Kontrastin aiheuttama nefropatia

Tapauksen esittely

48-vuotias mies saapuu päivystyspoliklinikalle ja valittaa uudesta rintakivusta rasituksen yhteydessä. Hänellä on ollut tupakointia, hyperkolesterolemiaa, tyypin 2 diabetes mellitusta ja krooninen munuaissairaus (seerumin kreatiniinipitoisuus lähtötilanteessa 1,7 mg/dl; arvioitu glomerulafunktio 47 ml/min per 1,73m2). Hänelle tehdään aluksi sepelvaltimoiden tietokonetomografia-angiografia (CT-angiografia), joka osoittaa >75 %:n ahtauman vasemman etummaisen laskevan sepelvaltimon proksimaalisessa osassa. Seuraavana päivänä hänelle tehdään sepelvaltimokatetrointi, jossa asetetaan onnistuneesti lääkettä vapauttava stentti vasemman etummaisen laskevan sepelvaltimon 80 %:n ahtaumaan. Hän saa molemmista tutkimuksista yhteensä 211 ml kontrastiainetta (320 mgI/ml; 67,52 g jodia). Hänen SCr-pitoisuutensa nousee huippuunsa 2,4 mg/dl:aan 48 tuntia perkutaanisen toimenpiteen jälkeen ja palaa lähtötasolle seuraavien 72 tunnin aikana. Hän toipuu tasaisesti. Hoitavat lääkärit diagnosoivat hänelle toimenpiteen jälkeisen kontrastin aiheuttaman nefropatian (CIN).

Jodipitoisten kontrastiaineiden käyttöönoton jälkeen viime vuosisadalla niiden käyttö yhdistettiin nopeasti akuuttiin munuaisvaurioon (AKI).1 Kontrastiaineelle (CM) altistumisen ja AKI:n oletettu syy-yhteys on sittemmin ollut aksiomaattinen kliinisessä hoidossa, ja sillä on ollut huomattavia vaikutuksia potilaan hoitoon kontrastia sisältävän kuvantamisen yhteydessä. Kontrastiaineen aiheuttaman AKI:n pelko onkin yksi yleisimmistä syistä, joiden vuoksi potilaat eivät saa käyttää CM-valmistetta, mikä usein vaarantaa kuvantamisesta saatavan diagnostisen tiedon. Huolimatta lähes yleismaailmallisesta huolesta CIN:n riskeistä, useissa viimeaikaisissa laajamittaisissa tutkimuksissa on kyseenalaistettu CIN:n yleinen käsite ja CM:n antamisen, AKI:n ja heikentyneen kliinisen lopputuloksen välinen yhteys.2,3 Itse asiassa AKI:ta voi esiintyä samankaltaisina määrinä potilasryhmissä, joille tehdään tietokonetomografiakuvaus CM:n antamisen kanssa ja ilman CM:n antamista.4,5 Siksi on ratkaisevan tärkeää tehdä selvä ero muusta syystä johtuvan AKI:n ja todellisen CIN:n välillä, kun CM:n antamisen mahdollisista haittavaikutuksista keskustellaan potilaiden kanssa. Tässä Clinician Update -julkaisussa kokoamme yhteen viimeaikaiset näkemykset AKI:sta, CIN:stä ja suositukset CM:ää saavien potilaiden hoidosta kliinisessä käytännössä.

Määritelmä

AKI kuvataan yleisesti munuaistoiminnan akuutiksi heikkenemiseksi, ja sitä kutsutaan CIN:ksi, jos se ilmaantuu kapealla aikaväliajalla parenteraalisen CM:n antamisen jälkeen.1 CIN:n määritelmän standardoimiseksi Acute Kidney Injury Network6 edellyttää, että kontrastiaineen antamisen jälkeisen AKI:n diagnoosia varten vähintään yksi kolmesta ehdosta täyttyy 48 tunnin kuluessa kontrastiaineen antamisesta: (1) SCr:n absoluuttinen nousu ≥0,3 mg/dl:lla lähtötilanteesta, (2) SCr-tasojen suhteellinen nousu ≥50 % lähtötilanteesta tai (3) virtsanerityksen väheneminen ≤0,5 ml/kg/h vähintään 6 tunnin ajan.7 Tästä huolimatta on olemassa erilaisia määritelmiä, joissa käytetään erilaisia SCr-kynnysarvoja. CIN:n määritelmään liittyvät erot ovat osaltaan lisänneet keskustelua CIN:n yleisyydestä ja merkityksestä. Viime kädessä kaikki kontrastin aiheuttaman AKI:n määritelmät ovat mielivaltaisia ja perustuvat laboratoriokokeisiin. Ne ovat käyttökelpoisia tilastollista vertailua varten kliinisissä tutkimuksissa, mutta niillä on vain vähän merkitystä yksittäisen potilaan kannalta, jolloin vain kovilla lopputuloksilla, kuten dialyysillä, kroonisella munuaisten vajaatoiminnalla tai munuaisiin liittyvällä kuolemalla, on todellista merkitystä.

