Abstract
Luu tarjoaa hoitavat mikroympäristöt monille solutyypeille, jotka koordinoivat luuston tärkeitä fysiologisia toimintoja, kuten energia-aineenvaihduntaa, mineraalien homeostaasia, osteogeneesiä ja hematopoieesia. Endoteelisolut muodostavat monimutkaisen verisuoniverkoston, joka organisoi ja ylläpitää luun erilaisia mikroympäristöjä. Viimeaikainen havainto luun verisuoniston heterogeenisyydestä tukee sitä, että luuytimen sisällä on useita verisuonirakenteita. Tietyn mikroympäristön määrittelevien solujen ja tekijöiden ainutlaatuinen yhdistelmä antaa säätelysignaaleja tietyn toiminnon välittämiseksi. Tässä katsauksessa käsitellään viimeaikaista kehitystä ymmärryksessämme luun verisuonitiloista, joilla on kriittinen rooli monipotenttien hematopoieettisten ja mesenkymaalisten kantasolujen käyttäytymisen säätelyssä kehityksen ja homeostaasin aikana.
1. Johdanto
Vaskulaaribiologian viimeaikaiset edistysaskeleet ovat lisänneet ymmärrystämme ja tietämystämme verisuonista ja niiden ominaisuuksista erilaisten fysiologisten ja patologisten tilojen aikana. Verisuonet eivät toimi ainoastaan kuljetuskanavajärjestelmänä, vaan niillä on myös tärkeä rooli elinten kehityksessä, kudosten morfogeneesissä, tulehduksessa, esteiden muodostumisessa ja haavojen paranemisessa . Lisäksi verisuonten aktiivinen osallistuminen useiden sairauksien patogeneesiin viittaa perustavanlaatuiseen tarpeeseen ymmärtää näitä elimistön monipuolisia kuljetusverkostoja . Verisuonet ovat olennainen osa luustoa, ja niillä on useita tehtäviä luuston homeostaasin ylläpitämisessä. Kirurgit havaitsivat alun perin verisuonten merkityksen luussa luunmurtumien korjaamisen ja paranemisen aikana . Luun verisuoniston olennainen rooli luuston kehityksen ja murtumien korjaamisen aikana on ollut intensiivinen tutkimusalue. Lisäksi solukohtaiset osuudet luun pleiotrooppisissa toiminnoissa, kuten koko kehon aineenvaihdunnan , aivotoimintojen ja mineraalien homeostaasin säätelyssä, vaativat vielä ymmärtämistä.
Luun verisuonten on raportoitu tarjoavan hoitavia mikroympäristöjä hematopoieettisille kantasoluille (HSC) ja mesenkymaalisille kantasoluille (MSC) . Erilaisia luun mikroympäristöjä on vielä luonnehdittava hyvin, jotta voidaan ymmärtää niiden toimintaa kehityksen, kasvun ja sairauksien aikana. Viimeaikaiset tekniset edistysaskeleet luun kuvantamisessa ovat merkittävästi parantaneet perustietojamme luuston verisuonista. Tämän katsauksen tarkoituksena on antaa yleiskatsaus luun verisuoniston ja sen mikroympäristöjen viimeaikaisesta kehityksestä ja nykyisestä ymmärryksestä.
