Mikrobilääkehoidon kesto yhteisön hankkimassa keuhkokuumeessa:

Abstract

Yhteisperäinen keuhkokuume (CAP) on maailmanlaajuisesti yleisin infektioon liittyvän sairastavuuden ja kuolleisuuden syy. CAP:n asianmukainen hoito on haastavaa, ja joskus sitä rajoittaa se, että etiologinen aiheuttaja ei ole mahdollista tunnistaa nopeasti ja ajoissa, jotta oikea mikrobilääkehoito voidaan aloittaa tai sitä voidaan vähentää. Tämän vuoksi lääkkeitä määräävät lääkärit valitsevat usein empiirisen mikrobilääkehoidon käyttäen kliinistä harkintaa, mikrobilääkeresistenssin paikallisia malleja ja joskus myös yksittäisten potilaiden odotuksia. Nämä seikat voivat vaikuttaa siihen, että epäasianmukainen hoito pitkittyy. Tässä katsauksessa käsitellään näyttöä ja suosituksia CAP:n hoitoa koskevista kansainvälisistä ohjeista ja kliinisistä tutkimuksista, joissa on käsitelty erityisesti aikuisten CAP:n mikrobilääkehoidon kestoa. Satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa verrattiin lyhyen mikrobilääkekuurin kliinistä tehoa pidennettyyn mikrobilääkekuuriin, ei havaittu eroja kliinisessä onnistumisessa, bakteerien häviämisessä, haittatapahtumissa ja kuolleisuudessa. Biomarkkereiden, kuten prokalsitoniinin, käyttö mikrobilääkehoidon aloittamisen ja keston ohjaamisessa voi vähentää kokonaisantibioottialtistusta ja hoidon kestoa, terveydenhuoltokustannuksia ja mikrobilääkeresistenssin kehittymisen riskiä. Kliinisessä käytännössä mikrobilääkeohjaukseen liittyvät toimet voivat parantaa CAP:n hoitoa ja auttaa lyhentämään hoidon kestoa. Joskus ”vähemmän on enemmän” CAP:n hoidossa.

1. Johdanto

Yhteiskunnallinen keuhkokuume (CAP) on yksi johtavista sairastuvuuden ja kuolleisuuden syistä maailmanlaajuisesti . CAP:n vuosittainen ilmaantuvuus on 5-11 tapausta tuhatta aikuista kohti, ja sen tiedetään vaihtelevan huomattavasti iän mukaan, ja se on suurempi hyvin nuorilla ja vanhuksilla. CAP:n taustalla voi olla monenlaisia taudinaiheuttajia, kuten bakteereja, epätyypillisiä taudinaiheuttajia ja viruksia. Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) on yleisin CAP:tä aiheuttava bakteeripatogeeni, ja sen osuus voi olla jopa 50 prosenttia tapauksista. Muita yleisiä taudinaiheuttajia ovat Haemophilus influenzae (H. influenzae), Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Legionella spp. ja influenssavirukset .

Monet ammatilliset järjestöt ovat laatineet CAP:n diagnosoinnin ja hoidon parantamiseksi ohjeita, joissa käsitellään mikrobilääkehoidon valintaa ja ajoitusta sekä siirtymistä laskimonsisäisestä lääkehoidosta suun kautta annettavaan lääkehoitoon sairaalahoidossa olevilla potilailla (ks. taulukko 1) . Suositusten laajasta valikoimasta huolimatta mikrobilääkehoidon asianmukaisesta kestosta on kuitenkin saatavilla vähemmän tietoa, ja julkaistujen ohjeiden välillä on joitakin ristiriitaisuuksia. Vaikka 7-14 päivän mikrobilääkehoito on ”perinteinen” suositus CAP:n hoitamiseksi kliinisessä käytännössä, satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa ei ole osoitettu pitkäaikaisen hoidon paremmuutta lyhytaikaisiin verrattuna.

