Komplementtikaskadi ja sen estäjät

Klassinen reitti

C1 on klassisen komplementtikaskadin ensimmäinen molekyyli, ja se koostuu C1q:stä sekä kahdesta C1r- ja C1s-molekyylistä. C1q kiinnittyy patogeenin pinnalle sitoutuneisiin vasta-aineisiin, mikä johtaa C1s:n aktivoitumiseen. C1s pilkkoo plasmassa olevaa C4:ää, jolloin vapautuu C4a ja C4b. C4b sitoo C2:ta, jonka C1s sitten pilkkoo. Tämä johtaa C2b:n ja C2a:n vapautumiseen. C2a jää liittymään C4b:hen muodostaen klassisen reitin C3-konvertaasin (C4b2a). Konvertaasikompleksin C2a pilkkoo C3:n vapauttaen C3a:n ja C3b:n. Jälkimmäinen sitoutuu C3-konvertaasikompleksiin muodostaen C4b2a3b:n, klassisen reitin C5-konvertaasin. Tämä kompleksi pilkkoo C5:tä, jolloin vapautuu C5a ja C5b. C5b assosioituu peräkkäin C6:n, C7:n ja C8:n kanssa muodostaen kompleksin, joka kiinnittyy patogeenin plasmakalvon ulkopinnalle. Tämä kokonaisuus toimii reseptorina C9:lle ja edistää myös jälkimmäisen oligomerisaatiota huokoseksi (MAC), joka mahdollistaa ionien ja nesteen vapaan vaihdon solunulkoisen ja solunsisäisen tilan välillä, mikä johtaa osmoottiseen solulyysiin.

C1 on ensimmäinen molekyyli klassisessa komplementtikaskadissa, ja se koostuu C1q:stä ja kahdesta molekyylistä C1r:stä ja C1s:stä. C1q kiinnittyy patogeenin pinnalle sitoutuneisiin vasta-aineisiin, mikä johtaa C1s:n aktivoitumiseen. C1s pilkkoo plasmassa olevaa C4:ää, jolloin vapautuu C4a ja C4b. C4b sitoo C2:ta, jonka C1s sitten pilkkoo. Tämä johtaa C2b:n ja C2a:n vapautumiseen. C2a jää liittymään C4b:hen muodostaen klassisen reitin C3-konvertaasin (C4b2a). Konvertaasikompleksin C2a pilkkoo C3:a vapauttaen C3a:n ja C3b:n. Jälkimmäinen sitoutuu C3-konvertaasikompleksiin muodostaen C4b2a3b:n, klassisen reitin C5-konvertaasin. Tämä kompleksi pilkkoo C5:tä, jolloin vapautuu C5a ja C5b. C5b assosioituu peräkkäin C6:n, C7:n ja C8:n kanssa muodostaen kompleksin, joka kiinnittyy patogeenin plasmakalvon ulkopinnalle. Tämä kokonaisuus toimii reseptorina C9:lle ja edistää myös jälkimmäisen oligomerisaatiota huokoseksi (MAC), joka mahdollistaa ionien ja nesteen vapaan vaihdon solunulkoisen ja solunsisäisen tilan välillä, mikä johtaa osmoottiseen solulyysiin.

Lektiinireitti

Mannaania sitova lektiini (MBL) ja MBL-assosioituneet seriiniproteaasit (MASP) osallistuvat komplementin aktivaation lektiinireitin alkuvaiheeseen. MBL:n sitoutuminen mikro-organismien mannoosiin ja N-asetyyliglukosamiiniin johtaa MASP:ien aktivoitumiseen, minkä jälkeen ne pilkkovat C4:ää ja C2:ta. Näiden pilkkoutumistapahtumien jälkeen komplementtireitin aktivaatio jatkuu kuten klassisessa reitissä.

Vaihtoehtoinen reitti

Vaihtoehtoinen komplementin aktivaatioreitti on jatkuvassa matalan tason aktivaation tilassa (ns. tickover). C3 hydrolysoituu plasmassa C3i:ksi, jolla on monia C3b:n ominaisuuksia. C3i sitoo sitten plasman proteiinia, faktori B:tä. Faktori D pilkkoo sitoutuneen faktori B:n ja tuottaa Ba:ta ja Bb:tä. Ba vapautuu, ja jäljelle jäävä C3iBb:n muodostama kompleksi muodostaa vaihtoehtoisen reitin C3-konvertaasin. Suurin osa konvertaasin tuottamasta C3b:stä hydrolysoituu. Jos C3b kuitenkin joutuu kosketuksiin tunkeutuvan mikro-organismin kanssa, se sitoutuu, ja vaihtoehtoisen reitin vahvistumista edistää C3b:n sitoutuminen tekijään B. Plasmaproteiini properdin stabiloi C3-konvertaasin aktiivisuutta pidentääkseen. Tällä reitillä tuotettu C3b tuottaa myös C5-konvertaasia, C3bBb3b, joka johtaa C5a:n ja C5b:n tuotantoon. Huomaa, että klassisessa reitissä tuotettu C3b syötetään vaihtoehtoiseen reittiin komplementin aktivoitumisen vahvistamiseksi.

Komplementtisysteemin estäjät

Komplementtikaskadia kontrolloidaan tiukasti, jotta isäntäsoluja voidaan suojella umpimähkäiseltä hyökkäykseltä. Komplementin estäjiin kuuluu plasman seriiniproteinaasi-inhibiittori serpin (C1-inaktivaattori). Plasman proteiinit, tekijä I ja C4:ää sitova proteiini (C4-bp), estävät klassisen C3-konvertaasin toimintaa. Klassisen reitin aktivoitumista estävät myös pintaan sitoutuneet proteiinit CD55 (tunnetaan myös nimellä decay accelerating factor eli DAF), CD35 (tunnetaan myös nimellä complement receptor 1 eli CR1) ja CD46 (tunnetaan myös nimellä membrane co-factor protein eli MCP). Vaihtoehtoista reittiä säätelevät tekijä H, CD55 ja CD35, jotka estävät vaihtoehtoisen reitin C3-konvertaasia. Tekijä I edistää C3i:n ja C3b:n kataboliaa (tekijä H ja CD46 toimivat kofaktorina).

Jätä kommentti