2. Structure and Characterisation of Blood Vessels in the Skeletal System
2.1. Verisuonten rakenne ja karakterisointi luustossa
. Luuston verenkierto
Luustossa on laaja verisuoniverkosto (kuva 1), joka kuluttaa lähes 10-15 % sydämen lepotilavuudesta . Verisuonten tilajärjestys mahdollistaa hapen ja ravinteiden tehokkaan ja optimaalisen kuljetuksen luun eri kohtiin. Luutyypistä riippumatta luun pääasiallinen verenkierto on peräisin kortikaalialueelle tulevista valtimoista, jotka yhdistyvät medullaarisiin sinusoideihin ja poistuvat lopulta luusta laskimoiden kautta . Luurangon muoto ja tyyppi voivat kuitenkin mahdollisesti vaikuttaa valtimoiden ja laskimoiden välissä olevan kapillaariverkoston järjestelyyn. Tyypilliset pitkät luut, kuten reisiluu ja sääriluu, saavat verenkiertoa useista valtimoista ja arterioleista, jotka luokitellaan niiden verenkiertoalueen perusteella. Keskusvaltimo, jota kutsutaan myös ravintovaltimoksi, tunkeutuu luuhun foramenin kautta ja haarautuu useisiin pienempiin valtimoihin ja arterioleihin, jotka toimittavat verenkiertoa aikuisen luun suurimmille alueille. Se ylläpitää korkeaa verenpainetta saavuttaakseen kaukaiset paikat, jotka yleensä päättyvät metafyysissä ja endosteumissa oleviin kapillaareihin. Keskellä on suuri laskimo, joka vastaanottaa verta eri alueilla olevista kapillaareista ja johtaa hapettoman veren ja ravinnejätteet pois luusta. Periosteaaliset valtimot ruokkivat luun ulkopintaa ja ovat Volkmannin valtimoiden kautta yhteydessä kortikaalialueella sijaitseviin Haversin valtimoihin. Haversin valtimot kulkevat pitkien luiden pitkittäisakselin suuntaisesti kuoressa, kun taas lyhyemmät Volkmannin valtimot kulkevat kohtisuoraan pitkien luiden akselia vastaan. Haversin valtimot yhtyvät lopulta metafyysisiin kapillaareihin, jotka toimittavat verta medullaarialueelle. Sitä vastoin epifyysisistä valtimoista tulevalla verenkierrolla ei ole reittiä pitkien luiden medullaariseen alueeseen, joten epifyysialueella säilyy erillinen verenkierto. Epifyysiset valtimot kulkeutuvat luuhun pitkien luiden päiden lähellä olevasta tiheästä periartikulaarisen verisuonipleksin verkostosta. Epifyysiperäistä verta johtavat suonet ovat suhteellisen pienempiä kuin medullaarisella alueella olevat suonet (kuva 1).
(a)
(b)
(c)
2.2. Kortikaaliset verisuonet. Verisuonten heterogeenisuus
Arteriaalisen verenkierron eroavaisuudet edellyttävät, että luussa on useita suonten ja kapillaarien alatyyppejä. Näiden verisuonten sisäistä monimuotoisuutta ei kuitenkaan ole arvostettu kunnolla ennen kuin vasta äskettäin. Fenestraattiset tai sinusoidiset kapillaarit muodostavat suurimman osan luuston verisuonten verisuonista. Ne ovat voimakkaasti haaroittuneita verisuoniverkostoja, joita esiintyy luiden luuydinontelossa. Sinusoidiset endoteelisolut ilmentävät verisuonten endoteelin kasvutekijän reseptori-3:a (VEGFR3), kun taas luun valtimoiden endoteeli on negatiivinen Vegfr3:n suhteen. Luun verisuonirakenteet voidaan rajata laminiini+/lowSca-1-/low sinusoideihin, Sca-1+laminiini+ endosteaalisiin verisuoniin ja Sca-1+laminiini+ keskusvaltimoihin . Verisuonten tutkiminen syntymän jälkeisen kehityksen aikana johti uuden verisuonten alatyypin, H-tyypin, tunnistamiseen, jota esiintyy luun aktiivisesti kasvavilla alueilla. Ne on nimetty H-tyypiksi, koska ne ilmentävät runsaasti verisuonten merkkiaineita, endomusiinia (Emcn) ja CD31:tä (Pecam1), verrattuna sinusoidaalisiin verisuoniin, jotka ilmentävät vähän näitä merkkiaineita, jolloin niitä kutsutaan L-tyypiksi .