Infectious Diseases Society of America (IDSA) ja American Thoracic Society (ATS) julkaisivat vuonna 2007 konsensusohjeet aikuisten CAP:n hoidosta : suosituksen mukaan CAP-potilaita on hoidettava vähintään 5 päivän ajan (näyttöä tasolta I, vahva suositus); potilaiden kuumeen pitäisi olla poissa 48-72 tuntia, ja heillä pitäisi olla enintään yksi CAP:iin liittyvä kliinisen epävakauden merkki ennen hoidon lopettamista (näyttöä tasolta II, kohtalainen suositus). Jos potilaalla on keuhkojen ulkopuolisia infektioita, kuten aivokalvontulehdus tai sydänlihastulehdus, tai jos alkuperäinen hoito ei tehonnut eristettyyn taudinaiheuttajaan, suositellaan pidempää hoidon kestoa (tason III näyttö, heikko suositus). Aiemmin julkaistussa näyttöön perustuvassa ohjeessa ATS suositteli 7-10 päivän antibioottikuuria pneumokokkipneumoniaan ja 10-14 päivän mikrobilääkehoitoa ”epätyypillisiin” patogeeneihin (taso III näyttö) . ATS:n ohjeessa tunnustettiin kuitenkin mahdollisuus hoitaa CAP-potilaita 5-7 päivän ajan, kun käytetään atsitromysiinin kaltaisia aineita, joiden puoliintumisaika seerumissa ja kudoksissa on pitkä.

Britannian Thoracic Societyn (BTS) ohjeissa suositellaan 7 päivän mikrobilääkehoitoa yhteisöhoidossa oleville potilaille ja sairaalahoitoon otetuille potilaille, joilla on lievää tai keskivaikeaa, komplisoitumatonta keuhkokuumetta (ohjeen lausunto C-luokka, riittämätön näyttö) ; vakavassa keuhkokuumeessa suositellaan pidempää mikrobilääkehoitoa, jota voidaan pidentää 14-21 päivään kliinisen vasteen ja mikrobiologisten tietojen perusteella (esimerkiksi jos CAP:n aiheuttajaksi epäillään tai vahvistetaan Staphylococcus aureus tai gramnegatiiviset enterobakteerit) (ohjeen lausunto, luokka C, riittämätön näyttö) . Euroopan hengitystieyhdistyksen ja Euroopan kliinisen mikrobiologian ja infektiotautien yhdistyksen (ERS/ESCMID) yhteinen työryhmä suositteli vuonna 2011 antamissaan aikuisten CAP:n hoitoa koskevissa ohjeissa, että hoidon kestoa ohjattaisiin biomarkkereiden, kuten prokalsitoniinin, vasteen perusteella; mikrobilääkehoidon kesto ei missään tapauksessa saisi ylittää kahdeksaa vuorokautta vasteen saaneilla potilailla, jotka määritellään kliinisten kriteerien perusteella, mukaan lukien ruumiinlämpö sekä hengitys- ja hemodynaamiset parametrit (ohjeen lausunto, luokka C2, riittämätön näyttö, joka perustuu yhteen tai useampaan satunnaistettuun, kontrolloituun tutkimukseen, mutta ei systemaattiseen katsaukseen tai meta-analyysiin) .

Mikrobilääkehoidon optimaalisen keston määrittäminen näyttää olevan tärkeä tekijä CAP:n hoidossa. Jos lyhyen hoitojakson hoito osoittautuu yhtä tehokkaaksi kuin pitkän hoitojakson hoito, hoidon keston lyhentämisellä voi olla merkittävä vaikutus antibioottien kokonaiskulutukseen, mikä edistäisi kustannussäästöjä ja vähentäisi haittavaikutusten ja lääkkeille resistenttien organismien valikoitumisen riskiä . Optimaalinen kesto riippuu myös mikrobilääkkeen farmakokineettisestä ja farmakodynaamisesta profiilista, jotta saavutetaan riittävä lääkepitoisuus infektiokohdassa bakteerien tappamiseen tarvittavan ajan.

Lyhytaikaisen mikrobilääkehoidon rationaalinen perusta tulee in vitro time-kill -tutkimuksista, jotka osoittavat bakteerikuorman vähenevän merkittävästi 24 tunnin kuluessa, kun valitaan sopiva antibiootti ; lisäksi niiden mikrobilääkkeiden osalta, joilla on pitoisuusriippuvaisia tappavia ominaisuuksia, bakteerien tappava vaikutus tehostuu, kun saavutetaan tehokkain pitoisuus-aikakäyrän alapuolella oleva pinta-ala (AUC, area under the concentration-time curve) ja minimaalinen inhiboiva konsentraatio (MIC, minimum inhibitory concentration) – suhde . Yhteenvedon tekemiseksi julkaistujen RCT-tutkimusten saatavilla olevasta todistusaineistosta, joissa on erityisesti käsitelty CAP:n hoidon kestoa, keskityimme tutkimuksiin, joissa verrattiin saman lääkkeen tehoa ja siedettävyyttä, kun samaa päivittäistä annosta käytettiin eri hoitoaikojen ajan. Tämän jälkeen tarkastelimme tutkimuksia, joissa verrattiin lyhytaikaisia ja pitkäaikaisia mikrobilääkehoitoja CAP:n hoidossa.