Riskitekijät

Yleisesti hyväksytty CIN:n ensisijainen riskitekijä on jo olemassa oleva munuaisten vajaatoiminta, johon liittyy alentunutta nefronikapasiteetin määrää.4 Useita muitakin tunnuslukuja on tunnistettu AKI:n riskitekijöiksi, mutta niitä ei ole todettu CIN:n osalta. Diabetes mellitus, potilaan kuivuminen ja sydämen vajaatoiminta lisäävät AKI:n riskiä.4 Myös vaikeaa ohimenevää hypotensiota ja ikää >80 vuotta on pidetty AKI:n riskitekijöinä. Yleisesti oletetaan, että riski on annosriippuvainen ja kasvaa CM-tilavuuden myötä. Laskey ym. ovat ehdottaneet, että CM:n tilavuuden ja kreatiniinipuhdistuman tai eGFR:n suhdetta käytettäisiin merkittävänä ja riippumattomana CIN:n ennusteena perkutaanisen sepelvaltimotoimenpiteen jälkeen.8 Toiset ovat ehdottaneet, että CM:n määrä nefronia kohti, joka on likimääräisesti mgI/eGFR, on paras kontrastialtistuksen toksisuutta kuvaava mittari.9,10 Viimeaikaiset tutkimukset ovat kuitenkin kyseenalaistaneet näiden riskitekijöiden vaikutuksen CIN:n syntyyn, erityisesti laskimonsisäisen CM:n annostelun jälkeen.2-4

Akuutin munuaisvamman esiintyvyys valtimonsisäisen ja laskimonsisäisen kontrastiaineen antamisen jälkeen

Monissa laajoissa tutkimuksissa on osoitettu, että CM:n antoreitillä (valtimonsisäinen vs. laskimonsisäinen) ja toimenpidetyypillä (esim. katetripohjainen angiografia vs. tietokonetomografiakuvaus) on huomattava vaikutus AKI:n esiintyvyyteen.11,12,12 Useista tekijöistä johtuen AKI:n ilmaantuvuus on huomattavasti korkeampi katetripohjaisten toimenpiteiden jälkeen, joissa CM annetaan valtimonsisäisesti, verrattuna kuvantamistutkimuksiin, joissa CM annetaan laskimonsisäisesti.10 Tälle havainnolle on ehdotettu useita selityksiä.13 Potilailla, joille tehdään katetripohjainen angiografia, on yleensä pidemmälle edennyt verisuonisairaus kuin potilailla, jotka saavat CM:n vain laskimonsisäisesti, ja näin ollen heillä on korkeampi AKI:n riski. Katetriangiografian invasiivinen luonne, johon usein liittyy aortan manipulointi, voi aiheuttaa AKI:n, joka voidaan virheellisesti diagnosoida CIN:ksi. Kolesterolikiteet, aortan plakkifragmentit ja trombit voivat irrota fyysisesti, mikä johtaa munuaisparenkyymin mikroembolisaatioon.14 Lisäksi katetriin perustuvia toimenpiteitä voi vaikeuttaa ohimenevä hypotensio tai vähentynyt sydämen teho, mikä johtaa toimenpiteen jälkeiseen AKI:hen, joka saatetaan virheellisesti tulkita CIN:ksi.15,16 Lopuksi on todettava, että CM:n injektioon valtimonsisäisesti liittyy korkeampi huippuarvoinen jodin konsentraatio munuaisverisuonistossa. Vaikka tämä on joissakin tutkimuksissa yhdistetty lisääntyneeseen AKI:n riskiin, yhteys on edelleen kiistanalainen.11,12 . Näiden seikkojen vuoksi on kuitenkin ehdotettu termejä postkatetrinefropatia tai katetrin aiheuttama nefropatia korvaamaan kontrastin aiheuttama nefropatia, kun puhutaan potilaiden munuaistoiminnan heikkenemisestä katetroinnin jälkeen.