Aktiivisesti kasvavassa luussa H-tyypin verisuonia on metafyysi- ja luunpohjan alueilla, kun taas L-tyypin verisuonet hallitsevat koko medullaarista aluetta. H-tyypin kapillaarit ovat lineaarisesti rakentuneita, pylväsmäisesti järjestäytyneitä verisuonia verrattuna L-tyypin kapillaarien haaroittuneeseen verkostoon. Luun angiogeneesiä välittävien H-tyypin verisuonten eturintamassa on pullistuman muotoisia lumenisoituneita rakenteita . Näiden ainutlaatuisten rakenteiden toiminnallinen merkitys verisuonirintamassa on kuitenkin edelleen tuntematon. Valtimot ja arteriolit ilmentävät efriini B2:ta (Efnb2) ja ovat negatiivisia Emcn-ekspression suhteen. H-tyypin endoteelin sisällä olevan endoteelisolujen osapopulaation, joka ilmentää sekä Efnb2:ta että Emcn:ää, ehdotetaan synnyttävän arteriolaarisia verisuonia (Efnb2+, Emcn-). Tässä H-tyypin verisuonten alaryhmässä ilmenee muiden valtimomerkkiaineiden, kuten Sox17:n ja neuropiliini-1:n, ilmentymistä. Valtimoita ympäröivät tiiviisti α-sileälihasaktiini+ (αSMA+) -mesenkyymisolut, kun taas pienemmissä arterioleissa on αSMA- ja verihiutaleista peräisin olevan kasvutekijän reseptorin beeta+ (PDGFRβ+) perivaskulaarisoluja. Tässä katsauksessa käsitellään myöhemmin useita luun mesenkyymisolutyyppejä ja niiden yhteyttä verisuonten alatyyppeihin. Näin ollen luun verisuonisto on heterogeeninen ja ainutlaatuinen, ja se vaatii syvällistä tutkimusta, jotta voidaan ymmärtää kudosspesifisiä verisuonten modifikaatioita ja erikoistuneita toimintoja.
3. Verenkierto ja hapetus luussa
Verisuonten spatiaalinen sijoittelu on monimutkaista ja ainutlaatuista jokaisessa kudoksessa, jotta voidaan taata asianmukainen hapen- ja ravintoaineiden saanti koko kudokselle tai elimelle. Erillisten verisuonten alatyyppien järjestäytyminen pitkissä luissa viittaa erikoiseen verenvirtausmalliin. Veren nopeus on suurempi H-tyypin verisuonissa kuin L-tyypin verisuonissa. Kun veri virtaa alaspäin H-tyypin kapillaareista, veren nopeus laskee metafyysissä jokaisen verisuonihaaran myötä ja saavuttaa L-tyypin kapillaareille ominaisen alhaisen nopeuden diafyysissä. Verisuoniverkostojen tiheä haarautuminen ja yhdistyminen diafyysissä pitävät veren nopeuden matalana diafyysisissä kapillaareissa .
3.1 . Hapen tila luun verisuonten mikroympäristöissä
Luun erikoinen verenkierron malli on yhteneväinen luun mikroympäristön hapen tilan kanssa. Paikallisen happijännityksen (pO2) mittaaminen elävillä hiirillä osoitti, että pO2 on korkeampi luun endosteaalisella alueella kuin syvemmillä sinusoidialueilla. Endosteaaliset alueet ovat H-tyypin kapillaarien ja arteriolien verisuonittamia verrattuna L-tyypin verisuoniin sinusoidaalisilla alueilla . On myös osoitettu, että matala verisuonten läpäisevyys valtimoissa ja H-tyypin verisuonissa pitää yllä matalaa reaktiivisten happilajien (ROS) määrää mikroympäristössä verrattuna aukkoisiin, hyvin läpäiseviin sinusoideihin . HSC:iden analysointi Hoechst-perfusoituneissa hiirissä osoitti, että pitkäaikaisten HSC:iden (LT-HSC:iden) sijainti rajoittuu vähiten perfusoituneille alueille BM:ssä . Vähähappinen tai hypoksinen mikroympäristö tukee HSC:iden ylläpitoa ja suojaa niitä happistressin aiheuttamilta vaurioilta . Hypoksiasta riippuvainen hypoksia-indusoituvan tekijän (HIF) stabilointi on olennaista kanoniselle HIF-välitteiselle signaalireitille, jolla on eri rooleja verisuonissa , mesenkyymisoluissa ja hematopoieettisissa soluissa BM:n mikroympäristössä.
Hypoksia- ja HIF-1α-välitteinen kondrosyyttien kasvun ja eloonjäämisen säätely on olennaista kondrogeneesin ja kasvulevyn kehityksen kannalta . HIF-1α:n tärkeä downstream-kohde on VEGF, joka on keskeinen tekijä, jota tarvitaan verisuonten muodostumiseen fysiologisissa ja patologisissa olosuhteissa . VEGF:llä on pleiotrooppinen rooli useiden prosessien säätelyssä luun kehityksen, kasvun ja korjauksen aikana . Kondrosyyteillä tehdyt geneettiset tutkimukset havainnollistivat niiden VEGF:n olennaisia tehtäviä angiogeneesissä ja luunmuodostuksessa sen lisäksi, että se säätelee kondrogeneesiä . Näin ollen hypoksia-välitteinen HIF:n säätely kontrolloi VEGF-tasoja verisuonten kasvun ja osteogeneesin yhdistämiseksi luussa . HIF:n vakauttaminen osteoprogenitaattoreissa johtaa HSC-kanavan laajentumiseen ja edistää erytropoietiinin tuotantoa luussa . HSC:t hyödyntävät HIF-signalointia myös säätelemään tarkasti solusykliä ja lepoaikaa BM:ssä .