2. Sama mikrobilääkehoito, sama annos ja eripituinen hoidon kesto

Kaikkien CAP-potilaiden kohdalla useat RCT:t ovat osoittaneet, että lyhytaikaiset mikrobilääkehoidot voivat olla yhtä tehokkaita kuin pitkäaikaiset, kun potilaat satunnaistettiin saamaan samaa lääkettä samassa annoksessa eripituisen ajanjakson ajan (taulukko 2). Alankomaissa tehdyssä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa noninferioriteettitutkimuksessa tekijät vertasivat kolmen ja kahdeksan päivän amoksisilliinikuuria (1 g laskimoon 6 tunnin välein) aikuispotilailla, jotka joutuivat sairaalahoitoon lievän tai keskivaikean CAP:n vuoksi (keuhkokuumeen vakavuusindeksin (PSI) pisteet ≤110). Potilaat, jotka osoittivat merkittävää paranemista ensimmäisen 3 päivän hoidon jälkeen, satunnaistettiin 5 päivän oraaliseen amoksisilliinihoitoon (750 mg 8 tunnin välein) tai lumelääkkeeseen. Tutkimukseen osallistui yhteensä 186 potilasta, joista 119 satunnaistettiin kolmantena päivänä. Hoitohaaroilla oli samankaltaiset lähtötilanneominaisuudet lukuun ottamatta tupakoitsijoiden lukumäärää ja oireita sisäänottohetkellä, jotka olivat vaikeampia 3 päivän hoitoryhmässä. Paranemisprosentit olivat samankaltaiset 10. päivänä (93 % molemmissa ryhmissä) ja 28. päivänä (90 % 3 päivän hoitoryhmässä ja 88 % 8 päivän hoitoryhmässä); molemmissa ryhmissä oireet, radiologiset tulokset, haittatapahtumat ja keskimääräinen sairaalassaoloaika olivat samanlaiset.

5 päivän keftriaksonikuuri (1 g IV kerran vuorokaudessa) raportoitiin yhtä tehokkaaksi kuin 10 päivän kuuri CAP:tä sairastavien aikuisten vuodeosastohoitopotilaiden kohortissa . Siegel et al. vertasivat vastaavasti 7- ja 10 päivän mikrobilääkekuurin tehoa keskivaikeaa CAP:tä sairastaville vuodeosastohoitopotilaille : 52 veteraania hoidettiin ensin 2 päivän kefuroksiimihoidolla (750 mg IV 8 tunnin välein), minkä jälkeen heidät satunnaistettiin saamaan 8 päivän tai 5 päivän suun kautta annettavaa kefuroksiimiaksetiilihoitoa (500 mg 12 tunnin välein). Kliiniset onnistumisprosentit olivat samankaltaiset (90,9 % vs. 87,5 %), eikä seurantakäynneillä esiintynyt uusiutumisia.

Telitromysiinillä, ketolidiperheen ensimmäisellä jäsenellä, on aktiivisuuden kirjo, joka kattaa tyypilliset ja epätyypilliset/intrasellulaariset hengitystiepatogeenit, mukaan lukien resistentit kannat . Sen farmakokinetiikka ja kudospenetraatio mahdollistavat kerran päivässä tapahtuvan annostelun lyhyen ajanjakson aikana . Monikeskuksiseen, satunnaistettuun, kaksoissokkoutettuun, rinnakkaisryhmiin perustuvaan vaiheen III kliiniseen tutkimukseen, jonka ensisijaisena tavoitteena oli määrittää kliinisen tehon vastaavuus suun kautta otettavan telitromysiinin (annoksena 800 mg kerran vuorokaudessa 5 tai 7 päivän ajan) ja suun kautta otettavan klaritromysiinin (annoksena 500 mg kahdesti vuorokaudessa 10 vuorokauden ajan) välillä, osallistui 575 aikuista, ei-interventiohoitolaitokseen kuulumatonta sairaalahoitoa käyvää potilasta ja avohoitoa saavaa potilasta, joilla oli CAP-tautiin sopivat kliiniset ja radiologiset löydökset . Tutkijat osoittivat, että lyhyemmän telitromysiini- (5 päivää ja 7 päivää) ja pidemmän klaritromysiini- (10 päivää) hoitojaksojen kliininen teho, bakteerien häviämisaste ja turvallisuus olivat vertailukelpoisia. Lisäksi 5 päivän telitromysiinihaarassa havaittiin numeerisesti korkeampi hoitomyöntyvyys (92,0 %) verrattuna 7 päivän telitromysiinihaaraan (90,1 %) ja 10 päivän klaritromysiiniryhmään (85,1 %).