Konventionaalinen näkemys laskimonsisäisestä CM:n annostelusta ja CIN:stä on lisäksi kyseenalaistettu viimeaikaisissa tutkimuksissa, joissa on vertailtu tuloksia suurissa kontrolliryhmissä, jotka koostuvat potilailla, jotka ovat käyneet läpi kontrastia lisäämättömän CT:n, ja potilailla, jotka ovat käyneet läpi kontrastin lisäyksenä tehostetun CT:n.4,5,5 Lähtötilanteen SCr-pitoisuuksien päivittäiset vaihtelut, jotka ovat yleensä selvempiä potilailla, joiden munuaistoiminta on heikentynyt lähtötilanteessa, tunnustetaan yhä useammin, ja ne voidaan virheellisesti tulkita CIN:ksi, jos SCr-pitoisuudet nousevat läheisessä yhteydessä CM:n antamisen kanssa.4,5 Jo pelkästään tämä näkökohta viittaa siihen, että CM:n aiheuttamaa AKI:n riskiä, erityisesti kun CM:tä annetaan suonensisäisesti kontrastia vahvistavaa tietokonetomografiaa varten, on liioiteltu vanhemmissa kontrolloimattomissa tutkimuksissa, joissa ei ole huomioitu taustan aiheuttamia munuaistoiminnan vaihteluja. Kontrolloiduista tutkimuksista tehdyssä laajassa meta-analyysissä oli mukana yli 25 000 potilasta, ja siinä todettiin, että AKI:n määrä oli yhtä suuri tai pienempi kontrastia lisäävän CT:n jälkeen kuin ei-kontrastia lisäävän CT:n jälkeen.4 Tämä päti jopa alaryhmäanalyyseissä, joissa otettiin huomioon AKI:n erilaiset määritelmät ja ne potilaat, joilla oli jo olemassa oleva diabetes tai munuaisten vajaatoiminta.4

Tällaisiin satunnaistamattomien tutkimusten meta-analyyseihin liittyy valinnanvapauteen liittyvä harhaanjohtavuuden vaara, koska potilailla, jotka katsottiin AKI:n kannalta riskiryhmään kuuluviksi, saatetaan todennäköisimmin käyttää ei-kontrastia lisäävää CT:tä.1 Niinpä hiljattain tehtiin laajamittaisia propensity score -pohjaisia yhteensovitustutkimuksia, joilla pyrittiin torjumaan tällaista mahdollista harhaa.2,3 Arvioituaan 21 346 potilasta McDonald ym. eivät havainneet lisääntynyttä AKI:n, kiireellisen dialyysin tai 30 päivän kuolleisuuden riskiä niiden potilaiden välillä, joille tehtiin kontrastilla tehostettu CT, ja niiden välillä, joille ei tehty sitä, edes niiden potilaiden keskuudessa, joiden munuaistoiminta oli heikentynyt tai joilla oli altistavia liitännäissairauksia.2 2 Samankaltaisessa propensity score-matched -tutkimuksessa McDonald ja muut havaitsivat, että AKI:n riski oli riippumaton laskimonsisäisen CM:n antamisesta, jopa potilailla, joiden eGFR oli voimakkaasti alentunut.3 Davenport ym. eivät myöskään havainneet 12 508 potilaan kohdalla lisääntynyttä AKI:n riskiä potilailla, joiden munuaistoiminta oli normaali, laskimonsisäisen CM:n antamisen jälkeen tietokonetomografiaa varten, mutta he raportoivat AKI:n lisääntyneen esiintyvyyden potilailla, joiden SCr-arvo oli lähtötilanteessa ≥ 1,5 mg/dl tai eGFR alle 30 ml/min/1,73 m2 kontrastia tehostetun tietokonetomografian jälkeen, verrattuna potilaisiin, jotka saivat kontrastia tehostamatonta tietokonetomografiaa.17,18 . Useat keskeiset metodologiset erot McDonaldin ym. ja Davenportin ym. lähestymistapojen välillä voivat osittain selittää niiden erilaiset tulokset.3 Vaikka nämä tutkimukset korostavat tämän meneillään olevan keskustelun kiistanalaisuutta, yhteinen pääjohtopäätös on, että suonensisäinen CM:n anto kontrastia tehostetun CT:n aikana ei aiheuta AKI:tä potilailla, joiden munuaistoiminta on normaali.2,3,17,18

