Mitä ovat pesäkkeitä stimuloivat tekijät?

By Dr. Liji Thomas, MDDReviewed by Afsaneh Khetrapal, BSc

Koloniaa stimuloivat tekijät (CSF) ovat kiehtovia molekyylejä, jotka ovat glykoproteiineja, jotka kontrolloivat granulosyyttien ja makrofagien tuotantoa ja jopa joitain toimintoja, immuunisoluja, jotka ovat ensisijaisesti vastuussa elimistön suojaamisesta infektioita vastaan. Vaikka niiden olemassaoloa epäiltiin jo 1900-luvun alkupuolella, vasta vuonna 1965 tutkijat havaitsivat valkosolujen kasvavan yhdestä ainoasta solusta kussakin peräisin olevina pesäkkeinä, joita kutsutaan esi- tai esiaste- tai esiastesoluiksi.

Credit: molekuul_be/ .com

Pesäkkeet koostuivat kasvavista granulosyyteistä. Niiden kasvu oli suorassa suhteessa jonkin sellaisen tekijän läsnäoloon, jota kutsuttiin tuolloin kolonioita stimuloivaksi tekijäksi eli CSF:ksi. Nykyään tiedetään, että näillä tekijöillä on valtava merkitys syöpäpotilaiden kemoterapian jälkeisten matalien valkosoluarvojen hoidossa.

Yhdisteiden tyypit

Yhdisteiden tyyppejä

On olemassa neljä erillistä yhdisteiden stimuloivaa ainetta (CSF), joilla on erilaiset vaikutustavat ja joita esiintyy kudoksissa pieniä määriä. Niitä kutsutaan:

• GM-CSF eli CSF2, joka stimuloi granulosyyttien, makrofagien ja myös eosinofiilien sekä megakaryosyyttien, verihiutaleiden esisolujen, lisääntymistä, suurina annoksina
• M-CSF tai CSF1, joka stimuloi makrofagipesäkkeiden muodostumista
• G-CSF tai CSF3, joka aiheuttaa granulosyyttipesäkkeiden muodostumista, mutta myös granulosyytti-makrofagipesäkkeiden muodostumista vähäisemmässä määrin
• Multi-CSF tai IL-3, joka stimuloi pesäkkeiden muodostumista laajalle spektrille verisoluja

Liukosolunesteen uuttamisen historia

Ensimmäiset, jotka puhdistettiin, olivat GM-CSF ja M-CSF vuonna 1977, joita seurasivat IL-3 ja G-CSF rotista. Pian sen jälkeen puhdistettiin ihmisen CSF:ää käyttämällä ihmisen kasvainsolulinjoja. Vielä myöhemmin molekyylibiologisilla tekniikoilla onnistuttiin tuottamaan kloonatut cDNA:t kaikille neljälle molekyylille parin vuoden aikana vuosina 1984-1986. Niitä tuotetaan hyvin pieniä määriä, paitsi infektioiden tai endotoksiinien tai muiden vieraiden antigeenien läsnä ollessa, jolloin niiden määrä nousee tuhatkertaiseksi muutamassa tunnissa.

Poikkeuksena on M-CSF, joka on vakaampi. Kaiken kaikkiaan CSF:t reagoivat hyvin herkästi ulkoisiin ärsykkeisiin ja pystyvät säätelemään verisolujen lisääntymisnopeutta. Ne vaikuttavat spesifisiin reseptoreihin, joita on granulosyyteissä ja monosyytti-makrofagosoluissa, ja stimuloivat niitä kypsymään progenitorisoluista kypsiksi soluiksi. Tämä saa ne poistumaan verenkierrosta ja pääsemään soluihin sitoutumalla reseptoreihin, minkä jälkeen ne hajoavat.

Toiminnot

Liukosyytit ovat välttämättömiä, jotta kaikki granulosyytti- ja monosyyttisarjan verisolut voivat jakautua, sekä progenitorisolut että niiden jälkeläiset. S-muotoinen käyrä kuvastaa tapaa, jolla nämä solut reagoivat CSF:ään: lyhyemmät solusyklit johtavat nopeampaan solunjakautumiseen.