Gemifloksasiinilla, CAP:n hoitoon hyväksytyllä fluorokinolonilla, on pitoisuussuhteista riippuvainen tappava aktiivisuus, joka vaikuttaa suotuisalta lyhyen hoitojakson ja suurten mikrobilääkeannosten suhteen . File Jr. ym. testasivat 320 mg kerran vuorokaudessa annettavan gemifloksasiinin lyhytkestoisen hoidon tehoa lievän ja keskivaikean CAP:n avohoidossa ; tutkijat vertasivat 5 päivän ja 7 päivän hoitoa monikeskuksisessa, kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa tutkimuksessa, johon osallistui 510 aikuista, mukaan lukien ne, joilla oli tunnettuja riskitekijöitä, kuten sydänsairauksia (verenpainetauti, sepelvaltimotauti ja sydämen vajaatoiminta) tai muita sairauksia, joiden tiedetään vaikuttavan haitallisesti keuhkokuumeen lopputulokseen (esim. diabetes) . Kliinisessä paranemisasteessa ei havaittu eroa; itse asiassa kliininen paranemisaste hoidon päättyessä oli 96 % molemmilla hoitomuodoilla, ja se oli samankaltainen myös seurannassa (95 % vs. 92 % 5 päivän ja 7 päivän hoitomuodoissa). S. pneumoniae oli yleisin eristetty patogeeni, ja 5 päivän hoitoryhmässä bakteerit hävisivät 100-prosenttisesti, mukaan lukien moniresistentit kannat. Bakteerivasteet hoidon lopussa olivat 94 % 5 päivän ja 96 % 5 päivän ryhmässä ja 96 % 7 päivän ryhmässä ja 91 % molemmissa ryhmissä seurannassa. Molemmat gemifloksasiinihoito-ohjelmat olivat hyvin siedettyjä. Tutkimuslääkkeen käytön lopettamista haittavaikutusten vuoksi esiintyi harvoin: 1,2 % 5 päivän kohortissa ja 2 % 7 päivän kohortissa. Alaniiniaminotransferaasin (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasin (AST) pitoisuuksien nousu oli yleisin lääkkeeseen liittyvä haittatapahtuma, eikä näiden kahden ryhmän välillä ollut eroa lähtötilanteen tasojen korjaamisen jälkeen. Ripuli ja ihottuma olivat ainoat muut haittavaikutukset, joiden esiintymistiheys oli >2 % kummassakin kohortissa. Lisäksi 5 päivän ryhmässä ei raportoitu yhtään vakavaa hoitoon liittyvää haittatapahtumaa, kun taas 7 päivän ryhmässä raportoitiin kolme vakavaa hoitoon liittyvää haittatapahtumaa, mikä viittaa lyhyemmän hoitojakson mahdolliseen parempaan siedettävyyteen. Toisessa tutkimuksessa 750 mg:n levofloksasiiniannos kerran vuorokaudessa 5 päivän ajan osoittautui yhtä tehokkaaksi kuin 500 mg:n annos 10 päivän ajan. Tässä tutkimuksessa ei kuitenkaan voitu arvioida pelkän lyhytkestoisen hoidon tehoa, koska käytettiin kahta eri annosta.

Edellä mainitut tutkimukset sisältyivät kaikki Dimopoulosin ym. äskettäin tekemään meta-analyysiin. Kirjoittajat vertasivat lyhytaikaisia (≤7 päivää) ja pitkäkestoisia (≥2 päivän ero) CAP:n monoterapiaohjelmia ja vahvistivat, että lyhytaikainen mikrobilääkehoito vastasi vakiopituista hoitoa kliinisten paranemis- ja bakteerien häviämisasteiden, relapsien, haittatapahtumien ja kuolleisuuden osalta. On kuitenkin vielä selvitettävä, voidaanko nämä havainnot ulottaa koskemaan yhdistelmähoitoja; lisäksi tarvitaan kliinisiä tutkimuksia, joihin osallistuu potilaita, joilla on vaikea CAP, jotta voidaan arvioida lyhytaikaisen mikrobilääkehoidon tehoa ja siedettävyyttä tässä erityistilanteessa.