Verenkierron geneettiset ja farmakologiset manipulaatiot kehittyvissä seeprakaloissa vaikuttivat typpioksidisyntaasin signalointiin primitiivisissä HSC:issä, mikä johti HSC:iden virheelliseen kehitykseen . Verenkierto on myös tärkeä tekijä hematopoieettisten solujen mobilisoinnissa luista eri elimiin ja kudoksiin. Hiirillä sinusoidaaliset verisuonet, joiden läpäisevyys on suuri, edistävät HSPC-solujen migraatiota ja erilaistumista. H-tyypin verisuonten ja valtimoiden määrän väheneminen iän myötä luustossa johtaa luuston verenkierron ja HSC-toiminnan heikkenemiseen . Lisäksi luun verenkierron manipulointi johtaa puutteelliseen angiogeneesiin ja luunmuodostukseen , mikä viittaa siihen, että verenkierto on mahdollinen syy ikääntymiseen liittyvään luukatoon. Nämä vakuuttavat todisteet puoltavat verenkierron merkitystä luuston homeostaasin ylläpitämisessä säätelemällä luunmuodostusta ja hematopoieesia.
3.2 . Verenkierron kliininen merkitys luustossa
Luuston rakenteiden eroista huolimatta jyrsijämalleista tehdyistä tutkimuksista on ollut hyötyä kehitettäessä terapeuttisia strategioita, jotka kohdistuvat ihmisen luusairauksiin. Perusymmärrys verisuonista ja verenkierrosta luustossa perustuu pääasiassa jyrsijämalleissa tehtyihin havaintoihin. Jyrsijöillä esiintyy samanlaista ikään liittyvää luukatoa kuin ihmisillä. Huomionarvoista on, että hiirillä havaittu luun valtimokapillaarien väheneminen iän myötä vastaa iän myötä tapahtuvaa reisivaltimon valtimovirtauksen vähenemistä ihmisillä . Äskettäinen osoitus H-tyypin verisuonten vähenemisestä ikääntyneillä ja osteoporoottisilla ihmisillä korostaa luuston verisuonten tutkimisen tärkeyttä jyrsijöillä.
Yhä useammat kliiniset todisteet osoittavat verenkierron merkityksen luuston homeostaasin ylläpitämisessä. Vähentynyt verenkierto mitattiin osteoporoottista tilaa sairastavien iäkkäiden naisten luissa . Luun verenkierron heikkeneminen aiheuttaa luusolujen kuoleman, joka johtaa osteonekroositilan kehittymiseen . Vertaileva tutkimus potilailla, joilla oli yksipuolinen valtimon tukkeutumissairaus, osoitti, että puutteellinen verenkierto vaikuttaa haitallisesti luun mineralisaatioon . Subkondraalisen alueen verenkierron häiriöt on tunnistettu mahdolliseksi nivelrikon syntymekanismiksi. Systeemiset sairaudet, kuten diabetes , krooniset obstruktiiviset keuhkosairaudet ja verenpainetauti, jotka heikentävät verisuonten perfuusiota, liittyvät luupuutoksiin. Lisäksi verenkierto on kriittinen tekijä kalluksen muodostumisen käynnistymiselle murtumien paranemisen ja korjaamisen aikana . Murtumakohdissa on havaittu verisuonten puutteellista muodostumista, mikä osoittaa viivästynyttä paranemis- ja regeneraatioprosessia . Käyttökyvyttömyyden aiheuttamat osteopeniaolosuhteet, kuten vuodelepo ja takaraajojen kuormittamattomuus, on myös yhdistetty luun verenkierron muutoksiin . Kokeellisia havaintoja tukevista kliinisistä tiedoista huolimatta tarvitaan lisätutkimuksia näiden kliinisten tilojen syntyyn liittyvien molekulaaristen mekanismien ymmärtämiseksi.
