vastaavaa annosta (12, 13, 14, 15, 16). Useimmissa tutkimuksissa käytettiin ennalta määriteltyjä kiinteitä annoksia D-vitamiinin puutteen asteesta ja ruumiinpainosta riippumatta, ja hoidon tehoa arvioitiin 4-6 kuukauden tai pidemmän ajan kuluttua. Näissä tutkimuksissa ei ollut tarkoitus määrittää latausannoksen vaatimuksia. Annos 800 IU/vrk voi auttaa parantamaan D-vitamiinitilannetta pitkällä aikavälillä, mutta se ei ole optimaalinen lähestymistapa vakavan D-vitamiinin puutteen nopeaan korjaamiseen (16). Laskelmiemme mukaan 75-kiloinen potilas, jonka seerumin 25-OHD3-pitoisuus on 5 nmol/l, tarvitsee yhteensä 210 000 IU:n suuruisen latausannoksen seerumin pitoisuuden nostamiseksi 75 nmol/l:iin. Jos yksinkertaisuuden vuoksi oletetaan 100-prosenttinen imeytyminen, 800 IU:n päivittäisellä annoksella kestää 3 kuukautta nostaa taso 30 nmol/l:iin, 5,5 kuukautta nostaa taso 50 nmol/l:iin ja lähes 9 kuukautta saavuttaa tavoitetaso 75 nmol/l.
On hyvin todettu, että suun kautta otettavalla kiinteällä annoksella kolekalsiferolia saavutetut seerumin 25-OHD3-tasot ovat kääntäen verrannollisia ruumiinpainoon tai painonhallintaindeksiin (BMI:hen) (17, 18). Tämä ei ole odottamatonta, koska lihavilla koehenkilöillä on alhaisemmat 25-OHD3-pitoisuudet lähtötilanteessa kuin ei-lihavilla koehenkilöillä. Seerumin 25-OHD3:n nousu on myös vähäisempää lihavilla henkilöillä, koska elimistön rasvan huomattavasta lisääntymisestä johtuva jakautumistilavuus on suurempi. Nämä näkökohdat huomioon ottaen mukautimme latausannoksen kehon painon mukaan. Monimuuttujainen regressioanalyysi vahvisti, että tekijän ”annos kehonpainokiloa kohti” käyttöönotto poisti seerumin 25-OHD3:n nousun ja kehonpainon välisen yhteyden. Tutkimuspopulaatio osoitti, että ruumiinpainot vaihtelivat laajasti, ja siksi yhtälön katsotaan olevan pätevä laihoille, normaaleille ja lihaville henkilöille. Toistaiseksi emme kuitenkaan suosittele sen käyttöä sairaalloisen lihavilla henkilöillä eli henkilöillä, joiden painoindeksi on >40 kg/m2 . Kokemukset tästä alaryhmästä ovat vielä liian vähäisiä, jotta niistä voitaisiin tehdä varmoja johtopäätöksiä.
Keskustelut D-vitamiinin tarpeesta ja päiväannoksesta eivät ole uusia. Vuosien mittaan aikuisten suositeltu päiväannos on vähitellen noussut 200:sta 800 IU:hun, ja viime aikoina on ehdotettu 1000 ja jopa 2000 IU:n tai suurempia annoksia päivässä (19, 20). Kuten Vieth toteaa erinomaisessa D-vitamiinilisää ja turvallisuutta käsittelevässä katsauksessaan, monilta ennen vuotta 1997 annetuilta suosituksilta puuttui tieteellinen perusta, ja uudemmat suositukset ovat usein edelleen liian alhaisia (19). D-vitamiinin myrkyllisyyttä pelätään usein, mutta yleensä tämä pelko on aiheeton. Kaikissa julkaistuissa D-vitamiinimyrkytystapauksissa oli kyse yli 40 000 IU/vrk:n saannista pitkän ajanjakson ajan, jolloin seerumin 25-OHD3-pitoisuus oli yli >250 nmol/l. Näiden tasojen saavuttamiseksi tarvitaan 15 000 IU:n tai sitä suurempia päivittäisiä annoksia useiden kuukausien ajan. Pienin kolekalsiferolin kumulatiivinen annos, joka johti toksisiin 25-OHD3-pitoisuuksiin, oli 3 600 000 IU kolmen viikon aikana annettuna (19). Ehdottamamme latausannokset ovat 10-20 kertaa pienempiä, mikä on toinen peruste pitää niitä turvallisina.