3. Lyhyt- ja pitkäaikainen mikrobilääkehoito verrattuna pitkäaikaiseen mikrobilääkehoitoon

Atsitromysiini on yksi yleisimmin tutkituista mikrobilääkkeistä, kun verrataan CAP:n lyhyt- ja pitkäaikaista hoitoa , koska sen puoliintumisaika on pitkä ja pitoisuudet keuhkoissa koholla. Atsitromysiinipitoisuuksien keuhkokudoksessa on osoitettu pysyvän tärkeimpien hengitystiepatogeenien pienimmän estopitoisuuden (MIC) yläpuolella jopa 4 päivää 500 mg:n kerta-annoksen antamisen jälkeen. O’Doherty ja Muller arvioivat 3 päivän kerran päivässä annettavan atsitromysiinin (500 mg/vrk) tehoa ja siedettävyyttä verrattuna klaritromysiiniin (250 mg kahdesti päivässä 10 päivän ajan) 203 aikuisen avohoitopotilaan, joilla oli lievä tai keskivaikea CAP, suun kautta annettavassa hoidossa. Kliinisen hoidon onnistumisprosentit (94 % ja 95 %) olivat samanlaiset, mikä viittaa siihen, että molemmat hoidot olivat yhtä tehokkaita. Atsitromysiinihoidossa 97 % eristetyistä taudinaiheuttajista hävisi, kun taas klaritromysiinihoidossa vastaava osuus oli 91 %. On tärkeää, että atsitromysiinin, mutta ei klaritromysiinin, havaittiin hävittävän kaikki H. influenzae -perusinfektiot, mikä vastaa aiempia tutkimuksia, joissa oli osoitettu atsitromysiinin parempi in vitro -aktiivisuus H. influenzae -bakteeria vastaan verrattuna klaritromysiiniin. Hoitoon liittyvien haittatapahtumien esiintyvyys oli molemmissa ryhmissä samanlainen (14 % atsitromysiinistä ja 13 % klaritromysiinistä). Klaritromysiinihoito johti kuitenkin kahteen vakavaan hoitoon liittyvään haittatapahtumaan, jotka aiheuttivat hoidon ennenaikaisen keskeyttämisen. Toisaalta yksikään atsitromysiiniryhmän potilaista ei keskeyttänyt hoitoa haittavaikutusten vuoksi. Lisäksi maksan toimintakokeiden poikkeavuuksia havaittiin useammin klaritromysiinihoitoryhmässä (3 % vs. 1 %), mutta tämä ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (). Samankaltaisia tuloksia on raportoitu myös muissa tutkimuksissa, joissa suositaan lyhyempää atsitromysiinihoitoa .