4. Mesenkyymisolujen vaskulaarinen mikroympäristö
4.1 . Luuytimen stroomaa muodostavien mesenkymaalisten kantasolujen ja progenitorisolujen tyypit
Luuytimen stroomasolupopulaation enemmistön muodostavat mesenkymaalisen linjan solut muodostavat tärkeän osan luuytimen mikroympäristöstä. Monipotentit mesenkymaaliset kantasolut ja progenitorisolut (MSPC-solut) voivat tuottaa erityyppisiä luuytimen mesenkymaalisia stroomasoluja, kuten osteoblasteja, kondrosyyttejä, adiposyyttejä ja verkkomaisia soluja. BM:n stroomasolujen hierarkkisen suhteen ymmärtäminen on edelleen intensiivinen tutkimusalue. Vaikka MSPC-solujen perivaskulaarista alkuperää eri elimissä on ehdotettu, kehittyvässä luuytimessä on tunnistettu erillisiä stroomasolujen aaltoja. Geneettiset sukulinjan jäljitystekniikat ovat antaneet merkittävää tietoa BM:n mesenkyymisoluihin liittyvän heterogeenisuuden ymmärtämiseksi. Nestin-GFP+-solut käärivät endoteelisoluja (EC), jotka muodostavat valtimoita ja H-tyypin kapillaareja. Perivaskulaariset Nestin-GFP+-solut tunnistettiin merkitsemään varhaisia MSPC-soluja, jotka voivat tuottaa luuytimen stroomaa ja luulinjan soluja . Vastaavasti osterix+ vastasyntyneiden mesenkyymisoluilla on potentiaalia tuottaa luulinjan soluja, kondrosyyttejä, adiposyyttejä ja BM-stroomaa. Sitä vastoin osterix+ alkion ja aikuisen mesenkiimisoluilla on rajallinen potentiaali . Huomionarvoista on, että sekä osterix+- että Nestin-GFP+-soluja esiintyy H-tyypin kapillaarien läheisyydessä ja puuttuu L-tyypin kapillaarien ympäriltä . Leptiinireseptoria (LepR) ilmentävien perisinusoidaalisten stroomasolujen ehdotettiin edistävän luulinjan solujen muodostumista, kun ne on merkitty varhain kehityksen aikana . Huomionarvoista on, että LepR:n ilmentyminen aikuisten mesenkyymisoluissa edistää niiden adipogeenistä potentiaalia ja estää osteogeenisten solujen kohtalon . LepR+-solut vaikuttavat C-X-C-motiivin kemokiiniligandia 12 (Cxcl12) ilmentäviin soluihin luuytimessä . Cxcl12:ta ilmentävät Nestin-negatiiviset mesenkyymisolut muodostavat HSC:tä tukevan mikroympäristön . Siksi on mielenkiintoista käyttää indusoitavaa (-CreER) järjestelmää LepR+-solujen vaihekohtaisen osuuden ymmärtämiseksi BM:n stroomassa.
Perivaskulaaristen MSPC-solujen vastakohtana ei-perivaskulaarista alkuperää olevien solujen on myös tunnistettu osallistuvan luulinjan solujen ja BM:n stroomaan. Kondrogeenista alkuperää olevien solujen linjaseuranta Col2-CreER-järjestelmän avulla osoitti niiden potentiaalin muodostaa luun linjasoluja ja Cxcl12-rikkaita retikulaarisia stroomasoluja . Vastaavasti muiden kondrogeenisten järjestelmien, kuten Sox9- ja Aggrecan-CreER-järjestelmien, avulla suoritettu linjaseuranta vahvisti myös solujen potentiaalin tuottaa useita mesenkymaalisen linjan soluja. Gremlin1:n tunnistaminen osteokondroreettisen potentiaalin omaavien solujen merkkiaineeksi osoittaa, että MSPC-solujen joukossa on mahdollisesti erillisiä progenitorien alatyyppejä. Klonaalisesti laajenevia Gremlin1+-soluja tunnistettiin kasvulevyn ja metafyysin alueella, eikä niillä ole adiposyyttien erilaistumispotentiaalia . Nämä tutkimukset osoittavat, että MSPC-soluissa on heterogeenisuutta ja että on tarpeen ymmärtää populaation sisällä olevia alatyyppejä niiden hierarkkisen suhteen tunnistamiseksi.