Onko kontrastiaineen käyttöön liittynyt epäsuotuisia kliinisiä tuloksia?

Kontrastiaineen antamisen jälkeisen AKI:n ilmaantuminen on yhdistetty sekä lyhyen- että pitkäaikaisiin epäsuotuisiin tuloksiin.4,7,13 Useimpien näiden tutkimusten tulokset perustuivat kuitenkin postinterventionaaliseen AKI:hen.7,13 Sydämen katetroinnin jälkeen sairaalassa tapahtuva ja yhden vuoden kuolleisuus lisääntyy 2- 5-kertaiseksi potilailla, joilla esiintyy postinterventionaalista AKI:tä verrattuna potilaisiin, joilla sitä ei esiinny.19,20,20 Rudnick ja Feldman ovat kuitenkin varoittaneet, että tämä ei todista suoraa syy-yhteyttä CM:n käytön ja AKI:n välillä, mikä johtuu riskitekijöiden ja muiden liitännäissairauksien sekoittavasta vuorovaikutuksesta potilailla, joille tehdään katetriangiografia.21 Vertailun vuoksi osoitettiin, että vaikeat lopputulokset, eli kiireellinen dialyysi ja 30 päivän kuolleisuus, eivät eronneet toisistaan niiden henkilöiden välillä, joilla oli läheisesti yhteneväiset demografiset ja kliiniset piirteet ja jotka saivat CM:n käyttöönsä tai jotka eivät saaneet CM:n käyttöönsä laskimonsisäisesti tai eivät saaneet CM:n käyttöönsä2 . AKI liittyy siis huonompaan kliiniseen lopputulokseen, mutta tämänhetkiset tutkimukset viittaavat siihen, että tämä on riippumaton laskimonsisäisestä CM:n antamisesta.2,3

Ennaltaehkäisevät toimenpiteet

Vaikka CM:n annostelun ja AKI:n välisestä kausaalisuhteesta ollaan edelleen kiistelty, lääkäreiden on tarjottava optimaalista, yksilöllistä hoitoa potilailla, joilla on kontrastia sisältävien kuvantamistutkimusten tai toimenpiteiden aiheuttamia potentiaalisia riskejä mutta myös niistä saatavia hyötyjä (taulukko 1). American College of Radiologyn ja European Society of Urogenital Radiologyn julkaisemat viralliset ohjeet suosittelevat molemmat ennaltaehkäisevää suonensisäistä nesteytystä (1,0-1,5 ml/kg/h) potilailla, joilla on AKI:n riski, vähintään 6 tuntia ennen CM:n antoa ja sen jälkeen.6,22 Koska CM on osmoottinen diureetti, se voi voimistaa dehydraation preerenaalisia vaikutuksia, mikä on AKI:n vaaratekijä, jota voidaan lieventää optimaalisella potilaan nesteytyksellä. On myös raportoitu, että suonensisäinen nesteytys on tehokas ennaltaehkäisevä toimenpide potilailla, joilla on CIN-riski.23 Tämän vuoksi CM:n antamisen yhteydessä on otettu laajalti käyttöön aggressiivisia nesteytysprotokollia. Viimeaikainen kiistanalainen keskustelu CM:n antamisen ja AKI:n/CIN:n välisestä korrelaatiosta kyseenalaistaa kuitenkin myös tällaisten ennaltaehkäisevien toimenpiteiden tehokkuuden.4 Joissakin tutkimuksissa, joissa raportoitiin positiivisesta vaikutuksesta, esiintyi huomattavaa harhaa. Konkreettista näyttöä nesteytyksen asianmukaisuudesta potilailla, joille tehdään kontrastipainotteista kuvantamista, ei vielä ole. Riittävällä tilastollisella teholla varustettuja satunnaistettuja tutkimuksia, joilla voitaisiin osoittaa nesteytyksen arvo CIN:n ehkäisyssä, ei ole riittävästi. Tällä hetkellä ei myöskään ole yksimielisyyttä muiden ennaltaehkäisevien toimenpiteiden, kuten antioksidanttihoidon (esim. n-asetyylikysteiini ja natriumbikarbonaatti) tai verisuonia laajentavien lääkkeiden (jotka kumoavat medullaarisen iskemiaa) arvosta. Useimmat tiedot viittaavat siihen, että nämä toimenpiteet eivät ole tehokkaita.6,22,24,25 Näin ollen mitään ennaltaehkäiseviä toimenpiteitä ei voida vahvasti suositella nykyiseen kliiniseen käytäntöön, varsinkaan potilailla, joille suonensisäisen nesteen nopea antaminen voi olla haitallista, esim. sydämen vajaatoimintaa sairastavilla.