Vuonna 1990 Schonwald ym. vertasivat 101:n 12-80-vuotiaan epätyypillistä keuhkokuumetta sairastavan potilaan hoidossa 5 päivän oraalista atsitromysiinihoitoa (500 mg ensimmäisenä päivänä, 250 mg päivinä 2.-5.) ja 10 päivän oraalista erytromysiinihoitoa (500 mg kerran päivässä) . Kliinisissä paranemisprosenteissa ei ollut eroja, ja atsitromysiini oli paremmin siedetty kuin erytromysiini. Avoimessa, satunnaistetussa, monikeskustutkimuksessa, jossa verrattiin 3 päivän atsitromysiinikuurin ja 10 päivän roksitromysiinikuurin tehoa ja turvallisuutta epätyypillisen keuhkokuumeen hoidossa, 150 aikuista vuodeosastohoitoa saavaa potilasta satunnaistettiin saamaan joko suun kautta annettavaa atsitromysiiniä (500 mg kerran vuorokaudessa 3 vuorokauden ajan) tai roksitromysiiniä (150 mg kahdesti vuorokaudessa 10 päivän ajan). Kliiniset paranemisprosentit (98,9 % verrattuna 94,3 %:iin) ja haittavaikutukset (2,2 % verrattuna 5,7 %:iin) olivat vastaavat. Kahdessa tutkimuksessa on arvioitu atsitromysiinin mikrosfääriformulaation kerta-annoksen käyttöä. Vaiheen III monikeskuksisessa satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa Drehobl ym. vertasivat atsitromysiinimikropallojen 2 g:n kerta-annoksen tehoa ja turvallisuutta klaritromysiinin pitkävaikutteisen valmisteen tehoon ja turvallisuuteen (1 g/vrk 7 päivän ajan) 501 aikuisen avohoitopotilaan hoidossa, joilla oli lievä tai keskivaikea CAP . Kliiniset paranemisprosentit olivat samankaltaiset molemmissa haaroissa: 92,6 % atsitromysiinimikrosfäärien ja 94,7 % pitkävaikutteisen klaritromysiinin osalta. Lisäksi nämä kaksi hoitoa olivat yhtä tehokkaita bakteeripatogeenien hävittämisessä (91,8 % ja 90,5 %). Molemmat lääkkeet olivat hyvin siedettyjä. Huomionarvoista on, että kaikki atsitromysiinimikroskooppipotilaat noudattivat täysin aktiivista hoitoa, kun taas 6 % klaritromysiinihoitoa saaneista potilaista ei suorittanut koko 7 päivän hoitojaksoa loppuun. Tulevaisuudessa atsitromysiinimikropallojen kerta-annoshoidon vaatimustenmukaisuuteen liittyviä etuja on mahdollinen käyttö suoraan havainnoitavana hoitona, mikä voi vähentää hoitohäiriöiden todennäköisyyttä ja resistenttien patogeenien ilmaantumista.

D’Ignazio ym. tekivät satunnaistetun, kaksoissokkotutkimuksen, jossa verrattiin 7 päivän levofloksasiinikuuria (500 mg/vrk) 2 g:n kerta-annokseen atsitromysiinimikropalloja 427:llä aikuisella, joilla oli lievä tai kohtalainen CAP . Kliiniset paranemisprosentit (89,7 % verrattuna 93,7 %:iin) ja bakteerien häviämisprosentit (90,7 % verrattuna 92,3 %:iin) olivat vastaavat. Hoitoon liittyviä haittavaikutuksia raportoitiin 19,9 prosentilla atsitromysiiniä saaneista ja 12,3 prosentilla levofloksasiinia saaneista (). Useimmat haittavaikutukset olivat lieviä tai keskivaikeita; ripuli oli yleisin, ja sitä esiintyi 12,3 %:lla atsitromysiini- ja 4,7 %:lla levofloksasiinipotilaista (). Haittavaikutukset eivät vaikuttaneet merkittävästi hoitomyöntyvyyteen, joka oli korkea molemmissa ryhmissä (100 % atsitromysiinihaarassa ja 95,3 % levofloksasiinihaarassa).

Monikeskuksisessa, satunnaistetussa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, aktiivisessa kontrolloidussa, rinnakkaisryhmiin perustuvassa tutkimuksessa Léophonte ym. vertasivat 7 päivän gemifloksasiinikuurin (320 mg kerran vuorokaudessa) tehoa ja turvallisuutta 10 päivän amoksisilliini/klavulanaattikuurin (1 g/125 mg kolme kertaa vuorokaudessa) tehoon ja turvallisuuteen pneumokokkiperäiseksi epäillyn CAP:n hoidossa. ATS:n ohjeiden mukaisen osituksen perusteella enintään 17 prosentilla potilaista kussakin hoitoryhmässä oli vakava CAP:n aiheuttama kuolleisuusriski. Yli 91 % kunkin ryhmän potilaista oli satunnaistamishetkellä sairaalahoidossa. Lyhytaikaisen gemifloksasiinin osoitettiin olevan vähintään yhtä tehokas kuin pitkäaikaisen amoksisilliini/klavulanaatin. Kliiniset paranemisprosentit gemifloksasiini- ja amoksisilliini/klavulanaattiryhmissä olivat 95,3 % ja 90,3 % hoidon päättyessä ja 88,7 % ja 87,6 % seurannassa. Bakteriologinen hoitovaste oli gemifloksasiiniryhmässä 96,3 % ja amoksisilliini/klavulanaattiryhmässä 91,8 % hoidon päättyessä ja vastaavasti 87,2 % ja 89,1 % seurannassa. On tärkeää, että kun CAP:n vakavuus (kuolleisuusriski) tai bakteremia seulonnassa otettiin huomioon, gemifloksasiiniin liittyi korkeampi vaste kuin amoksisilliini/klavulanaattiin. Itse asiassa potilailla, joilla CAP:n aiheuttama vakava kuolleisuusriski oli suuri, onnistumisprosentti oli 100 % gemifloksasiiniryhmässä ja 88 % amoksisilliini/klavulanaattiryhmässä; bakteeriemisillä potilailla kliininen onnistumisprosentti oli 100 % gemifloksasiiniryhmässä ja 91 % amoksisilliini/klavulanaattiryhmässä. Lääkkeeseen liittyviä tapahtumia raportoi 18,6 prosenttia potilaista gemifloksasiiniryhmässä ja 22,9 prosenttia potilaista amoksisilliini/klavulanaattiryhmässä. Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset (esiintyvyys ≥ 5 %) olivat unettomuus, ripuli ja päänsärky gemifloksasiiniryhmässä (11,4 %, 8,4 % ja 5,4 %) sekä ripuli ja unettomuus amoksisilliini/klavulanaattiryhmässä (13,1 % ja 5,2 %). Hoitoryhmien välillä ei ollut tilastollisesti merkitseviä eroja niiden haittavaikutusten osalta, joiden esiintyvyys oli ≥ 5 %. Haittavaikutuksista johtuvien keskeytysten osuus oli pienempi gemifloksasiiniryhmässä (8,4 %) verrattuna amoksisilliini/klavulanaattiryhmään (9,8 %).