4.2 . Mesenchymal Stromal Cells -solujen lokalisaatio verisuonten kapeikossa
MSPC:iden lokalisaatio viittaa siihen, että useat alueet luuytimen mikroympäristössä voivat tukea ja tarjota kapeikkoja MSPC:ille. Col2+, Sox9+ ja Aggrecan+ solut sijaitsevat kasvulevyssä, joka on avaskulaarinen alue . Gremlin1+-soluja on sekä kasvulevyn että metafyysin alueilla . Nestin-GFP+-solut sijaitsevat valtimoiden ympärillä ja metafyysissä . PDGFRβ+ -mesenkyymisoluilla on samanlainen jakauma kuin Nestin-GFP+ -soluilla . Suurin osa osterix+-soluista sijaitsee H-tyypin verisuonten ympärillä metafyysissä . LepR+- ja Cxcl12+-solut sijaitsevat suurelta osin L-tyypin (perisinusoidaalisten) verisuonten ympärillä . Kondrosyyttejä on avaskulaarisessa vyöhykkeessä, tyypillisesti luiden kasvulevyssä tai epifyysin alueella . Osteogeeniset esiasteet sijaitsevat erityisesti H-tyypin verisuonten ympärillä metafyysin ja endosteumin alueilla . Rasvasolut tai adiposyytit esiintyvät ensisijaisesti diafyysin perisinusoidisessa tilassa . Verkkosoluja sijaitsee myös L-tyypin verisuonten ympärillä perisinusoidaalialueella . Verisuonten sileät lihassolut ovat αSMA+ periarteriaalisia soluja, jotka ympäröivät tiiviisti valtimoita luuytimen mikroympäristössä . Näin ollen heterogeenisten BM:n mesenkymaalisten stroomasolujen osapopulaatiot lokalisoituvat mieluiten tiettyjen verisuonten alatyyppien ympärille, mikä viittaa erikoistuneiden verisuonten mikroympäristöjen olemassaoloon (kuva 2).
Todisteet viittaavat verisuonten keskeiseen rooliin paikallisen mikroympäristön tukemisessa. Pro-osteogeenisten tekijöiden korkea ilmentyminen H-tyypin verisuonissa tuottaa osteoprogeniittoreiden tarvitseman mikroympäristön. H-tyypin kapillaarien edistäminen luussa johtaa osteoprogeniittorien määrän paranemiseen . Vastaavasti verihiutaleista peräisin oleva kasvutekijä B (PDGF-B), jota endoteeli vapauttaa, sitoutuu mesenkyymisoluissa olevaan PDGF-reseptoriin ja aktivoi kasvun välittämiä signalointireittejä . PDGF-B:n yliekspressio luun endoteelissä johtaa PDGFRβ+ perivaskulaaristen mesenkyymisolujen lisääntymiseen luuytimessä . Mesenkimaalisolut vapauttavat myös angiogeenisia tekijöitä, kuten VEGF:ää, angiopoietiinia, FGF:ää ja BMP:tä, jotka ylläpitävät keskinäistä suhdetta tietyn luuytimen mikroympäristön säätelyssä.
5. Verisuonet hematopoieettisten kantasolujen (HSC) mikroympäristössä
5.1. Luun endoteelisolut HSC:n ylläpidossa
Ek:n ja HSC:n vahvaa keskinäistä riippuvuutta on havainnollistettu sekä primitiivisen että lopullisen hematopoieesin aikana . BM:n verisuoniston merkitys arvostettiin aluksi vain trombopoieesissa, kantasolujen mobilisoinnissa ja homingissa . Pitkäaikaisten (LT) HSC:iden esiintymisen tunnistaminen verisuonten läheisyydessä herätti alalla valtavaa kiinnostusta ymmärtää luuytimen verisuonirakennetta . Muista kuin hematopoieettisista elimistä, kuten sydämestä ja maksasta, peräisin olevien viljeltyjen EY:iden todettiin ylläpitävän HSC:itä in vitro, kun taas munuaisista peräisin olevilla EY:illä ei ollut tätä potentiaalia . Myöhemmin kudosspesifisten molekyylisignaalien tunnistaminen EY:ssä viittasi luuytimen endoteelin ainutlaatuiseen potentiaaliin HSC:iden ja hematopoieesin syvällisessä tukemisessa verrattuna muista elimistä peräisin oleviin EY:iin.