Ne aiheuttavat lisääntymisen lisääntymistä jokaisella uudella lisääntymispyörän kierroksella ja estävät apoptoosin (ohjelmoitu solukuolema). Näin ollen ne ovat myös välttämättömiä hemopoieettisten solujen selviytymiselle. Kukin CSF vaikuttaa ensisijaisesti tiettyihin solupopulaatioihin, kuten G-CSF, joka vaikuttaa 75 %:n granulosyyttien tuottamiseen normaalioloissa.

Toisaalta GM-CSF edistää pikemminkin kypsien solujen toimintoja kuin niiden muodostumista sinänsä.

M-CSF:ää tarvitaan sekä makrofagien muodostumiseen ja kypsymiseen että hampaiden puhkeamiseen ja raskauden onnistumiseen.

IL-3 osallistuu parasiittivasteisiin, joissa on mukana syöttösoluja ja basofiilejä, tyypin IV yliherkkyysreaktioiden muodossa.

Kaikki nämä vaikuttavat myös sopusoinnussa säätelemällä verenmuodostusta sekä terveenä että sairaana, edistämällä tai estämällä toistensa toimintaa, jotta saadaan aikaan oikea sekoitus soluja ja toimintoja.

CSF:t edistävät myös kypsyneiden solujen nopeampaa kypsymisprosessia ja parempaa eloonjäämistä sekä kypsien solujen parempaa toiminta-astetta. Yhdessä kantasolutekijän kanssa CSF:t voivat edistää varhaisimpien verta muodostavien solujen jakautumista. Ne kykenevät myös aikaansaamaan kypsymistä leukeemisissa solulinjoissa ja voivat laboratoriossa havaittujen tapahtumien perusteella päättää, mihin suuntaan verisolujen esiasteet kypsyvät, granulosyyttien tai makrofagien sarjaan. Ne voivat myös edistää solujen toimintaa kypsissä soluissa, mukaan lukien kemotaksia, solujen aineenvaihduntaan liittyviä oksidatiivisia tapahtumia, vasta-aineista riippuvaista fagosytoosia ja mikrobien tappamista.

Varhaiset tutkimukset osoittivat, että nestemäisen verenkiertoelimistön (CSF) edeltävä anto voisi parantaa kemoterapiaa saavien potilaiden immuniteettia, jos sitä annettaisiin ennen infektioille altistumista. Liian suuret määrät näitä molekyylejä aiheuttivat kuitenkin hiirikokeissa, joissa käytettiin erilaisia CSF:iä, vakavia ja hengenvaarallisia tulehduksia monissa elimissä, kuten keuhkoissa, lihaksissa ja suolistossa, hoidolle vastustuskykyistä ihon kutinaa ja halvaantumista, johon liittyi nopea kuolleisuus.

Havainto, että GM-CSF ja IL-3 ovat välttämättömiä leukeemisten solujen jakautumiselle ja eloonjäämiselle ja saattavat jopa toimia onkogeeneinä, jotka muuttavat verisolut leukeemisiksi soluiksi, saattaa merkitä sitä, että solujen jakautuminen on saatava epätasapainoon, jotta voidaan suosia yhden verisolusarjan liiallista ja autonomista muodostumista ja sitä, että solut saavat vallan stimuloida omaa kasvuaan näiden CSF:ien erittymisen avulla.