Li ym. vertasivat viidentoista satunnaistetun tutkimuksen meta-analyysissä lyhytaikaista (enintään 7 päivää) ja pitkäaikaista (yli 7 päivää) hoitoa lievän tai keskivaikean CAP:n hoidossa . Vaikka neljä CAP:n hoidossa yleisimmin käytetyistä antibioottiluokista (makrolidi, fluorokinoloni, beetalaktaami ja ketolidi) oli edustettuna näissä tutkimuksissa, suurin osa niistä käsitteli atsitromysiinin lyhytaikaista käyttöä. Kliinisessä onnistumisessa, bakteerien häviämisessä, haittatapahtumissa ja kuolleisuudessa ei havaittu eroja.

Nämä tulokset vahvistavat, että CAP:n hoidossa lyhyemmät hoitojaksot voivat olla yhtä tehokkaita kuin pidemmät (taulukko 3); lisäksi lyhytaikaishoito voi parantaa potilaiden hoitomyöntyvyyttä (compliance), vähentää haittatapahtumia ja minimoida bakteeriresistenssin syntymisen. Kliinisessä käytännössä mikrobilääkkeiden hallintaan liittyvät toimet voivat parantaa CAP:n hoitoa ja auttaa lyhentämään hoidon kestoa.

4. Prokalsitoniini Mikrobilääkehoidon ohjaus CAP:ssä

Prokalsitoniini (PCT) on viime vuosina noussut hyödylliseksi diagnostiseksi ja prognostiseksi biomarkkeriksi bakteeri-infektioissa . Useissa tutkimuksissa on ehdotettu PCT:hen perustuvia algoritmeja mikrobilääkehoidon aloittamisen ja keston ohjaamiseksi CAP-potilailla . Long ja muut satunnaistivat 172 matalan riskin avohoitopotilasta käsittäneessä RCT-tutkimuksessa, jossa potilaat satunnaistettiin saamaan PCT-ohjattua tai tavanomaista mikrobilääkehoitoa . Kontrolliryhmässä mikrobilääkehoito perustui voimassa oleviin ohjeisiin. Mikrobilääkehoidon aloittaminen PCT-ryhmässä perustui algoritmiin, jossa käytettiin PCT-seerumin pitoisuuksia . PCT-arvot korreloivat CAP:n vakavuuden kanssa PSI:llä arvioituna. Antibioottien määrääminen sairaalahoitoon tullessa (84,4 % prokalsitoniiniohjatussa ryhmässä verrattuna 97,5 %:iin kontrolliryhmässä, ) ja kokonaisantibioottialtistus (suhteellinen riski (RR) 0,55, 95 %:n luottamusväli (CI): 0,51-0,60, ) vähenivät PCT-ryhmässä verrattuna kontrolliryhmään. Lisäksi mikrobilääkehoidon mediaanikesto oli kaksi päivää lyhyempi PCT-ryhmässä (5 päivää, IQR 3-6) kuin kontrolliryhmässä (7 päivää, IQR 5-9, ). Kliiniset, laboratorio- ja radiologiset tulokset olivat samankaltaisia molemmissa ryhmissä neljän viikon seurannassa.