IL-6-kemokiiniperheeseen sitoutuvien reseptoreiden alayksikön glykoproteiini 130:n (gp130) endoteelispesifinen deletointi johti luuytimen hyposellulaariseen tilaan ja vähentyneisiin hematopoieesiin . Sinusoidaalisten EK:iden regeneroituminen säteilytyksen jälkeen häiriintyi vakavasti, kun VEGFR2-signalointia estettiin estävällä vasta-aineella . E-selektiinin oletettiin ilmentyvän yksinomaan luuytimen endoteelissä, ja tämän geenin poistaminen lisää HSC:n rauhallisuutta ja säteilynkestävyyttä . Suoran solukontaktin lisäksi EY:n osoitettiin vapauttavan liukoisia tekijöitä, joita kutsutaan angiokriinisiksi tekijöiksi ja jotka säätelevät HSC:n mikroympäristöä . Cxcl12 ja kantasolutekijä (Scf) ovat tärkeitä ja laajalti tutkittuja BM EC:n angiokriinisiä tekijöitä, jotka osallistuvat HSC:n homeostaasin säätelyyn. Scf:n endoteelisoluspesifinen deleetio johti HSC:iden lukumäärän vähenemiseen ja heikentyneeseen repopulaatiopotentiaaliin BM-siirron yhteydessä . Samankaltaisessa tutkimuksessa Cxcl12:n deletointi EY:ssä johti HSC:iden vähenemiseen ja niiden pitkäaikaiseen repopulaatioaktiivisuuteen . Tuoreessa tutkimuksessa Notch-signaalin aktivoituminen EY:ssä johti HSC-mikroympäristön sekä solu- että angiokriinisten komponenttien laajenemiseen. Endoteelin Notch-signalointi edisti uusien H-tyypin kapillaarien, pienten arteriolien, PDGFRβ+ perivaskulaaristen mesenkyymisolujen ja solujen Scf-tasojen muodostumista .
5.2. Arteriolaariset mikroympäristöt pitkäkestoisille HSC:ille
Arteriolaariset mikroympäristöt, jotka koostuvat valtimoiden EC:istä ja niitä ympäröivistä NG2+ mesenkyymisoluista, osoitettiin ylläpitävän HSC:itä rauhallisessa tilassa . Vastaavasti sinusoidaalisten verisuonten ja ympäröivien LepR+ -mesenkyymisolujen osoitettiin myös tarjoavan mikroympäristöjä HSC-populaation ylläpitämiseksi . Toisessa tutkimuksessa osoitettiin, että α-katuliini GFP+ c-Kit+ HSC:t lokalisoituvat luuytimen keskiosaan, joka koostuu sinusoidaalisista verisuonista ja LepR+ mesenkyymisoluista muodostuvasta sinusoidaalisesta mikroympäristöstä. Se ehdottaa myös yhtä perisinusoidaalista mikroympäristöä sekä rauhallisille että jakautuville HSC-soluille. Arteriaalisten verisuonten, joiden läpäisevyys on vähäisempi, osoitettiin ylläpitävän HSC:tä matalassa ROS-arvossa verrattuna erittäin läpäiseviin sinusoideihin, jotka osallistuvat solujen kulkeutumiseen ja kotiutumiseen . Endoteelin Notch-signaalin välityksellä tapahtuva valtimoiden verisuonten vahvistuminen johtaa HSC-niikkien laajenemiseen, mikä lisää HSC:iden määrää ja niiden toimintaa nuorilla hiirillä . Hiljattain Hoxb5-ekspressio BM:ssä tunnistettiin LT-HSC-populaation rajaamiseksi. Hoxb5+ HSC:iden spatiaalinen lokalisaatio osoittaa, että ne ovat suoraan kiinnittyneet VE-kadheriini+ EC:iin, mikä osoittaa niiden läheisen yhteyden verisuoniin BM:n mikroympäristössä . Tutkimuksessa ei anneta lisätietoja verisuonten mikroympäristöstä Hoxb5+ HSC:iden läheisyydessä. On mielenkiintoista ymmärtää Hoxb5+ HSC:iden lokalisaatiota BM-mikroympäristössä esiintyvien useiden verisuonikompartmenttien yhteydessä.