Tietoja, jotka on saatu terveillä miehillä, joiden keskipaino oli 85 kg, tehdystä annostasoitustutkimuksesta, on mielenkiintoista verrata tällä menetelmällä saatuihin tietoihin (21). Suun kautta annettavan kolekalsiferolin vasteiden perusteella, joita annettiin 20 viikon ajan annoksina 0, 1000, 5000 tai 10 000 IU/vrk, voitiin laskea, että kolekalsiferolin saannin nousu noin 57 IU/vrk tarvitaan, jotta seerumin 25-OHD3:n pitoisuus nousisi 1 nmol/l. Meidän väestöömme sovellettuna ja 8 viikon ajan annettuna kokonaismäärää 57 × 7 × 8 × 50 eli 160 000 IU tarvittaisiin seerumin 25-OHD3:n nostamiseksi 50 nmol/l 85-kiloisella henkilöllä. Tämä vastaa hyvin laskentamallimme mukaan tarvittavaa 170 000 IU:n määrää. Menetelmämme etuna on, että sitä voidaan soveltaa monenlaisiin koehenkilöihin ja että sen avulla voidaan ottaa huomioon kehon paino. Ruumiinpainon vaikutus on huomattava: 50 nmol/l:n nousu 60-kiloisella koehenkilöllä vaatii 120 000 IU:n latausannoksen, kun taas 100-kiloinen koehenkilö tarvitsee 200 000 IU:ta.
Tässä tutkimuksessa kolekalsiferolia annettiin 25 000 IU:n annoksina viikossa. Suuremmat annokset tai suurempi annostelutiheys saattaisivat lyhentää hoitojaksoa, mutta ei tarkkaan tiedetä, miten tämä vaikuttaa 25-OHD3-vasteeseen. On osoitettu, että 50 000 tai 100 000 IU:n kerta-annokset ovat turvallisia ja tehokkaita. Muilla kuin liikalihavilla koehenkilöillä nämä annokset nostivat seerumin 25-OHD3:n huipputason noin 15 nmol/l ja 35 nmol/l 1-2 viikon kuluessa (9, 22). Näiden suurempien annosten käyttö saattaa muuttaa D3-vitamiinin farmakokinetiikkaa siinä määrin, että mukautettu annoslaskenta saattaa olla tarpeen. On näyttöä siitä, että hyvin suuret annokset saattavat kyllästyttää hydroksylaatioreaktioita, mikä vähentää 25-OHD3:n muodostumisen tehokkuutta tietyssä ajassa (23).
Toinen latausannosten arvioinnin kannalta merkityksellinen näkökohta on meneillään oleva keskustelu ergokalsiferolin ja kolekalsiferolin bioekvivalenssista (8, 9, 23, 24, 25, 26, 27). Kaikki tutkimukset, joissa käytettiin yksittäisiä boluksia tai lyhyitä hoitojaksoja suhteellisen suurilla D-vitamiiniannoksilla, osoittavat, että kolekalsiferoli nostaa seerumin 25-OHD3-arvoa tehokkaammin kuin ergokalsiferoli. Tämä pätee sekä suun kautta että i.m. annosteltuna (26). Arvioiden mukaan kolekalsiferoli nostaa seerumin 25-OHD3-arvoa 2-3 kertaa tehokkaammin kuin ergokalsiferoli. Tämän pienemmän tehon on katsottu johtuvan lyhyemmästä puoliintumisajasta, joka johtuu alhaisemmasta sitoutumisaffiniteetista D-vitamiinia sitovaan proteiiniin (24). Näistä havainnoista poiketen ergokalsiferolin havaittiin olevan yhtä tehokas kuin kolekalsiferoli seerumin 25-OHD3-tilanteen ylläpitämisessä, kun hoitoa annettiin pidemmän aikaa, esim. 3 kuukautta, ja paljon pienemmällä annoksella (25). Annoksen suuruus saattaa olla avain tutkimusten välisen ristiriidan selittämiseen. Niin kauan kuin tätä kysymystä ei ole täysin selvitetty, suositeltuun annoksen laskentamenetelmään tulisi luottaa vain kolekalsiferolin latausannoksen arvioinnissa.
Johtopäätöksenä voidaan todeta, että D-vitamiinin puutteen nopeaan korjaamiseen suositellaan kolekalsiferolin latausannosohjelmaa, joka perustuu yhtälöön: annos (IU)=40×(75-erumin 25-OHD3)×kehon paino. Yhtälö perustuu tietoihin, jotka on saatu enintään 125 kg painavista henkilöistä, joten sitä ei pitäisi käyttää henkilöille, joilla on huomattavasti suurempi ruumiinpaino. Lisäksi on tärkeää huomata, että laskettu latausannos olisi annettava 25 000 IU:n annoksina viikossa. Suuremmat annokset viikossa tai suuremmat annostelutiheydet saattavat vaikuttaa D3-vitamiinin farmakokinetiikkaan ja vaativat siten mukautetun annoslaskennan.