Käyttökohteet

• G-CSF:ää ja GM-CSF:ää on käytetty solunsalpaajahoitoa saavien syöpäpotilaiden perifeerisen veren granulosyyttipitoisuuksien nostamiseen, jossa on selvä annosriippuvainen vaste, ja siten estämään neutrofiililukumäärän lasku, johon liittyy solunsalpaajahoidon jälkeistä kuumetta. Tähän liittyy jopa 60 prosenttia suurempi infektioriski, joka vaatii intensiivistä hoitoa mutta voi myös viivästyttää kemoterapiaa tai tehdä pienemmät annokset välttämättömiksi. Tämä puolestaan parantaa potilaan elossaoloaikaa.
• G-CSF:ää käytetään non-Hodgkinin lymfoomassa ja rintasyövässä (varhaisessa vaiheessa). Niiden käyttöön liittyy lähes 50 prosentin vähennys neutropeniassa, johon liittyy kuumetta ja infektiokuolemaa, ja elossaoloaika paranee 40 prosenttia.
• Uusi hyväksytty lääke on polyetyleeniglykoli (PEG)-konjugoitu G-CSF, jota kutsutaan myös pegyloiduksi G-CSF:ksi tai pegfilgrastiimiksi. Se säilyy elimistössä pidempään ja voi siten vähentää huomattavasti injektioiden määrää, joita tarvitaan normaalien kemoterapia-aikataulujen jatkamiseksi, erityisesti iäkkäillä ja hauraammilla potilailla. Monet suuret onkologiset ammattijärjestöt suosittelevat nykyään näiden tekijöiden käyttöä neutropeniasta johtuvien infektiokomplikaatioiden ehkäisemiseksi, jos kemoterapiaa saavalla potilaalla on vähintään 20 %:n riski kuumeiseen neutropeniaan tai muita tällaisia komplikaatioita aiheuttavia riskitekijöitä.
• CSF:t voivat ehkäistä luuydinsiirron tarvetta kemoterapian aiheuttamassa aplastisessa anemiassa. GM-CSF:n tai G-CSF:n käyttö voi nostaa perifeerisen veren kantasolujen (PBSC) määrää, joita voidaan sitten käyttää veren uudelleen täyttämiseen neutrofiileillä ja verihiutaleilla, paljon nopeammin kuin luuydinsoluja käyttävillä luuydinsiirroilla ja verrattavissa luuydinsiirtojen käyttöön CSF:n kanssa. CSF:llä stimuloitu PBSC-siirto on nykyään suositeltavin tekniikka erityisesti sen jälkeen, kun CSF:n turvallisuus normaaleilla luovuttajilla on todistettu, sen suhteellisen yksinkertaisuuden, suuren tehokkuuden ja käyttöalueen vuoksi.
• CSF:ää voidaan käyttää infektioiden ehkäisemiseen vuosikausiksi esimerkiksi kroonisessa neutropeniassa.
• GM-CSF:ää voidaan käyttää myös parantamaan immuniteettia säätelemällä dendriittisten solujen kehitystä. Nämä solut ovat olennainen osa synnynnäistä immuniteettia, koska ne esittävät vangittuja ja prosessoituja antigeenejä vasta-aine- ja soluvälitteisiä immuunivasteet.
• Tämän CSF:n käyttöä paikallisen immuniteetin stimuloimiseksi kasvaimen sisällä ja sen kutistamiseksi tai poistamiseksi tutkitaan parhaillaan.
• Uusi kiinnostuksen kohde on CSF:n käyttäminen normaalin luuydintoiminnan palauttamiseen vahingossa säteilylle altistuneilla.

Lisälukemista

• Kaikki pesäkkeitä stimuloivat tekijät Sisältö

Kirjoittanut

Dr. Liji Thomas

Tohtori Liji Thomas on naistentautien ja synnytysten erikoislääkäri, joka valmistui Government Medical Collegesta, Calicutin yliopistosta Keralasta vuonna 2001. Liji toimi päätoimisena synnytys-/gynekologian konsulttina yksityisessä sairaalassa muutaman vuoden ajan valmistumisensa jälkeen. Hän on neuvonut satoja potilaita, joilla on ollut raskauteen liittyviä ongelmia ja lapsettomuutta, ja hän on vastannut yli 2 000 synnytyksestä pyrkien aina tavanomaiseen synnytykseen eikä operatiiviseen synnytykseen.

Sitaatit