Kuvantaminen vähennetyllä kontrastilla

Riippumatta siitä, mitä keskustelua käydään CIN:n esiintyvyydestä ja kliinisestä merkityksestä, viimeaikainen teknologinen innovaatiotoiminta on mahdollistanut uusia kuvantamistekniikoita, jotka tuottavat vertailukelpoisen kuvanlaadun ja samalla mahdollistavat CM-vaatimusten jyrkän vähentämisen. Röntgenputken jännitteen alentamista käytetään pääasiassa säteilyaltistuksen vähentämiseen tietokonetomografian aikana, mutta se tarjoaa sattumalta myös mahdollisuuksia CM-tilavuuden merkittävään vähentämiseen. Kuvaaminen pienemmillä energiatasoilla johtaa verisuonensisäisen jodin heikentymiseen26 , mikä johtaa suurempaan verisuonikontrastiin pienemmillä jodipitoisuuksilla. Uudet iteratiiviset kuvan rekonstruktioalgoritmit lieventävät lisääntynyttä kuvakohinaa, joka tavallisesti aiheutuu hankinnasta matalilla putkijänniteasetuksilla.26 Yhdessä viimeisimmän sukupolven tietokonetomografiakuvantamisalustat tuottavat samanlaisen kuvanlaadun matalalla säteily- ja kontrastialtistuksella verrattuna kuvantamiseen tavanomaisilla putkijännitteillä ja CM-tilavuuksilla (kuvat 1 ja 2).26 Lisäksi suuren pistevälin hankkiminen ja kahden energian tietokonetomografiakuvaus erilaisin jälkikäsittelytekniikoin parantavat kuvantamislaatua.26

Johtopäätökset

Kontrastiaineen CM:n aiheuttamaa AKI-riskiä, erityisesti kun sitä annetaan suonensisäisesti ei-invasiivista kuvantamista varten, on liioiteltu aiemmissa, ei-kontrolloiduissa tutkimuksissa. Kontrolloiduista tutkimuksista saatu uudempi näyttö viittaa siihen, että riski on todennäköisesti olematon potilailla, joiden munuaisten toiminta on normaali. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla saattaa olla riski, mutta myös tässä potilasryhmässä kontrastiineista aiheutuvan AKI:n riski on todennäköisesti paljon pienempi kuin yleisesti hyväksytään. Vaikka on olemassa ristiriitaisia tietoja, on silti viisasta noudattaa varovaisuutta potilailla, joilla on merkittävä munuaisten vajaatoiminta (lähtötason kreatiniini >2,0 mg/dl tai eGFR <30 ml/min/1,73m2). Nestehoito on suojaava hoito, jolla on vahvin, vaikkakaan ei kiistaton, tukeva näyttö. Kontrastipainotteisesta kuvantamisesta saatavan diagnostisen tiedon hyötyjä on tasapainotettava yksittäisen potilaan kontrastipainotteisen AKI:n mahdollisen riskin kanssa.

Kiitokset

Tekijät kiittävät vilpittömästi tohtori Xiaoyan Cheniä, Andreas Wimmeriä ja Torsten Lowitzia Siemens Healthcare:stä avusta kuvien valmistelussa.

Footnotes