Christ-Crain ym. raportoivat samankaltaisia tuloksia avoimessa interventiotutkimuksessa, johon osallistui 302 potilasta, joilla oli kaikki CAP:n vaikeusasteet ja jotka otettiin päivystysosastolle . PCT-ryhmässä 15 prosentilla potilaista ja kontrolliryhmässä 1 prosentilla potilaista antibiootit jätettiin ottamatta vastaanoton yhteydessä ( ); PCT-ohjaus vähensi kokonaisantibioottialtistusta (RR 0,52; 95 % CI 0,48-0,55, ) ja mikrobilääkehoidon kestoa (mediaani 5 päivää verrattuna 12 päivään, ). Kliiniset tulokset seurannassa olivat samanlaiset molemmissa ryhmissä. Huomionarvoista on, että vain PCT-ryhmän potilailla, joilla oli korkea PSI-pistemäärä (luokat IV ja V), hoidon kesto oli merkittävästi pidempi kuin potilailla, joilla oli alhainen PSI-pistemäärä (luokat I-III). Vastaavasti vain PCT-ryhmässä mikrobilääkehoidon keskimääräinen kesto oli merkittävästi pidempi potilailla, joilla oli positiivinen veriviljely, verrattuna potilaisiin, joilla oli negatiivinen veriviljely. Tutkimuksen aikana kuolleiden potilaiden PCT-pitoisuudet olivat huomattavasti korkeammat kuin eloonjääneiden potilaiden PCT-pitoisuudet (0,7 μg/l (interkvartiiliväli (IQR) 0,4-3) vs. 0,45 (IQR 0,2-2), ); c-reaktiivisen proteiinin (CRP) pitoisuudet olivat päinvastoin samankaltaiset, mikä viittaa siihen, että PCT saattaa olla luotettavampi ennustemittari kuin CRP.

Suetz ym. arvioivat hiljattain tehdyssä neljäntoista satunnaistetun tutkimuksen yksittäisten potilastietojen meta-analyysissä PCT:hen perustuvan hoitostrategian vaikutusta antibioottien käytön vähentämiseen sairaalahoidossa olevilla potilailla, joilla oli akuutti hengitystieinfektio (ARI) . Kirjoittajat raportoivat, että PCT-ohjatut algoritmit liittyivät vähentyneeseen antibioottialtistukseen eri kliinisissä tilanteissa ja ARI-diagnoosin mukaan. Kaiken kaikkiaan kuolleisuudessa ja hoidon epäonnistumisessa ei havaittu eroja. Nämä tulokset vahvistuivat, kun analysoitiin CAP-potilaiden alaryhmää: kuolleisuudessa ei ollut eroa PCT-ryhmässä verrattuna kontrolliryhmään (9,2 % verrattuna 10,8 %:iin, korjattu kertoimen suhde (aOR 0,89 (95 % CI 0,64-1.23)), kun taas hoidon epäonnistumisen riski oli pienempi PCT-ryhmässä (19,1 % verrattuna 23,4 %:iin, aOR 0,77 (95 % CI 0,62-0,96), ) samoin kuin mikrobilääkehoidon kesto (mediaani 7 vs. 10 päivää; päivien mukautettu ero -3,34, 95 % CI -3,79-2,88, ).

5. Johtopäätökset

Tästä CAP:n mikrobilääkehoidon kestoa käsittelevien tutkimusten katsauksesta voidaan saada joitakin tärkeitä kliinisiä viestejä. Ensinnäkin lyhytaikaiset hoidot voivat olla CAP:n hoidossa yhtä tehokkaita kuin pitkäaikaiset. Toiseksi kliinisiin algoritmeihin sisällytetyllä PCT:n käytöllä voi olla merkittävä kliininen ja kansanterveydellinen vaikutus, sillä se vähentää antibioottialtistusta, terveydenhuoltokustannuksia ja mikrobilääkeresistenssin kehittymisen riskiä. Maailmanlaajuisissa mikrobilääkevalvontapyrkimyksissä olisi keskityttävä mikrobilääkehoidon asianmukaiseen kestoon. Joskus ”vähemmän on enemmän” CAP:ssä.

Esintressiristiriita

Tekijät ilmoittavat, että tämän artikkelin julkaisemiseen ei liity eturistiriitoja.