6. Loppuhuomautukset
Huolimatta nousevasta kiinnostuksesta luun verisuonistoon ja siitä, että verisuonten manipulointi voisi säädellä BM-mikroympäristöä, tietämyksemme heterogeenisistä verisuonten kapeikoista ja endoteelien säätelyfaktoreista on rajallista, jotta saisimme käsityksen BM-mikroympäristön verisuonten välittämästä organisaatiosta. Taulukossa 1 esitetään yhteenveto tärkeistä luun endoteelisoluissa tutkituista tekijöistä ja niiden erityisistä tehtävistä. On käynyt yhä ilmeisemmäksi, että luun verisuonisto on erittäin monimutkainen, se koostuu heterogeenisesti erilaisista verisuonityypeistä ja sillä on erikoistuneita toimintoja, jotka säätelevät luunmuodostusta, hematopoieesia ja luun uudistumista. Näitä heterogeenisiä verisuonia muodostavat EY:t yhdessä niiden vapauttamien angiokriinisten tekijöiden ja niitä tukevien ympäröivien solutyyppien kanssa edistävät monien mikroympäristöjen muodostumista luuytimessä. Lisäksi kapillaarien ja mikroverenkierron organisoinnin aikaansaama paikallinen happitilanne säätelee mikroympäristöjen käyttäytymistä ja toimintoja. Useiden tekijöiden ja solutyyppien osallistuminen viittaa siihen, että on olemassa kurinalaisia säätelymekanismeja, joilla kontrolloidaan paikallisten markkinarakojen eheyttä. Näiden paikallisten mikroympäristöjen solu- ja molekyylikomponenttien selvittäminen lisää ymmärrystämme kliinisesti merkittävistä HSC- ja MSC-yksilöistä luussa.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Luun massaan vaikuttavat voimakkaasti fysiologiset muutokset, kuten ikääntyminen, ja systeemisairaudet, kuten diabetes ja kilpirauhasen vajaatoiminta . BM:n mikroympäristö muuttuu näiden fysiologisten ja patologisten olosuhteiden mukaisesti elimistössä. Näihin muutoksiin saattaa liittyä tietyn mikroympäristön vahvistaminen tai vähentäminen luuydinosastossa koko kehon fysiologiassa tapahtuvien muutosten kompensoimiseksi. Esimerkiksi ikään liittyvät fysiologiset muutokset johtavat luumassan vähenemiseen, ja niihin liittyy H-tyypin verisuonten menetys, jotka tarjoavat tukevan mikroympäristön osteoprogeniittoreille . Vastaavasti BM:n mikroympäristössä on havaittu muutoksia syövän ja metastaasin aikana . Nämä todisteet viittaavat vahvasti siihen, että luuytimen mikroympäristön dynaaminen luonne muuttuu paikallisten ja systeemisten vaatimusten ja toimintojen perusteella.
EK:t, joilla on keskeinen rooli erilaisten mikroympäristöjen rakentamisessa ja orkestroinnissa BM:ssä, voivat mahdollisesti toimia erinomaisena kohteena luun erityisten markkinarakojen manipuloimiseksi. H-tyypin verisuonten reaktivaatio ikääntyneissä hiirissä voisi edistää neo-osteogeneesiä, mikä johtaisi uuden luun muodostumiseen ja luumassan lisääntymiseen . Mahdollisista terapeuttisista sovelluksista huolimatta rajallinen tietämys luun verisuonistosta vaikuttaa vakavasti ymmärrykseemme luun mikroympäristöjen organisoinnista ja lokalisoinnista. Heterogeenisten verisuonten ja niiden endoteeliperäisten tekijöiden karakterisointi sekä mikroympäristöjen solu- ja molekyylikomponenttien tarkempi tarkastelu ovat ratkaisevan tärkeitä, jotta voidaan selvittää verisuonten vuorovaikutusta ja roolia luuytimen arkkitehtuurin säätelyssä erilaisissa fysiologisissa ja patologisissa tiloissa.
Interressiristiriidat
Tekijä ilmoittaa, ettei tämän artikkelin julkaisemiseen liittyen ole eturistiriitoja.
Kiitokset
Rahoituksen myönsivät Wellcome Trust, Royal Society ja Medical Research Council, UK.
Hankkeen rahoitti Wellcome Trust, Royal Society ja Medical Research Council, UK.